CH337205A

CH337205A - Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung

Info

Publication number: CH337205A
Authority: CH
Inventors: Stevens George De; Harvey Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-03-03
Filing date: 1958-11-26
Publication date: 1959-03-31

Description


  Verfahren     zur    Herstellung einer neuen     heterocyclischen    Verbindung    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist     ein     Verfahren zur Herstellung des 6-Chlor-7-sulfamyl-         3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds    der  Formel  
EMI0001.0005     
    oder seiner Salze, insbesondere der     Alkalimetall-          salze.     



  Diese Verbindung zeigt eine hervorragende     di-          uretische    und     natriuretische    Wirkung. Dies geht aus  Vergleichsversuchen mit dem im Handel erhältlichen         Chlorothiazid        (6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadi-          azin-1.,1-dioxyd)    hervor. Akute Versuche von sechs  stündiger Dauer am Hund zeigen die nachstehenden  Ergebnisse, wobei der neuen Verbindung die Be  zeichnung     Su-5879    zugeordnet wurde.

    
EMI0001.0015     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Dosis <SEP> Su-5879 <SEP> Chlorothiazid
<tb>  mg/kg <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K <SEP> Urin <SEP> Na <SEP> K
<tb>  oral <SEP> ml <SEP> i <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> ml. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std. <SEP> mäqu.

   <SEP> / <SEP> 6 <SEP> Std.
<tb>  Kontrolle <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19 <SEP> 51,9 <SEP> 8,84 <SEP> 3,19
<tb>  1,25 <SEP> 126,33 <SEP> 25,45 <SEP> 6,99 <SEP> 96,58 <SEP> 19,87 <SEP> 5,82
<tb>  0,63 <SEP> 117,41 <SEP> 24,24 <SEP> 5,9<B><I>1</I></B> <SEP> 96,17 <SEP> 17,59 <SEP> 4,22
<tb>  0,31 <SEP> 105,11 <SEP> 19,34 <SEP> 6,25 <SEP> 87,75 <SEP> 15,16 <SEP> 4,33
<tb>  0,<B>1</B>6 <SEP> 83,85 <SEP> 14,76 <SEP> 4,89 <SEP> 55,5 <SEP> 9,21 <SEP> 3,31
<tb>  0,08 <SEP> 77,91 <SEP> 13,53 <SEP> 4,34 <SEP> 48,83 <SEP> 9,68 <SEP> 3,75
<tb>  0,04 <SEP> 67,59 <SEP> 11,16 <SEP> 5,29 <SEP> - <SEP> - <SEP>   0,02 <SEP> 61,5 <SEP> 10,28 <SEP> 3,78 <SEP> - <SEP> - <SEP>   Durchschnittswerte <SEP> aus <SEP> Versuchen <SEP> an <SEP> 7 <SEP> Hunden.

         Aus dieser Tabelle ergibt sich, dass die     diuretische    Wirkung der neuen Verbindung am Hund wesentlich  besser ist als diejenige von     Chlorothiazid.         Bei einem weiteren Vergleich der     diuretischen     Wirkung der neuen Verbindung     mit        Chlorothiazid     erhielten Ratten, denen seit 18 Stunden die Nah  rung entzogen war, 0,2 01o     ige        Natriumchloridlösung     in einer Menge, die     5111o-        ihres    Körpergewichtes ent  sprach.

   Unmittelbar anschliessend wurde ihnen je  eine dieser Verbindungen, gelöst in 0,1     cm3    ver  dünnter Natronlauge, oral gegeben. Der spontan ent  leerte Urin wurde in graduierten Zylindern während    der nächsten drei Stunden gesammelt,     sein    Volumen  gemessen und in Prozenten der     Flüssigkeitszufuhr     umgerechnet. Die     Konzentrationen    von Natrium und  Kalium wurden     flammenphotometrisch    bestimmt und  die Gesamtausscheidung dieser Elektrolyte während  der dreistündigen Versuchsperiode berechnet. Die in  der folgenden Tabelle zusammengefassten Werte sind  Durchschnittswerte von 8-12 Ratten pro Gruppe.

    
EMI0002.0013     
  
    <I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb>  Su-5879 <SEP> Chlorothiazid
<tb>  Dosis <SEP> Wasseraus- <SEP> Wasseraus  mg/kg <SEP> scheidg. <SEP> in <SEP> % <SEP> Na <SEP> K <SEP> scheidg. <SEP> in <SEP> % <SEP> Na <SEP> K
<tb>  oral <SEP> der <SEP> Flüssig- <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std. <SEP> der <SEP> Flüssig- <SEP> mäqu. <SEP> / <SEP> 3 <SEP> Std.

   <SEP> mäqu.1 <SEP> 3 <SEP> Std.
<tb>  keitszufuhr <SEP> X <SEP> 100 <SEP> X <SEP> 100 <SEP> keitszufuhr <SEP> X <SEP> 100 <SEP> X <SEP> 100
<tb>  Kontrolle <SEP> 77 <SEP> 12,3 <SEP> 7,1 <SEP> 77 <SEP> 12,3 <SEP> 7,1
<tb>  5,0 <SEP> 115 <SEP> 72,2 <SEP> 20,0 <SEP> 85 <SEP> 33,1 <SEP> 12,5
<tb>  1,25 <SEP> 84 <SEP> 48,8 <SEP> 16,0 <SEP> 77 <SEP> 16,3 <SEP> 8,8
<tb>  0,3 <SEP> 87 <SEP> -' <SEP> 36,5 <SEP> 12,4 <SEP> 77 <SEP> 12,9 <SEP> 6,9
<tb>  0,15 <SEP> 87 <SEP> 28,5 <SEP> 11,3 <SEP> - <SEP> - <SEP>   0,08 <SEP> 80 <SEP> 24,2 <SEP> 11,4 <SEP> - <SEP> - <SEP> -       Aus     dieser    Versuchsanordnung zeigt sich, dass  die neue Verbindung an der     Ratte    stärker wirkt     als          Chlorothiazid.     



  Die neue Verbindung besitzt auch bei Anwen  dung am Menschen eine starke     diuretische    und     natri-          uretische    Wirkung, während die     Kaliumausscheidung     nicht in gleichem Masse gefördert wird.

   Bei Patien  ten mit     Flüssigkeits-    und     Kochsalzretention    infolge  Erkrankung des Herzens, der Leber     (Cirrhose)    oder  der Nieren     (Nephrose)    bewirkt die Verbindung     eine     therapeutisch erwünschte Förderung der     Flüssigkeits-          und        Kochsalzausscheidung,    ohne dass gleichzeitig  Gefahr einer     Kaliumverarmung    besteht. Die für eine  derartige     Wirkung    erforderlichen Dosen bei     perora-          ler    Applikation liegen durchschnittlich zwischen 25  und 100 mg pro Tag.

   Die neue Verbindung ist auch  in der Lage, den arteriellen     Hochdruck        zu    senken,  vor allem, wenn sie gleichzeitig mit einem andern  blutdrucksenkenden Mittel gegeben wird.  



  Die neue Verbindung soll als Heilmittel in     Form     von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindung ist dadurch     gekennzeichnet,     dass man die     C=N-Doppelbindung    des     6-Chlor-7-          sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds    reduziert.

    Vorzugsweise führt man diese Reaktion mit     Di-          metallhydriden,    in erster Linie mit     Alkalimetallbor-          hydriden,    wie     Lithium-,        Kalium-    oder besonders       Natriumborhydrid,    in Gegenwart eines Lösungsmit  tels durch, z. B. in Gegenwart wässriger Lösungen  von     Alkalimetallhydroxyden,    z.

   B.     Lithium-,    Na  trium- oder     Kaliumhydroxyd,    eines Äthers, wie     Di-          äthylenglykol-dimethyläther,    oder eines flüssigen       Carbonsäureamids,    wie eines     Formamids,    z. B. Form-         amid    selbst oder     Dimethylforrnamid.    Die Reduktion  lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter  Temperatur, wenn erwünscht in Gegenwart eines       inerten    Gases, wie Stickstoff, durchführen. Die     C=N-          Doppelbindung    kann aber auch elektrolytisch auf an  sich bekannte Art reduziert werden.  



  Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man  die neue Verbindung in freier Form oder in Form  ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können zum Bei  spiel durch Reaktion     mit        wässrigen    sauren Mitteln,  wie Mineralsäure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,    bei  spielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die  freie Verbindung übergeführt werden. Diese wie  derum lässt sich in die Metallsalze, wie     Alkalimetall-          salze,    überführen durch Behandeln zum Beispiel mit  einem     Metallhydroxyd,    wie Natrium- oder Kalium  hydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem     Al-          kanol,    z. B.

   Methanol oder Äthanol, oder in Was  ser und anschliessendem Abdampfen des Lösungs  mittels, oder durch     Reagierenlassen    der freien Ver  bindung     in    einem Äther, wie     p-Dioxan    oder     Diäthy-          lenglykol-dimethyläther,    mit einem     Alkalimetall-          hydrid    oder     -amid,    z. B. Natrium- oder     Kalium-          hydrid    oder     -amid.     



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem  peraturen in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>    0,75 g     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd    wird in 10     cm3    Wasser und 35 Tropfen  2-n. wässriger     Natriumhydroxydlösung    gelöst. Man  gibt 0,2g     Natriumborhydrid    zu und lässt die Reak  tionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur ste  hen. Man     filtriert,    stellt das     pH    auf 7-7,5 ein, fil-           triert    den kristallinen Niederschlag ab und kristalli  siert ihn aus Wasser um.

   Man erhält so das 6-Chlor       7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-di-          oxyd,    das bei 268-272  schmilzt.  



  Das     Natriumsalz    dieser Verbindung erhält man  durch Eindampfen eines     6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-di-          hydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds    und eine       äquimolare    Menge     Natriumhydroxyd    enthaltenden  Lösung.  



  <I>Beispiel 2</I>  Man löst 1 g     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia-          diazin-1,1-dioxyd    in 20     cm3        Dimethylformamid    und  fügt 30     cm3    2-n.     wässrige    Schwefelsäure     zu.    Diese  Lösung gibt man in den Kathodenraum einer elek  trolytischen Zelle mit einer Quecksilberkathode von  20,5     cm2    Oberfläche. Der Kathodenraum ist vom  Anodenraum durch eine poröse Tonmembrane       [ Alundum -Membrane,    eingetragene Marke] ge  trennt.

   Der     Anolyth    besteht aus einer     2:3-Mischung     von     Dimethylformamid    und 2-n. wässriger Schwefel  säure. Als Elektrode verwendet man eine Platin  elektrode und arbeitet bei 15-20 . Die Initialstrom  dichte ist 0,163 Ampere pro cm=,     die    nach der Re  aktionszeit von 24 Minuten auf 0,059 Ampere pro       cm2    abfällt. Das     Referenzpotential    gegenüber einer       Standardkalomelelektrode    beträgt -1,3 Volt.  



  Nach der Reduktion neutralisiert man den     Ka-          tholyten    mit 35     cm3    2-n.     wässrigem        Natriumhydroxyd,     dampf auf ein kleines Volumen ein, filtriert und  dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man behandelt  den Rückstand mit Wasser, filtriert das 6-Chlor-7       sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-di-          oxyd    ab und kristallisiert es aus Wasser um. Es         schmilzt    bei 257-262 .

   Eine     Mischschmelzpunkt-          probe    dieses Produktes mit der nach Beispiel 1 er  haltenen Verbindung zeigt keine     Schmelzpunkt-          depression.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 6-Chlor-7-sulf- amyl- 3,4 - dihyd,ro -1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyds der Formel EMI0003.0042 oder seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die C=N-Doppelbindung des 6-Chlor-7-sulfamyI- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die C=N-Doppelbindung des 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die C=N-Doppelbindung des 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds elektrolytisch reduziert.