CH336822A

CH336822A - Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroiden

Info

Publication number: CH336822A
Authority: CH
Inventors: Paul Schneider William; Alexander Hogg John
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1954-04-26
Filing date: 1955-04-20
Publication date: 1959-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-keto-21- acyloxy-steroiden durch Sauerstoffeinführung in J i7 (ao)-21-acyloxy-steroide mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in Gegenwart eines aromatischen tertiären N-heterocyclischen Amins arbeitet.

Mit Hilfe dieses Verfahrens können Cortison, Hydrocortison, 11-Epihydrocortison und 17a-Oxy-- 11-desoxy-corticosteron und deren Ester leichter als bisher hergestellt werden. Insbesondere lassen sich auch 17a-Oxy-20-keto-21 acetoxy-steroide nach dem neuen Verfahren erhalten.

Ferner erhält man eine wesentliche höhere Aus beute an 17u-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid, als wenn man in Abwesenheit des Amins arbeitet. Diese höheren Ausbeuten erscheinen als höhere Ausbeute pro Einheit der Reaktionszeit und des Osmium- tetroxyds sowie als höhere Ausbeute an isolierbarem Produkt. Demzufolge bietet das Verfahren Wirtschaft lichkeit hinsichtlich des Ausgangsmaterials, der Reagenzien und der Zeit und liefert zudem noch ein Produkt, das weniger Osmiumtetroxyd enthält oder aus dem letzteres leichter entfernbar ist, sowie von verbesserter Farbe.

Die Verwendung von Osmiumtetroxyd zur I7ber- führung von Verbindungen mit Doppelbindung in Glycole ist eine bekannte Reaktion. Dabei lagert sich das Osmiumtetroxyd unter Bildung eines cyclischen Esters der Osmiumsäure an die Doppelbindung an, der nach Hydrolyse, die gewöhnlich mit wässrigem Natriumsulfit erfolgt, das Glycol liefert.

Diese Reak tion wurde in den USA-Patenten Nrn. 2265143, 2275790, 2492194 und 2493780 beschrieben, wo (z0)-21-Acyloxy-pregnansteroide gewöhnlich mit äquimolekularen Mengen Osmiumtetroxyd behandelt und dann mit wässrigem Natriumsulfit hydrolysiert werden, um ein 17,20,21-Trioxy-pregnansteroid her zustellen.

Das USA-Patent Nr. 2493780 beschreibt auch, dass man Wasserstoffperoxyd zusammen mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd verwen den kann. Ähnliche Hydroxylierungs(Glycolysie- rungs)reaktionen mit eine Doppelbindung enthalten den Verbindungen, H202 und katalytischen Mengen Metalloxyd finden sich in den USA-Patenten Nm. 2373942, 2402566, 2414385 und 2437648.

Prins und Reichstein, Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942) teilen mit, dass die Oxydation des cyclischen Osmiumsäureesters eines in der Seitenkette unge sättigten Steroids mit Chlorsäure zum Oxy-ketosteroid führt, statt nur zum Glycolsteroid bei der Hydrolyse des Osmiumsäureesters mit wässrigem Natriumsulfit. Miescher und Schmidlin,

Helv. Chim. Acta, 33, 1840 (1950) ersetzten die Chlorsäure durch H202 als Oxy dationsmittel für den Osmiumsäureester des Steroids und sagen im USA-Patent Nr. 2668816, dass man auch Alkylperoxyde und Persäuren verwenden- kann. Diese Reaktion ergibt aber pro Zeiteinheit ausser ordentlich schlechte Ausbeuten, da sie 48-96 Stun den oder mehr zur Erreichung einer maximalen Aus beute von etwa 4804 erfordert.

Seither teilten Miescher und Schmidlin mit, dass die Reaktion durch Licht katalysiert wird (USA-Patent Nr. 2662854), doch ist die Zunahme der Reaktionsgeschwindigkeit selbst dann nur gering. So zeigen ihre Beispiele Reak tionszeiten von 20 Stunden oder mehr bis zu 80 Stun den.

Es zeigte sich nun, dass gemäss vorliegender Er findung die Reaktionsgeschwindigkeit stark erhöht werden kann, wenn man in Anwesenheit eines aro matischen tert. N-heterocyclischen Amins arbeitet. Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht eine 10- bis 600fache oder noch höhere Steigerung der Reak tionsgeschwindigkeit ohne Einbusse der Gesamtaus- beute an 17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid. Ausser dem ist diese Beschleunigung der Reaktion in der Regel von einer merklichen Erhöhung der Gesamt ausbeute an 17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid be gleitet.

Ausserdem werden diese Ergebnisse mit klei neren Mengen Osmiumtetroxyd als beim Verfahren an Miescher und Schmidlin erhalten. So zeigt es sich, dass man im erfindungsgemässen Verfahren nur 0,002 Moläquivalente Osmiumtetroxyd, bezogen auf das Ausgangssteroid, zu verwenden braucht, um die Reaktion wirksam, ohne Einbusse an der Ausbeute des 17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids durchzufüh ren.

Mit nur 0,05 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd, was etwa der Hälfte der von Miescher und Schmidlin verwendeten Menge entspricht, erhält man wesentlich verbesserte Ausbeuten des gewünschten 17a-Oxy-20- keto-21-acyloxy-steroids. Ausserdem braucht man kein Licht wie beim Verfahren von Miescher und Schmidlin, wodurch der Prozess auf industrieller Basis leichter durchzuführen ist.

Die im Verfahren verwendeten tert. N-hetero- cyclischen Amine der aromatischen Reihe sind da durch gekennzeichnet, dass ihr Aminstickstoff ein Glied einer >C-N = C < -Gruppe in einem aroma tischen Ring darstellt, wie z.

B. in den Pyridinen, wie Pyridin, Picolin, a- und f-Lutidin, a-, P- und y- Collidin, Propylpyridin, die Parvoline und Chinolin, Isochinolin, Pyridopyridin, Naphtyridin usw.

Obschon man irgendeines dieser aromatischen tert.-N-hetero- cyclischen Amine im erfindungsgemässen Verfahren verwenden kann, bevorzugt man die Anwendung der Pyridine, das heisst des Pyridins und seiner Homo logen, z. B. der Picoline, fl-Lutidine, a-Lutidine, Collidine usw., wobei Pyridin am meisten bevor zugt ist.

Die Menge des verwendeten Amins ist nicht kri tisch und kann in weiten Grenzen variieren, ohne die Reaktionsgeschwindigkeit oder die Reaktionsprodukte wesentlich zu schädigen, obschon übermässige Men gen an Amin die Reaktionsgeschwindigkeit unter die optimale herabsetzen können. Zur Erzielung bester Ergebnisse verwendet.man vorzugsweise einen deut lichen molaren überschuss, bezogen auf das Steroid.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens wird das Ausgangssteroid vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst, wie zum Beispiel in tert. Butylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., und das Osmiumtetroxyd, das aromatische tert. N-heterocyclische Amin und das Wasserstoffperoxyd zugemischt. Es ist vorteilhaft, jedoch nicht notwendig, das Osmiumtetroxyd und das Amin vor dem Wasserstoffperoxyd zuzugeben.

Ferner empfiehlt es sich, das Osmiumtetroxyd und das Was serstoffperoxyd im gleichen Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium verwendet wird, gelöst zuzugeben. Das aromatische tert. N-heterocyclische Amin kann man als solches oder in der gleichen Lösung zu setzen.

Die Menge des Osmiumtetroxyds kann in weiten Grenzen variieren, z. B. von 0,2 Moläquivalenten bis zu 0,002 Moläquivalenten. Vorzugsweise ver wendet man jedoch nicht mehr als 0,05 Moläquiva- lente. Hält man die Menge des Osmiumtetroxyds zwischen 0,002 und 0,05 Moläquivalenten, so ist es möglich, hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes zu erzielen und das restliche Osmiumtetroxyd wirk sam zu entfernen, indem man die Reaktionsmischung mit einem Fällungsmittel für Osmiumtetroxyd,

wie Natriumsulfit, ohne Anwendung von Wärme oder langen Kontaktzeiten behandelt. Man erhält so hohe Ausbeuten an Produkten von verbesserter Farbe und Zusammensetzung, ohne dass die 21-Acyloxygruppe wesentlich entacyliert würde.

Theoretisch sind für jedes Mol in der Reaktion sich bildenden Osmiumsäureester 2 Mol Wasserstoff peroxyd erforderlich. Es wurde jedoch gefunden, dass beim Verfahren der vorliegenden Erfindung mehr als die theoretische Menge H_0.., benutzt wer den muss, um eine vollständige Reaktion zu erzielen. Zur Erreichung bester Resultate muss man deshalb einen überschuss an Wasserstoffperoxyd anwenden. Beste Ergebnisse erhält man in der Regel bei An wendung von zwischen 2,2 und 2,7 Äquivalenten Wasserstoffperoxyd.

Verwendet man weniger H20". so wird die Ausbeute zufolge unvollständiger Reak tion herabgesetzt. Man kann mehr als 2,75 Mol- äquivalente H20" verwenden, doch sind diese un erwünscht, speziell wenn man ein 3-Keto-d 4.i7 (zo)- 21-acyloxy-steroid behandelt.

Es wurde bei solchen Steroiden beobachtet, dass übermässige H20.-Kon- zentrationen, dazu neigen, den A-Ring abzubauen; diese Nebenreaktion verschlechtert jedoch die Ge samtausbeute an dem gewünschten d 4-3,20-Diketo- 17a-oxy-21-acyloxy-steroid.

Gewünschtenfalls kann man das H202 langsam zur Mischung aus Steroid, Osmiumtetroxyd und Amin geben, z. B. während einer Periode von meh reren Minuten bis einigen Stunden. Manchmal ver läuft die Reaktion unter diesen Bedingungen vorteil hafter, besonders wenn das Ausgangssteroid eine "11-3-Ketogruppe enthält, die intakt bleiben soll. Normalerweise kann jedoch das H.=0., praktisch aui einmal zugegeben werden, da die Reaktionsgeschwin digkeit sehr hoch ist.

In diesem Falle kann es er wünscht sein, zu kühlen, da die Reaktion etwas exo- therm verläuft. Vorteilhafterweise wird die Geschwin digkeit des H102 Zusatzes so bemessen, dass die Reaktion beendet ist, wenn der letzte Anteil zuge setzt wird. Dies kann leicht ermittelt werden, indem man auf restliche H.0., titriert.

Zweckmässigerweise verwendet man das Wasser stoffperoxyd in einem organischen Lösungsmittel ge löst, z. B. in tert. Butylalkohol oder dergleichen, wobei man zu Beginn für gute Wasserfreiheit sorgt. Da bei der Reaktion Wasser entsteht, bleibt die Reaktionsmischung normalerweise nicht wasserfrei; doch kann man manchmal mit Vorteil ein wirksames inertes Trocknungsmittel oder andere Massnahmen zur Entfernung des Reaktionswassers verwenden.

Arbeitet man im Anfang unter wasserfreien Bedin- gungen, so erhöht sich die Ausbeute am erwünsch ten 17-Oxy-20-keto-steroid, während die Ausbeute an unerwünschtem 17,20-Dioxy-steroid entsprechend zurückgeht.

Eine Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 und 30 C wird bevorzugt; doch kann man auch bei etwas höheren oder niedrigeren Temperaturen arbei ten, z. B. zwischen etwa - 10 C und etwa -I- 70 C. Man arbeitet nicht nur aus Zweckmässigkeitsgründen, sondern auch zwecks Erzielung optimaler Ausbeuten an 17-Oxy-20-keto-steroid vorzugsweise bei Zimmer temperatur.

Anstelle der obenerwähnten Lösungsmittel kann man irgendein Lösungsmittel verwenden, das die Reaktionsteilnehmer löst. Der Ausdruck inertes Lösungsmittel entspricht hier der zweiten Definition von solvent in Hackh's Chemical Dictionary, 3. Auflage und bedeutet Eine Flüssigkeit, welche eine andere Substanz ohne Änderung der chemischen Zusammensetzung auflöst im Gegensatz zu den Lösungsmitteln, die durch chemische Reaktion lösen.

Geeignete andere Lösungsmittel sind Cyclohexanon, Dioxan, tert: Amylalkohol, Äthanol und Methanol. Vorzugsweise siedet das Lösungsmittel niedrig genug, um durch Destillation unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur ohne Erhitzen aus der Reaktions mischung entfernt werden zu können.

Während die Reaktion des 417(20)-21-Acyloxy- steroids mit Osmiumtetroxyd und H.,02 träge ist und bis zur Beendigung mindestens 20 Stunden oder mehr erfordert, ist die Reaktion eines 417(20)-21-Acyloxy- steroids mit Osmiumtetroxyd und H,02 in Gegenwart eines aromatischen, tertiären N-heterocyclischen Amins gewöhnlich in weniger als einer Stunde und manchmal in weniger als 5 Minuten beendet.

Manch mal braucht man auch eine längere Zeit; doch selbst dann wird die Gesamtdauer, wenn überhaupt, nur selten 8 Stunden übersteigen. Die Ausbeute pro Zeit einheit wird deshalb im untersten Bereich etwa 0,15 /u pro Minute und manchmal bis zu 10 % pro Minute betragen.

Erwägt man, dass die früher be kannten Verfahren im besten Falle Ausbeuten von nicht wesentlich mehr als 0,015%. pro Minute ergaben, so sieht man, dass die Gegenwart eines aromatischen tertiären-N-heterocyclischen Amins die Reaktion stark beschleunigt. So entsteht nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung das gewünschte 17-Oxy-20-keto-steroid mit einer Geschwindigkeit, die einige 10-600 Mal grösser ist als bei den be kannten Verfahren.

Die Verwendung des aromatischen tert.-N-hetero- cyclischen Amins bringt aber nicht nur die erwähnte wesentliche Verkürzung der Reaktionszeit mit sich, sondern bewirkt auch eine wesentliche Ausbeute steigerung an 17-Oxy-20-keto-steroid. So erforderte die Reaktion von 11,;

-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3-on mit H20, und Osmiumtetroxyd bis zur Beendigung 48 Stunden bei einer Ausbeute von nur 47 % Hydrocortisonacetat, während beim Arbei- ten gemäss vorliegendem Verfahren nach 2 bzw. 6 Stunden Reaktionszeit die Ausbeuten 53 bzw.

60 % betragen (siehe Beispiel 1).

Die ausgesprochene Erhöhung der Reaktionsge schwindigkeit macht das erfindungsgemässe Verfah ren technisch günstiger und wirtschaftlicher als das bekannte Verfahren. Auch die überraschende und merkliche Steigerung der Ausbeute an Hydrocortison- acetat macht das Verfahren wirtschaftlich wertvoll. Das Verfahren kann mit gleichem Erfolg auch auf andere A17(20)_21-Acyloxy-steroide Anwendung fin den.

Die aromatisch heterocyclischen tert. Amine, die erfindungsgemäss verwendet werden, sind alle dadurch gekennzeichnet, dass sie von Wasserstoffperoxyd unter den Reaktionsbedingungen praktisch nicht angegriffen werden. Primäre, sekundäre und die meisten nichtaromatischen tertiären Amine werden durch H202 leicht oxydiert und reagieren mit dem selben, wodurch der Reaktionsverlauf gestört wird.

Ausserdem scheint die Anwesenheit eines andern primären, sekundären oder tertiären Amins als der aromatischen tertiären-N-heterocyclischen Amine die Reaktionsgeschwindigkeit nachteilig zu beeinflussen.

Die aromatischen tertiären-N-heterocyclischen Amine jedoch wirken in überraschender und vorteil hafter Weise als Beschleuniger der Reaktion und zur Erhöhung der Ausbeute. Diese Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit ermöglicht es auch, prak tisch mit katalytischen Mengen Osmiumtetroxyd zu arbeiten, wodurch 1. der Osmiumgehalt des Produktes ausgesprochen verringert, 2. eine grössere Wirt schaftlichkeit erreicht und 3. die Reaktion sicherer gesteuert werden kann.

Die d17(20)-21-Acyloxy-steroide, vorzugsweise der Pregnenreihe, die sich nach dem Verfahren der Erfindung in die entsprechenden 17a-Oxy-20- keto-21-acyloxy-steroide überführen lassen, können durch folgende Formel
EMI0003.0092
dargestellt werden, in der Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure, der vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, vorzugsweise den Rest einer niedrigaliphatischen Carbonsäure, ins besondere der Essigsäure,

während St einen Steroiden Cyclopentanpolyhydrophenanthrenkern bedeutet, der durch eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 17 an die oben dargestellte Seitenkette gebunden ist. Vorteilhafterweise ist sowohl der Cyclopentanpoly- hydrophenanthrenrest als auch der Acylrest frei von Substituenten oder Gruppen, die unter den Reaktions bedingungen von Osmiumtetroxyd angegriffen wer den.

Ein bevorzugter Typ des Ausgangssteroids ist entweder gesättigt oder enthält nur eine 44-Doppel- bindung, die mit einer 3-Ketogruppe gekuppelt ist.

Es ist ferner von Vorteil, wenn die bevorzugten Ausgangssteroide nur gesättigte Acylgruppen ent halten, da Doppelbindungen, seien sie im Kern oder im Acylrest, manchmal von Osmiumtetroxyd und H202 ebenfalls angegriffen werden. Ausserdem kann der Kern des Ausgangssteroids vorteilhafterweise eine Hydroxyl-, Keto-, Acyloxy-, Hydrocarbonoxy-, Benzyloxygruppe,

Halogen- oder Oxydogruppe oder Gruppen in 3, 6, 11 und 12 sowie andern Stellungen des Kernes aufweisen. Das erfindungsgemässe Ver fahren ist jedoch als Verbesserung früherer Prozesse zur Einführung von Sauerstoff in d17(ao)_21-Acyloxy- steroide unter Bildung von 17-Oxy-20-keto-21- acyloxy-steroiden in seinem weitesten Umfang auf die Erzeugung von 17-Oxy-20-keto-steroiden aus irgendwelchem A17(20)-21-Acyloxy-steroid anwendbar.

Im speziellen jedoch eignet sich das erfindungs gemässe Verfahren zur Oxydation von in 3-Stellung Sauerstoff enthaltenden A17(20)-21-Acyloxy-steroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe, wie z. B.

3a- und 3ss-Oxy-21-acetoxy-17(20)-pregnen, 3a,21- und 3ss,21-diacetoxy-17(20)-pregnen, 3a,l 1ss- und 3ss,11f-dioxy-21-acetoxy-17(20)- pregnen;

3a,llss- und 3ss,llss dioxy-21-acetoxy-17(20)- allopregnen, 21-Acetoxy-17(20)-pregnen-3-on, 21-Acetoxy-17(20)-pregnen-3,11-dion, l lss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, 11 a-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3,1 1-dion, 21-Acetoxy-4,9(11), 17(20)

-pregnatrien-3-on und andern 21-Acyloxyestern der obengenannten Verbindungen und dergleichen, in welchen die 21- Acyloxygruppe, z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyl- oxy, Butyryloxy, Dimethylacetoxy, Trimethylacetoxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, ss-Cyclo- pentylpropionyloxy,

Dimethylacetoxy, Benzoyloxy, Phenylacetoxy, Succinoyloxy, Phthaloyloxy, ist. Von diesen Ausgangssteroiden werden besonders diejeni gen bevorzugt, die folgender Formel entsprechen:
EMI0004.0058
in der Ac der Acylrest einer organischen Carbon- säure, vorzugsweise einer niedrig-aliphatischen Säure, insbesondere Essigsäure, und R Wasserstoff, eine a-Acyloxygruppe, vorzugsweise eine niedrige, z. B.

Acetoxygruppe, eine ss-Oxygruppe oder ein Keton- sauerstoff (= 0) ist, da sich diese Steroide unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens leicht in die physiologisch aktiven Nebennierenrindenhormone Cortison (Kendall's Substanz E) und Hydrocortison (Kendall's Substanz F) überführen lassen.

Ebenfalls bevorzugt sind die di-Analoga der in Formel 1I dar- gestellten Verbindungen, in denen R eine ss-Oxy- gruppe ist. Diese Verbindungen lassen sich in dl Hydrocortison bzw. dl-Cortison überführen.

So ergibt beispielsweise die Umsetzung von 21-Acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3,11-dion mit 0s 04 und H.20.., in Gegenwart von Pyridin nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Cortisonacetat. In glei cher Weise entsteht aus l lss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3-on das llss,17a-Dioxy-21-acetoxy-4- pregnen-3,20-dion (Hydrocortisonacetat);

aus lla- Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on das 11a,17a- Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion, das mit Chromsäure leicht zum Cortisonacetat oxydiert wer den kann (USA-Patent Nr. 2602769 von Murray und Peterson, veröffentlicht am B. Juli 1952).

Da die meisten physiologisch aktiven Steroide eine 17a-Oxy-20-keto-21-oxy- oder Acyloxygruppierung besitzen, ermöglicht das erfindungsgemässe Verfah ren die Umwandlung von d17('o)-21-Acyloxy-steroiden in Steroide, die mindestens einen Teil der zur Bil dung eines physiologisch aktiven Steroids erforder lichen Struktur aufweisen.

Da man viele synthetische Methoden zur Einführung einer J4-3-Ketogruppe und eines 11-Sauerstoffatoms in den Steroidkern kennt, ferner solche zur Entfernung inaktivierender Gruppen aus demselben, sind auch andere Steroide als die durch Formel 1I dargestellten über das erfin dungsgemässe Verfahren leicht in physiologisch aktive Rindenhormone überführbar.

Die im Verfahren verwendeten J17(2 -21-Acyl- oxysteroide können auf verschiedene Weise erhalten werden, z. B. nach der Reaktion von Dimroth [Dim- roth, Berichte, 71B, 1343 (1938)], die auf 17ss-Oxy- 20-pregnen-steroide angewendet 21-Oxy-, 21-Acet- oxy- oder 21-Brom-17,20-pregnen-steroide liefert,

die nach bekannten Verfahren in andere 21-Acyl- oxy-steroide übergeführt werden können [siehe Serini, Brit. Pat. Nr. 213630, Berichte7111, 1313, 1362 (1938), USA-Patente Nrn. 2267258, 2305727, Brit. Pat. Nr. 467790, Miescher und Mitarb. Helv. Chim. Acta 22, 120, 894 (1939, Ruzicka und Müller, ibid., 22, 416 755 (1939)].

Gewünschtenfalls können diese Verbindungen auch nach der nachfolgend beschriebenen #Methode oder nach der USA-Patent- schrift Nr. 2 774 776 erhalten werden.

Da es gewöhnlich vorteilhaft ist, das Osmium vom Reaktionsprodukt zu trennen, wird das Reak tionsgemisch meist mit einem Mittel behandelt, das, wie beispielsweise Natriumsulfit, Schwefelwasserstoff oder dergleichen, befähigt ist, das Osmium entweder als freies Osmium oder als Kation eines unlöslichen Salzes auszufällen. Die übliche Arbeitsweise bestand bisher darin, das Reaktionsgemisch mit wässrigem Natriumsulfit auf höhere Temperaturen, z. B. auf die Rückflusstemperatur der Mischung, zu erhitzen.

Unter diesen Bedingungen wird eine im Reaktions produkt vorhandene Acetatgruppe mindestens teil weise hydrolysiert, und man muss wieder acetylieren, um ein vollkommen acetyliertes Reaktionsprodukt zu erhalten. Nach einer besonderen Ausführungsform der vor liegenden Erfindung vermischt man das Reaktions produkt bei etwa Zimmertemperatur oder niedriger mit wässrigem Natriumsulfit, um das Osmium aus der Mischung zu entfernen.

Unter diesen Bedin gungen bleibt die Acetat- oder eine andere leicht hydrolysierbare Estergruppe im Molekül intakt, und die beim Arbeiten nach den früheren Verfahren erfor derliche Wiederveresterung kann wegfallen, wodurch man eine verbesserte Ausbeute an Steroidprodukt erhält.

Die Anwendung geringer Os 04 Konzentrationen im Reaktionsgemisch, z. B. weniger als etwa 0,05 und vorzugsweise so wenig wie 0,002 Moläquiva- lente, berechnet auf das Ausgangssteroid, ergibt einen unbedeutenden Verlust an Reaktionsprodukt, der am Ende der Reaktion als Ester der Osmiumsäure auf gefunden werden kann, wenn die Reaktionsmischung nicht hydrolysiert wird.

Falls Spuren von Osmium- tetroxyd nicht unerwünscht sind, kann man die Hydrolyse weglassen, wenn man die bevorzugten niedrigen Konzentrationen anwendet, wodurch das Verfahren weiter vereinfacht wird. Die ausserordent lich langsame Reaktion bei den früher angewendeten Prozessen verbietet bei diesen in der Regel die An wendung so geringer Osmiumtetroxydkonzentratio- nen. Da die Liefermöglichkeiten für Osmiumtetroxyd etwas beschränkt sind und das Produkt toxisch und gefährlich ist, erleichtert die Anwendung dieser sehr schwachen Konzentrationen die Anpassung des Ver fahrens an grosstechnische Anforderungen.

Präparation 11ss3 Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on Eine Lösung von 0,518 g 11ss',21-Dioxy-4,17(20)- pregnadien-3-on, hergestellt gemäss USA-Patent Nr. 2705621, in 5 cm3 Pyridin wird mit 2 cm- Essigsäureanhydrid vermischt und das Ganze 17 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann mit zerstossenem Eis versetzt.

Das ausgefällte llss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on wird abfiltriert, in Benzol gelöst und dann über einer Säule von 75 g synthetischem Magnesiumsüikat < Florisil chromatographiert. Die Säule wird mit 75-cm?-Portionen Lösungsmittel folgender Zusam mensetzung und Reihenfolge eluiert:

Benzol, drei mal Hexankohlenwasserstoffe Skellysolve B plus 1% Aceton, Skellysolve B plus 5 % Aceton, Skelly- solve B plus 10 % Aceton,

Skellysolve B plus 15 0/0 Aceton, Skellysolve B plus 20 % Aceton und schliess- lich zweimal mit Aceton.

Die Fraktionen mit 10 0/0 und 15 % Aceton werden vereinigt, das Lösungs- mittel enfernt und der feste Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Skellysolve B um kristallisiert, wobei man als erste Fraktion 0,253 g (45% Ausbeute) 11f3-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)

- pregnadien-3-on vom Smp. 183-186 C erhält.

Analyse: Ber. für C23H3204: C 74,16; H 8,66 Gef. : C 74,18; H 8,45 C 73,95; H 8,74 In gleicher Weise erhält man durch Veresterung von 21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on in der oben beschriebenen Weise mit Essigsäureanhydrid 21- Acetoxy-4,17(20) -pregnadien-3 - on. 11 a-Oxy-21- acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on und lla,

21-Di- acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on erhält man in gleicher Weise, indem man auf ein Moläquivalent einen grossen molaren überschuss Essigsäureanhydrid einwirken lässt.

Andere Ester des lla,21-Dioxy-4,17(20)- pregnadien-3-ons, 11ss,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien- 3-ons und 21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons wer den erhalten, wenn man in der oben beschriebenen Reaktion andere Säureanhydride oder Säurehaloge- nide einsetzt, wie Propionsäureanhydrid, Benzoyl- chlorid, Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Oxalylchlorid,

Trimethylacetylchlorid, Cyclopentano- propionylchlorid, Diäthylacetylchlorid, Phenylpro- pionylchlorid und dergleichen. Die Ameisensäureester erhält man in der Regel durch Verwendung von etwa 98 o/o.iger Ameisensäure und eines Veresterungskata- lysators.

Die Oxydation von 11-Oxy-21-acyloxy-4,17(20)- pregnadien-3-on mit Chromsäure liefert das entspre chende 21-Acyloxy-4,17(20)-pregnadien,3,11-dion. Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 744 mg (2,0 Millimol) 1 lss-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) - pregnadien - 3 - an in 30 cm3 tert. Butylalkohol gibt man 1 cm3 Pyridin und 25 mg (0,1 Millimol)

0s 04 in 8 cm3 tert. Butylalkohol. Zu dieser Lösung gibt man 8,36 cm3 (5,0 Millimol) einer 0,6 molaren Lösung von 11,02 in tert. Butylalkohol. Der Zusatz dauert eine Stunde, und die Mischung wird dann eine weitere Stunde ge rührt.

Der verwendete tert. Butylalkohol war mit Natrium getrocknet und wies einen Feuchtigkeits- gehalt von etwa 0,04,% auf.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde sofort wie folgt aufgearbeitet: Man gibt 600 mg Natrium sulfit in 25 cm3 Wasser gelöst zu, rührt 5 Minuten und konzentriert durch Destillation bei etwa 50 mm Hg (abs.) auf etwa 15 cm3. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid extrahiert.

Der Extrakt wird getrocknet und über 80 g synthetischem Magne- siumsilikat ( Florisü ) chromatographiert. Die Säule wird mit Äthylenchlorid, das zunehmende Mengen Aceton enthält, entwickelt.

Das Ausgangssteroid be- findet sich in der Fraktion, die 2,5%, Aceton ent- hält. Ihre Menge ist 1600 cm3 mit einem Gehalt von 140 mg Ausgangssteroid (20%). Das gewünschte Produkt,

Hydrocortisonacetat, befindet sich in den 711/o Aceton enthaltenden Fraktionen, mit einem Gesamtvolumen von 2000 cm3 und einem Gehalt von 428 mg (53%,) Hydrocortisonacetat. Die Aus- beute, bezogen auf das in Reaktion getretene Aus- gangssteroid beträgt 67 o/oa der Theorie.

Das Glycol- Nebenprodukt, 11ss,17a,20 - Trioxy - 21- acetoxy-4- RTI ID="0005.0217" WI="20" HE="4" LX="1128" LY="2629"> pregnen-3-on befindet sich in den 15 % Aceton ent- haltenden Fraktionen, deren Gesamtvolumen 800 cm3 mit einem Gehalt an 101 mg (12,5 0/0) des Neben produktes beträgt.

b) Zu Vergleichszwecken wird 11ss-Oxy-21- acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on nach dem Verfah ren von Miescher und Schmidlin unter Anwendung von im wesentlichen gleichen Mengen wie unter a) in Hydrocortisonacetat übergeführt.

Zu einer Lösung von 744 mg (2,0 Millimol) 1 lss-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) - pregnadien - 3 - an in 30 cm3 tert. Butylalkohol gibt man bei Zimmer temperatur 6,18 cm3 (4,0 Millimol) einer 0,684 mola- ren Lösung von H20, in mit Natrium getrocknetem tert. Butylalkohol und dann tropfenweise eine Lö- sung von 52 mg (0,2 Millimol)

Os 04 in 8 cm3 über Natrium getrocknetem tert. Butylalkohol. Die Zu gabe erfolgt im Verlauf von 8 Stunden und die Mischung wird dann weitere 48 Stunden bei Zim mertemperatur gehalten. Der getrocknete tert. Butyl- alkohol hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,04 0/0.

Die Reaktionsmischung wird dann genau wie unter a) aufgearbeitet. Man erhält 53 mg (7 %) Aus- gangsmaterial, 397 mg (47 %) Hydrocortisonacetat und 162 mg (20")/o) des Glycol-Nebenproduktes 11 ss,17a,

20-Trioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3-on.

Folgende Tabelle gibt einen Vergleich der Ergeb nisse nach dem erfindungsgemässen Verfahren a) mit denjenigen nach dem bekannten Verfahren b);
EMI0006.0051

Tabelle
<tb> Verfahren <SEP> bekanntes <SEP> Verbesserung
<tb> gemäss <SEP> Erfindung <SEP> Verfahren <SEP> durch <SEP> Erfindung
<tb> Zurückgewonnenes <SEP> Ausgangssteroid <SEP> 140 <SEP> mg <SEP> 53 <SEP> mg
<tb> (20104) <SEP> (7%,) <SEP> 1861/9
<tb> Ausbeute <SEP> an <SEP> Hydrocortisonacetat <SEP> 428 <SEP> mg <SEP> 379 <SEP> mg
<tb> (53 <SEP> 0/0) <SEP> (471/o) <SEP> 12,7%
<tb> Ausbeute <SEP> an <SEP> Nebenprodukt
<tb> (17,20-Dioxy-steroid) <SEP> 101 <SEP> mg <SEP> 162 <SEP> mg <SEP> 37,51/0
<tb> (12,5%) <SEP> (200/0)

<SEP> Abnahme <SEP> an
<tb> Gesamtrückgewinnung <SEP> an <SEP> Ausgangssteroid <SEP> Nebenprodukt
<tb> und <SEP> Hydrocortisonacetat <SEP> und <SEP> Verhältnis
<tb> derselben <SEP> zum <SEP> Nebenprodukt <SEP> 568 <SEP> mg <SEP> 432 <SEP> mg <SEP> . <SEP> 1131)/[)
<tb> (5,7:1) <SEP> 2,7:

1)
<tb> Zeit <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 56 <SEP> h <SEP> 96 <SEP> % <SEP> Zeit ersparnis Aus dem in der Tabelle gegebenen Vergleich sieht man, dass das Verfahren der Erfindung in allen Beziehungen, nämlich Rückgewinnung des Ausgangssteroids, Ausbeute an gewünschtem Produkt, Ausbeute an unerwünschtem Nebenprodukt, Gesamt gewinnung am Ausgangssteroid und gewünschtem Produkt, Verhältnis derselben zu unerwünschtem Nebenprodukt und Reaktionszeit, Verbesserungen mit sich bringt.

Weitere Reaktionen wurden durchgeführt, bei denen die unter a) beschriebenen Bedingungen abge ändert wurden. Zum Beispiel zeigte es sich, dass unter optimalen Bedingungen Reaktionszeiten von nur 5 Minuten genügen, um die Reaktion zu Ende zu führen. Weiter ergab sich, dass nur 0,002 Moläqui- valente Os 04, berechnet auf das Ausgangssteroid er forderlich sind, um beste Ausbeuten an gewünschtem Produkt zu erhalten. Obschon bei diesen niedrigen Konzentrationen an Os 04 die Reaktionsgeschwindig keit etwas abfällt, kann man sie durch Erhöhung der Reaktionstemperatur leicht wieder erhöhen.

Es zeigte sich auch, dass manchmal der Zusatz von 0s 04 und Amin vor der Zugabe des H202 die Ausbeute an gewünschtem Produkt erhöht. Obschon die Reak- tion selbst in Anwesenheit von merklichen Mengen Wasser in einer Weise verläuft, die derjenigen der bekannten Verfahren überlegen ist, wurde gefunden, dass beim Arbeiten unter möglichst wasserfreien Be dingungen die Ausbeute an 17-Oxy-20-ketoprodukt verbessert wird.

Beispiel 2 Verwendet man im Verfahren des Beispiels la als Ausgangsmaterial 21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien- 3,11-dion, so erhält man 17a-Oxy-21-acetoxy-4- pregnen-3,11,20-trion (Cortisonacetat) in gleicher Ausbeute wie das Hydrocortison im Beispiel la.

Beispiel 3 In gleicher Weise wie im Beispiel la erhält man 17a-Oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (Acetat der Substanz S) bei Verwendung von 21-Acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on als Ausgangssteroid in der dort beschriebenen Reaktion.

Beispiel 4 11 a,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen - 3,20 - dion erhält man nach der im Beispiel la angegebenen Arbeitsweise, wenn man l la-Oxy-21-acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on als Ausgangssteroid ver wendet.

In analoger Weise kann man andere Acyloxyester von Cortison, Substanz S und 1 l a,17a,21-Trioxy-4- pregnen-3,20-dion erhalten, indem man die in den Beispielen 1-4 verwendeten 21-Acetoxy-4,17(20)- pregnadienone durch die geeigneten 21-Acyloxy- 4,17(20)-pregnadienone ersetzt, in denen die Acyloxygruppe Formyloxy, Propionyloxy, Butyryl- oxy, Dimethylacetoxy,

Valeryloxy, Trimethyl- acetoxy, Phenylacetoxy, Benzoyloxy, Heptanoyloxy, Hexanoyloxy, Cyclopentanopropionyloxy, Phenyl- propionyloxy oder dergleichen ist.

llf=Oxy-21-acet- oxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on und 21-Acetoxy- 1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion werden in analoger Weise in 11fl',17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion bzw. in 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-preg- nadien-3,11,20-trion übergeführt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-keto- 21-acyloxy-steroiden durch Behandlung von d17(2o)- 21-Acyloxy-steroiden mit Osmiumtetroxyd und Was serstoffperoxyd, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines aromatischen tertiären N-hetero- cyclischen Amins arbeitet. UNTERANSPRüCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Menge des Osmiumtetroxyds pro Mol des A17(20)_21-Acyloxy-steroids kleiner ist als 0,2 Moläquivalente. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das A17(20)_21-Acyloxy-steroid ein eine d4-3-Ketogruppe enthaltendes Steroid der Pregnanreihe ist. 3.

Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol des Ausgangs- steroids zwischen 2,2 und 2,75 Moläquivalente Wasserstoffperoxyd verwendet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zwischen 0,05 und 0,002 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd verwendet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt vor der Entfernung des Lösungsmittels bei Zimmertem- peratur mit einer wässrigen Natriumsulfitlösung be handelt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein A17(20)-21-Acyloxy-steroid in einem niedrig siedenden inerten Lösungsmittel löst, dieser Lösung Osmiumtetroxyd und ein aromatisches tertiär-N-heterocyclisches Amin zusetzt und dann mit Wasserstoffperoxyd versetzt. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 21-Acyloxy-4,17(20)- pregnadienon verwendet. B.

Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von 17a-Oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 21-Acyloxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on der Formel EMI0007.0071 in der Ac den Acylrest einer organischen Carbon- säure und R Wasserstoff, a-Acyloxy-, a-Hydroxyl, ss-Hydroxyl oder Ketonsauerstoff ist, mit weniger.

als 0,02 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd und mit 2-3 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in tertiä ren Butylalkohol enthaltendem Pyridin mischt. 9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von llss-Oxy-21-acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on ausgeht. 10. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von lla-Oxy-21-acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on ausgeht. 11.

Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von 21-Acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3,11-dion ausgeht. 12. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von 21-Acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3-on ausgeht.