CH364776A - Verfahren zur Herstellung von 16-20-Keto-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     416-20-Keto-steroiden       Die vorliegende Erfindung betrifft     ein.    Verfahren  zur Herstellung von     d16-20-Keto-steroiden    der     Preg-          nanreihe.     



  Die     416-20-Keto-pregnene    sind wertvolle Aus  gangsmaterialien für die Herstellung von     Adrenocor-          tiealhormonen.     



  Frühere Versuche zur direkten Herstellung von       416-20-Keto-pregnenen    aus     17a-Oxy-20-keto-preg-          nanen    verliefen unbefriedigend wegen der schlechten  Gesamtausbeuten, der Unzugänglichkeit der Aus  gangsmaterialien und infolge     unerwünschter    Reak  tionen an     andern    Stellen des Steroidmoleküls.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren bietet den wich  tigen Vorteil, dass es die Erzielung grösserer Aus-    beuten gestattet und auf eine     grössere        Anzahl    von  Verbindungen anwendbar ist, als es bei den bisher       bekannten    Verfahren der Fall war.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  von     d16-20-Keto-steroiden    der     Pregnanreihe    ist da  durch     gekennzeichnet,    dass man ein     17a-Oxy-20-          keto-steroid    der     Pregnanreihe    mit     Semicarbazid    zum       20-Semicarbazon    umsetzt, dieses     unter    Abspaltung  von Wasser durch Behandlung mit einer organischen  Säure in das     416-20-Semicarbazon    überführt     und    in  diesem den     Semicarbazonrest    abspaltet.  



  Diese Reaktionen können wie folgt dargestellt  werden:  
EMI0001.0029     
    In diesen Formeln kann R Wasserstoff, eine       Hydroxyl-    oder eine     Acyloxygruppe    bedeuten. Das  erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch  aus, dass andere     Substituenten    in den Ringen A, B  und C, wie     Hydroxyl-,        Keto,    und     Acyloxygruppen,     sowie Doppelbindungen durch die genannten Reak  tionen nicht beeinflusst werden.  



  Für die Bildung des     Semicarbazon-Derivates     entsprechend dem ersten     Schritt    des     erfindungsge-          mässen    Verfahrens eignet sich die     Methode    von       Jones    und     Robinson    [J.     Org.        Chem.,    21, 586 (1956)].  Die     Wasserabspaltung    aus dem     Semicarbazon-Derivat     wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 50    und 150  C in einem geeigneten Lösungsmittel durch  geführt. Als Lösungsmittel eignen sich hierbei nied  rige     aliphatische    Säuren.

   Vorzugsweise wird die Reak  tion in Essigsäure unter     Rückfluss    durchgeführt. Die  Reaktionsdauer kann zwischen 15     Minuten    und  24 Stunden liegen, je nach der Art .der verwendeten  Verbindung. Unter Anwendung der     erwähnten    be  vorzugten Reaktionsbedingungen ist die Reaktion       gewöhnlich    innert 1 bis 4 Stunden beendet. Das  Reaktionsprodukt     kann    leicht gewonnen werden  durch     Entfernung    des     Semicarbazonrests    durch Aus  tausch     mit        Brenztraubensäure    oder durch saure  Hydrolyse.

        <I>Beispiel 1</I>  Man     behandelte    eine Lösung von 525 mg     3a-          Acetoxy-17a-oxy-pregnan-11,20-dion    in 30     cm3     Methanol mit einer Lösung von 300 mg     Semicarbazid     und 200 mg     Semicarbazid-hydrochlorid        in    einer mini  malen Wassermenge und     erhitzte    4     Stunden    auf       Rückfluss.    Man     konzentrierte    das Reaktionsgemisch  im Vakuum, gab Wasser zu zur     Kristallisation    und       isolierte    das     3a-Acetoxy-17a-oxy-pregnan-11,

  20-          dion-20-semicarbazon,    welches in einer Menge von  550 mg anfiel, durch Filtrieren.  



  Eine Lösung von 0,55 g     3a^Acetoxy-17a-oxy-          pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon    in 30     cm3    Es  sigsäure wurde 16 Stunden auf     Rückfluss    erhitzt. Man       konzentrierte    das     Reaktionsgemisch    im Vakuum auf  ein Volumen von etwa 6     cm3,    behandelte mit 3     cm3     Wasser und 1,5     cms        Brenztraubensäure,    liess     dann     während 18 Stunden bei     Zimmertemperatur    stehen  und     erhitzte        schliesslich    2 Stunden auf 60  C.

   Nach  Verdünnen mit Wasser     extrahierte    man das Produkt  mit     Chloroform,        wusch    die     chloroformische    Lösung  mit Wasser, 5     11/eiger        Natriumbicarbonatlösung    und  nochmals mit Wasser und trocknete über Magnesium  sulfat.

   Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum  und     chromatographierte    den Rückstand auf neutraler  Tonerde, wobei man mit Gemischen aus     Petroläther,     Benzol und Chloroform     eluierte.    Die Fraktionen mit       Petroläther-Benzol    1 : 1     lieferten,    nach Kristallisieren  aus Äther, 200 mg     3a-Acetoxy-d1b-pregnen-11,20-          dion,        Schmelzpunkt    167 bis 169  C,
EMI0002.0044  
   235     na     E = 9500.  



  Aus den     Chloroform-Benzol-Fraktionen    mit 1       bis        51%        Chloroform        erhielt        man        155        mg        3a-Acetoxy-          17a-oxy-pregnan-11,20-dion,    welches in das 20  Semicarbazon     übergeführt    und in den Kreislauf     zu-          rückgeführt    werden kann.  



  <I>Beispiel 2</I>  Man     behandelt;.    eine Lösung von 950 mg 3a,21  Diacetoxy-17a-oxy-.pregnan-11,20-dion in 60     cm3          Methanol    mit einer Lösung von 600 mg     Semicarbazid     und 400 mg     Semicarbazid@hydrochlorid    in einer mini  malen Wassermenge und erhitzte 4 Stunden auf Rück  fluss. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch im  Vakuum, fügte Wasser bei zur Kristallisation und       isolierte    durch Filtrieren 1,0 g     3a,21-Diacetoxy-17a-          oxy-pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon.     



  Eine Lösung von 1,0 g     3a,21-Diacetoxy-,17a-          oxy-pregnan-11,20-dion-20-semicarbazon    in 60     cm3     Essigsäure wurde     eine    Stunde lang auf     Rückfluss    er  hitzt. Das     Reaktionsgemisch    wurde dann wie in Bei  spiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhielt  200 mg     3a,21-Diacetoxy-A'6-pregnen-11,20-dion,          Schmelzpunkt    131 bis 132 C, A
EMI0002.0075  
   237 mit,  E = 9900.  



  <I>Beispiel 3</I>  Man behandelte eine Lösung von 5,0 g     Cortison-          acetat    in 200     cm3    Methanol mit 3 g     Semicarbazid    und  2 g     Semicarbazid-hydrochlorid    in     einer        minimalen     Wassermenge und erhitzte 4 Stunden unter Rück-         fluss.    Man     konzentrierte    das Reaktionsgemisch im  Vakuum und isolierte das     Cortison-acetat-3,20-bis          semicarbazon,    welches in einer Menge von 6,1 g  anfiel,     durch    Filtrieren.  



  Eine Lösung von 5,0 g     Cortison-acetat-3,20-bis-          semicarbazon    in 100     cm3    Essigsäure wurde 1 Stunde  auf     Rückfluss    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde       dann    wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man  erhielt 1,37 g     21-Acetoxy-.4-1.16-pregnadien-3,11,20-          trion,        Schmelzpunkt    186 bis 187  C, i
EMI0002.0096  
   237 bis  238     m/t,    E = 25200.  



  <I>Beispiel 4</I>  Man     behandelte    eine Lösung von 200 mg     3a-          Acetoxy-.17a-oxy-d5-pregnen-20-on        [Hegner         & Reich-          stein,        Helv.,    24, 828 (1941)] in 15     cm3    Methanol       mit    einer Lösung von 120 mg     Semicarbazid    und  100 mg     Semicarbazid-hydrochlorid    in einer minimalen  Wassermenge und erhitzte 4 Stunden unter Rück  fluss.

   Man     konzentrierte    das Reaktionsgemisch im  Vakuum, fügte Wasser zu zur Kristallisation und       isolierte    das     3a-Acetoxy-17a-oxy-45-pregnen-20-on-          20-semicarbazon,    welches in einer Menge von 110 mg  anfiel, durch Filtrieren.  



  Eine Lösung von 100 mg     3a-Acetoxy-,17a-oxy-          45-pregnen-20-on-20-semicarbazon    in 6     cm3    Essig  säure wurde eine Stunde lang auf     Rückfluss        erhitzt.     Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1  beschrieben weiterbehandelt. Man erhielt 37 mg     3a-          Acetoxy-45.16_pregnadien-20-on,        Schmelzpunkt    173  bis 175  C.  



  Die letztere Substanz wurde durch Behandeln mit       Piperidin    und wässerigem     Kaliumhydroxyd    in 16a  Piperidino-3a-oxy-d5-pregnen-20-on     übergeführt,    eine  Verbindung, welche blutdruckerniedrigende sowie  auch     bradycrotische    und spezifisch beschleunigungs  hemmende Wirkung besitzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von J16-20-Keto- steroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Oxy-20-keto-steroid der Pregnan- reihe mit Semicarbazid zum 20-Semicarbazon um setzt, dieses unter Abspaltung von Wasser durch Behandlung mit einer organischen Säure in das 416- 20-Semicarbazon überführt und in diesem den Semi- carbazonrest abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 17a-Oxy-20-keto-pregnan in einem Lösungsmittel mit Semicarbazid erhitzt zur Bildung,des 20-Semicarbazons, dass man das Reak tionsgemisch konzentriert und das 20-Semicarbazon abtrennt,

   dass man das 20-Semicarbazon mit einer organischen Säure behandelt zur Abspaltung von Wasser unter Bildung des A16-20-Semicarbazons und dass man den Semicarbazonre.st durch Behandeln mit Brenztraubensäure abspaltet zur Bildung des d1b-20- Keto-pregnens. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 17a-Oxy-20-keto-pregnan in einem Lösungsmittel mit Semicarbazid erhitzt, das entstehende Reaktionsgemisch konzentriert und mit Wasser versetzt, um ein Auskristallisieren des gebil deten 20-Semicarbazons zu bewirken, die Kristalle abtrennt und zusammen mit einer organischen Säure erhitzt zur Abspaltung von Wasser unter Bildung des entsprechenden dls-20-Semicarbazons,

   das Reaktions gemisch wiederum konzentriert und mit Wasser und Brenztraubensäure versetzt zur Abspaltung des Semi- carbazonrests unter Bildung des dis-20-Keto-preg- nens. 3. Verfahren<I>nach</I> Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Wasserabspaltung Essig säure verwendet.