CH337524A - Verfahren zur Herstellung von 17(20)-ungesättigten 21-Steroidsäuren oder 21-Steroidsäureestern - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     d        "(")-ungesättigten        21-Steroidsäuren     oder     21-Steroidsäureestern       Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von     417(2Q)_ungesättigten        21-Steroidsäu-          ren    oder 21-     Steroidsäureestern    der Formel  
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    bei denen der     Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern     (im folgenden der Einfachheit halber mit St bezeich-         net)    vorzugsweise in     3-Stellung        Substituenten    trägt,

    und wobei Y Wasserstoff oder einen     aliphatischen     Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Man geht dabei von       Cyclopentanopolyhydrophenanthrenderivaten    aus, die  in     17-Stellung    die     Gruppierung     
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    tragen. Dabei bedeuten X Chlor, Brom oder Jod und  R einen einwertigen Rest, z. B. eine veresterte     Carb-          oxylgruppe    oder H.  



  Beim Umsatz der     letztgenannten    Ausgangsstoffe  mit     NaOH    oder     Natriumalkoholat    entstehen die bis  her nicht bekannten     417("( -ungesättigten        21-Steroid-          säuren    oder ihre Ester nach folgender Gleichung:

    
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    Zur Ausführung der Reaktion versetzt man  zweckmässig eine alkoholische Lösung der Ausgangs-         substanz    mit     Alkalialkoholat    oder einer konzentrier  ten     Alkalihydroxydlösung.         Einige der erfindungsgemäss     erhältlichen    Verbin  dungen sind Vorstufen von bekannten Steroiden, ins  besondere der physiologisch aktiven Hormone, wie       11fl,17a,21-Trioxy-4-pregnen-3,20-dion        (Kendalls       Verbindung F) und     17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-          trion        (Kendalls    Verbindung E).  



  Als Ausgangsstoffe in Betracht kommende Halo  genverbindungen können auf folgende Art erhalten  werden: Man geht von Steroiden der Formel  
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    aus und lagert daran in einer Art     Claisenkondensation        Oxalsäureester    (oder auch     Ameisensäureester)    an.  
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    Diese Verbindungen liegen in einem     Keto-Enol-Gleichgewicht    vor:  
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    An die     Enoldoppelbindung    lässt sich nun in bekann  ter Weise Halogen anlagern.  



  In den nachstehenden     Präparationen    ist die obige  Darstellungsweise einiger als Ausgangsstoffe ver  wendbarer Substanzen näher erläutert:       Präparntion   <I>1</I>  a)     2u    einer Mischung von 3,4     cm3    einer     3,4n-          methanolischen        Natriummethylatlösung,    0,45     cm3     absolutem Äthanol und 20     cm3    trockenem Benzol,  aus der zuerst 8     em3        abdestilliert    wurden, gibt man  nach dem     Abkühlen    2,

  3     cm3        Äthyloxalat    und eine  Lösung von 3,28 g     11-Keto-progesteron    in 38     cm3     trockenem Benzol. Die Lösung trübt sich und es ent  steht ein gelber     Niederschlag.    Das Reaktionsgemisch  wird 90 Minuten     gerührt,    dann 55     cm3    Äther zuge  geben, weitere 60 Minuten gerührt und 130     em3     Äther zugesetzt.

   Der so entstandene gelbe Nieder-    schlag des     Natriumenolats    des     11-Keto-21-äthoxy-          oxalyl-progesterons    wird filtriert, und einige Male  mit je 50     em3    Äther gewaschen und wiegt nach dem  Trocknen 3,65 g.

   Die Ätherwaschlaugen enthalten  0,54 g nicht umgesetztes     11-Keto-progesteron.    Die  Ausbeute an     Natriumenolat    des     11-Keto-21-äthoxy-          oxalyl-progesterons        ist        81        %        der        Theorie        oder,        be-          zogen    auf das umgesetzte     11-Keto-progesteron,    prak  tisch quantitativ.

   Das Vorliegen eines     Natriumenolats     bestätigt sich durch die ausserordentliche Löslichkeit  des Produktes in Wasser und die für     Enole    charak  teristische positive     Ferrichloridprobe,    die beim Auf  lösen des Produktes in alkoholischen und     wässrigen          Ferrichloridlösungen    eine hellrote Färbung ergibt.  



  Beim     Ansäuern    einer     wässrigen    Lösung des so  erhaltenen     Natriumenolats    erhält man     11-Keto-21-          äthoxyoxalyl-progesteron,    das durch Filtration iso  liert werden kann.      b) In praktisch     gleicher    Weise kann man das       11-Keto-progesteron    durch Umsetzung mit     Äthyl-          oxalat    in Benzol und Kalium in     tert.        Butylalkohol     in das     Kaliumenolat    des     11-Keto-21-äthoxyoxalyl-          progesterons    überführen.

    



  In gleicher Weise wie unter     a    oder<I>b</I> können auch  folgende Verbindungen durch Umsetzung von     11-          Keto-progesteron    mit dem betreffenden     Alkyloxalat     und Na- oder     K-Alkoholat    in Benzol,     Toluol,        Ätha-          nol    oder andern geeigneten Lösungsmitteln herge  stellt werden:

         Na-enolat    des     11-Keto-21-propoxyoxalyl-proge-          sterons,          Na-enolat    des     11-Keto-21-butoxyoxalyl-proge-          sterons,          Na-enolat    des     11-Keto-21-isobutoxyoxalyl-pro-          gesterons,          Na-enolat    des     11-Keto-21-amyloxyoxalyl-proge-          sterons,          Na-enolat    des     11-Keto-21-hexyloxyoxalyl-proge-          sterons,

            Na-enolat    des     11-Keto-21-heptyloxyoxalyl-pro-          gesterons,          Na-enolat    des     11-Keto-21-octyloxyoxalyl-proge-          sterons,     die     Kaliumanaloga    derselben u. a. m.  



  Beim     Ansäuern    der     wässrigen    Lösungen dieser  Verbindungen fällt die freie     21-Alkoxyoxalylverbin-          dung    aus.  



       Präparation   <I>2</I>  a) Zu einer Mischung von 3,4     cm3    einer     3,4n-          methanolischen        Natriummethylatlösung,    0,45     cm3     absolutem Äthanol und 20     ems    trockenem Benzol  gibt man nach     Abdestillieren    von 8     cms    und Abküh  len 2     cm3        Äthylformiat    und eine Lösung von 3,28 g  (0,01     Mol)        11-Keto-progesteron    in 38     cm3    trocke  nem Benzol. Die Lösung trübt sich und es entsteht  ein gelber Niederschlag.

   Die Mischung     wird    eine  Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann 60     cm3     Äther zugesetzt, weitere 90 Minuten gerührt und  nochmals mit 60 cm?, Äther versetzt. Der gelbe  Niederschlag des     Na-Enolats    des     11-Keto-21-formyl-          progesterons    wird filtriert und mit mehreren     50-cm3-          Portionen    Äther gewaschen; er wiegt nach dem  Trocknen 2,35 g.

   Die Ätherlösung enthält 1,21 g  nicht umgesetztes     11-Keto-progesteron.    Die Ausbeute  an     Na-enolat    des     11-Keto-21-formyl-progesterons    ist       62        %        oder,        bezogen        auf        das        umgesetzte        Produkt,     praktisch quantitativ.

   Das Vorhandensein eines     Na-          triumenolats    ergibt sich aus der ausserordentlichen  Wasserlöslichkeit und der positiven     Ferrichlorid-          probe.    Die Struktur wird ferner bestätigt, indem  man das     Enolat    in das freie     11-Keto-21-formyl-pro-          gesteron    vom Schmelzpunkt 85-90  C überführt,  dessen     Infrarotabsorptionsspektrum    die Struktur be  stätigt.  



  b) Nach der gleichen Arbeitsweise wird     11-Keto-          progesteron    durch Umsetzung mit     Äthylformiat    und  Kalium in     tert.        Butylalkohol    in das     11-Keto-22-for-          myloxy-progesteron    umgewandelt.

      In der gleichen Weise wie in     Präparation    2a oder  2b erhält man durch Reaktion der betreffenden     20-          Keto-steroide    mit     Äthylformiat    oder andern     Alkyl-          formiaten    in Gegenwart einer     Natriumbase,    vorzugs  weisen     Na-alkoholat,    die folgenden     Na-enolate:

            Na-enolat    des     21-Formyl-4,16-pregnadien-3,20-          dion,          Na-enolat    des     3a-Oxy-21-forTnyl-pregnan-11,20-          dion    (freies     Enol,    Schmelzpunkt = 95-102  C),       Na-enolat    des     3a,17a-Diaxy-21-formyl-pregnan-          11,20-dion,          Na-enolat    des     21-Formyl-4-pregnen-3,20-dion,          Na-enolat    des     16(17)-Oxydo-21-formyl-4-pre-          gnen-3,20-dion,

            Na-enolat    des     3a,11a-Dioxy-21-formyl-pregnan-          20-on,          Na-enolat    des     3ay17a-Dioxy-21-formyl-pregnan-          11,20-dion.     



  Die     Kalium-Enolate    dieser und anderer Verbin  dungen erhält man durch Ersatz der     Natriumbase     durch     Kalium-tert.butylat.     



  Die freien     Enole    der     genannten        Verbindungen     erhält man durch     Ansäuern    einer     wässrigen    oder  alkalischen Lösung irgend einer der oben genannten  Verbindungen mit Salzsäure oder einer andern Säure.  



  Die entsprechenden     21-Alkoxyoxalylderivate    der  oben genannten Verbindungen erhält man, indem  man statt     Alkylformiat    ein     Alkyloxalat    verwendet.  



  Säuert man eine     wässrige    Lösung des     Kalium-          oder        @Natriumenolats    des     11-Keto-21-formyl-proge-          sterons    an, so entsteht ein Niederschlag von     11-Keto-          21-formyl-progesteron.     



       Präparation   <I>3</I>  a) Zu einer Lösung von 4,5 g (0,01     Mol)    des       Natriumenolats    von     11-Keto-21-äthoxyoxalyl-proge-          steron    und 2 g     Kaliumacetat    in 70     cm3    Eisessig gibt  man unter Rühren 3,09 g (1,00     cm3;    0,0193     Mol)     Brom tropfenweise bei Zimmertemperatur zu. Nach  beendeter Zugabe mischt man mit einem grossen  Volumen Wasser.

   Die     wässrige    Lösung     wird    dann  von dem ausgefallenen viskosen gelben Produkt ab  dekantiert, das dann in Alkohol gelöst     wird    und  durch     Zutropfen    von Wasser als weisser fester Stoff  ausgefällt wird. Nach dem Filtrieren und Trocknen  beträgt die Ausbeute an so gebildetem     11-Keto-          21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron    4,0 g,       was        70        %        der        Theorie        entspricht.     



  Andere     11-Keto-21;21-dihalogen-21-alkoxyoxa-          Iyl-progesterone,    in denen das Halogen     Chlor,    Brom  oder Jod und die     Alkoxygruppe        Methoxy,        Äthoxy,          Propoxy,        Butoxy,        Amyloxy,        Hexyloxy,        Heptyloxy,          Octyloxy    und dergleichen ist,

   lassen sich durch     Di-          halogenierung    eines     11-Keto-21-alkoxyoxalyl-proge-          sterons        mit        Chlor,    Brom oder Jod in analoger Weise  herstellen.  



  b) In genau der gleichen Weise wie unter 3a be  schrieben, erhält man durch Behandlung von     11-Keto-          21-formyl-progesteron    mit 2     Moläquivalenten    Chlor  das     11-Keto-21,21-dichlor-21-formyl-progesteron.         In     gleicher    Weise erhält man     11-Keto-21,21-di-          brom-    und     11-Keto-21,21-diiod-21-formyl-progeste-          ron,    wenn man etwa 2     Moläquivalente    Brom oder  Jod     anstelle    des Chlors verwendet.  



  Analog wie unter 3a und 3b beschrieben, kann  man durch Umsetzung der entsprechenden     20-Keto-          21-formyl-steroide    oder der     Alkalimetallenolate    mit  etwa 2     Moläquivalenten    Halogen folgende Verbin  dungen herstellen:

         21,21-Dibrom-        21-formyl-    4,16     -pregnadien-3,20-          dion,          3a-Oxy-21,21-dibrom-21-formyl-pregnan-11,20-          dion        (Schmelzpunkt    193-200  C),       3a,17a-Dioxy-21,21-düod-21-formyl-pregnan-11,          20-dion,     16 (17) -     Oxydo-        21,21-dibrom-        21-formyl-4-pre-          gnen-3,20-dion,          21,21-Dibrom-21-formyl-4-pregnen-3,20-dion,     3 a,11 a     -Dioxy-        21,

  21-dichlor-        21-formyl-pregnan-          20-on,          3a,17a-Dioxy-21,21-diiodo-21-formyl-pregnan-          11,20-dion,          21,21-Dihalogenanaloga    derselben und derglei  chen.  



  Die entsprechenden     Alkoxyalylverbindungen,    in  denen die     Alkoxygruppe        Methoxy,        Äthoxy,        Propoxy,          Butoxy,        Amyloxy,        Hexyloxy,        Heptxyloxy,        Octyloxy     sein     kann,

      erhält man durch Ersatz des     20-Keto-21-          alkoxyoxalyl-steroids    oder     Alkalimetallenolats    durch  das betreffende     20-Keto-21-alkoxyoxalyl-steroidoder          Alkalimetallenolat    desselben.  



  Die nachstehend beschriebenen     Präparationen     liefern Verbindungen, die besonders wertvoll sind  als Vorläufer von     17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-          trion        (Kendalls    Verbindung E).         Präparation   <I>4</I>  a) 3,3 g     lla-Oxy-progesteron        [Peterson    und       Murray,    J. Am.     Chem.        Soc.,    74,<B>1871</B> (1952)] wer  den in einer Lösung von 0,25g Natrium in 8     cm3     absolutem Äthanol gelöst und 1,4g     Äthyloxalat    zu  gesetzt.

   Man lässt 6 Stunden bei     Zimmertemperatur     stehen, wobei die Farbe der Lösung von gelb in  braun übergeht. Das so entstandene     Natriumenolat     des     lla-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progesterons    wird  durch Zusatz eines grossen Volumens Äther als gel  bes amorphes Produkt isoliert, das sich oberhalb  200  C zersetzt.  



  Die Struktur dieses Produktes wird durch     Infra-          rotanalyse    bestätigt, die folgende charakteristische  Absorption zeigt: (1) starke Absorption bei etwa  1720     cm-',    das heisst im Bereich eines konjugierten  Esters, was die Anwesenheit einer derartigen Gruppe  und somit den Erfolg der Reaktion bestätigt; (2)  starke Absorption bei etwa 1631 cm-' und etwa  1465     cm-1,    die charakteristisch ist für     Metallenolate     und     anzeigt,    dass- es sich um das     Natriumenolat    han  delt;

   (3)     starke    Absorption bei etwa 1670 cm-', die  charakteristisch ist für ein einfach konjugiertes     Keton     und     anzeigt,    dass die     d-3-Ketogruppe    des Ausgangs-    11     a-Oxy-pro,esterons    unverändert blieb und die  Möglichkeit der Kondensation     in        2-Stellung    verneint.  Die Kondensation fand deshalb an der andern akti  vierten Stellung statt, nämlich in     21-Stellung.     



  b) Nach der im wesentlichen gleichen Arbeits  weise wie unter a wird 11     a-Oxy-progesteron    in das       Kaliumenolat    des     lla,-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progeste-          rons    durch Umsetzung mit     Äthyloxalat    und Kalium  in     tert.        Butylalkohol    übergeführt.  



  e) In gleicher Weise wie in den     Präparationen    4a  und 4b erhält man die Natrium- und     Kaliumenolate     folgender Verbindungen:    11     a-Oxy-21-methoxyoxalyl-progesteron,     11     a-Oxy-21-propoxyoxalyl-progesteron,     11     a-Oxy-21-butoxyoxalyl-progesteron,     11     a.-Oxy-21-amyloxyoxalyl-progesteron,     11     a-Oxy-21-hexyloxyoxalyl-pro,esteron,     11     a-Oxy-21-heptyloxyoxalyl-progesteron,

       11     a-Oxy-21-octyloxyoxalyl-progesteron        sw.       Säuert man die     wässrige    Lösung eines der oben       erwähnten        Enolate    an, so fällt das freie 11     a-Oxy-21-          alkoxyoxalyl-progesteron    aus.

           Präparation   <I>5</I>  a) Zu einer Mischung von 3,4 cm-'     3,4n-metha-          nolischer        Natriummethylatlösung,    0,45     cm3    absolu  tem Äthanol und 20 cm- trockenem Benzol, aus der  zuvor 8     cm3        abdestilliert    wurden, gibt man nach  dem Abkühlen 2 cm-     Äthylformiat    und eine Lösung  von 3,26 g (0,01     Mol)        lla-Oxy-progesteron    in  38     cm3    trockenem Benzol. Unter Trübung der Lö  sung fällt ein gelber Niederschlag aus.

   Die Mischung  wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, mit  60     cm3    Äther versetzt, weitere 90 Minuten gerührt  und mit 60     cm3    Äther versetzt. Der gelbe Nieder  schlag des     Natriumenolats    von 11     a-Oxy-21-formyl-          progesteron    wird auf dem Filter gesammelt und  mehrmals mit je 50 cm- Äther gewaschen.

   Der  Äther enthält etwas unverändertes 11     a-Oxy-proge-          steron.    Das Vorhandensein des     Natriumenolats    er  gibt sich aus der ausserordentlich guten Löslichkeit  des Produktes in Wasser und der positiven     Ferri-          cWoridprobe    für     Enole.    Die Struktur wird weiterhin  bestätigt durch Überführung des     Enolats    in das freie       lla-Oxy-21-formyl-progesteron,    dessen     Infrarotab-          sorptionsspektrum    die Struktur bestätigt.  



  b) Nach genau der gleichen Methode wie in Prä  paration 4a     führt    man     lla-Oxy-progesteron    mit       Äthylformiat    und Kalium in     tert.        Butylalkohol    in das       Kaliumenolat    des     lla-Oxy-21-formyl-progesterons     über.  



  Beim Ansäuern der     wässrigen    Lösungen des Ka  lium- oder     Natriumenolats    fällt das 11     a-Oxy-21-for-          myl-progesteron    aus.  



       Präparation   <I>6</I>  a) 144 mg (6,25     Millimol)    Natrium werden unter  Stickstoffatmosphäre in     .5    cm- absolutem Äthanol ge  löst und der Lösung 8     cm3    Benzol- und 0,8     cm3         (0,9 g; 6,15     Millimol)        Äthyloxalat    zugesetzt.

   Die  Mischung wird im Eiswasserbad gekühlt und in lang  samem Strom mit einer Lösung von 1,90 g (6,03       Miilimoi)    11     ss-Oxy-progesteron    in 5     cm3    absolutem       Ätaanol    und 25     cm3    trockenem Benzol versetzt, man  rührt     21/.,    Stunden bei Zimmertemperatur und gibt  dann im Abstand von einer Stunde je 100     cm3    Äther  zu.

   Man filtriert vom     blassgelben    Niederschlag ab       und        wäscht        mit        Äther.        Ausbeute        1,68        g        (62        %).     



  Das gelbe feste Produkt, das     Natriumenolat    des  11     ss-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progesterons,    wird durch       tlberführung    in das bekannte     Oxycorticosteronacetat          identifiziert    und zeigt folgende charakteristische Ab  sorption im     Infrarotspektrum:    (1) starke Absorption  bei etwa<B>1716</B>     cm-1,    die im Bereich eines konjugier  ten Esters liegt; (2) starke Absorption bei etwa  1634     cm-'    und 1470     cm-',    die für     Metallenolate     charakteristisch ist;

   (3) starke Absorption bei etwa  1670     cm-',    die für einfach konjugierte     Ketone    cha  rakteristisch ist, wodurch die theoretische Struktur  bestätigt wird.  



  b) Man arbeitet im wesentlichen nach der gleichen  Methode wie in     Präparation    6a und     führt        11/3        Oxy-          progesteron    in das     Kaliumenolat    von 11     f-        Oxy-21-for-          myl-progesteron    über, indem man mit     Äthylformiat     und Kalium in     tert.        Butylalkohol    umsetzt.  



  Beim Ansäuern des Kalium- oder     Natriumenolats     erhält man 11     ss-Oxy-21-formyl-progesteron.          Präparation   <I>7</I>  a) Zu einer Lösung von 4,52 g (0,01     Mol)    des       Natriumenolats    von     lla-Oxy-21-äthoxyoxalyl-pro-          gesteron    in 150     cm3    Methanol gibt man tropfenweise  unter Rühren 1     cm3    (0,02     Mol)    Brom.

   Das so ent  standene     11a-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-          progesteron    wird isoliert, indem man das Reaktions  gemisch in ein grosses Volumen Wasser giesst und  das ausgefallene Produkt abtrennt.  



  In gleicher     Weise    erhält man andere 1     la-Oxy-21,          21-dihalogen-21-alkoxyoxalyl-progesterone,    in. denen  das Halogen Brom, Chlor oder Jod und die     Alkoxy-          gruppe        Methoxy,        Äthoxy,        Propoxy    usw. sein kann,  durch     Dihalogenierung    des entsprechenden     lla-Oxy-          21-alkoxyoxalyl-progesterons    oder seines     Alkalimetall-          enolats    mit Chlor, Brom oder Jod.  



  b) In genau der gleichen Weise wie in     Präpara-          tion    7a beschrieben, erhält man durch Behandlung  von     11a-Oxy-21-formyl-progesteron    mit etwa 2     Mol-          äquivalenten    Chlor das     lla-Oxy-21,21-dichlor-21-          formyl-progesteron.     



  In analoger Weise stellt man     lla-Oxy-21,21-di-          brom-    und     diiod-21-formyl-progesteron    her, indem  man das Chlor durch Brom bzw. Jod ersetzt.  



  c) In genau der gleichen Weise wie in     Präpara-          tion    7a erhält man durch Behandlung des     Natrium-          enolats    von     llss-Oxy-21-äthoxyoxalyl-progesteron     mit etwa 2     Moläquivalenten    Brom das     llss-Oxy-21,          21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron.     



  In gleicher Weise stellt man andere 11     ss-Oxy-21,     21-     dihalogen    - 21-     alkoxyoxalyl-progesterone    her, in    denen die     Alkoxygruppe        Methoxy,        Äthoxy,        Propoxy     usw. ist, indem man ein     11ss-Oxy-21-alkoxyoxalyl-          progesteron    oder dessen     Alkalimetallenolat    mit etwa  2     Mol    Chlor, Brom oder Jod behandelt.  



  In gleicher Weise kann man     Ilss-Oxy-21,21-di-          halogen-21-formyl-progesterone    erhalten, wenn man  das l     1ss,        Ox)r-21-äthoxyoxalyl-progesteron    durch     11fl,          Oxy-formyl-progesteron    oder ein     Alkalimetallenolat     desselben ersetzt.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 5,90 g (0,01     Mol)        11-Keto-          21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron    (herge  stellt nach     Präparation    1) in 150     cm3    Methanol gibt  man 3,24 g (0,06     Mol)        Natriummethylat    (Handels  produkt). Die Mischung wird 3 Stunden bei etwa       25     C gehalten, wonach man     mit    Wasser verdünnt  und zweimal mit     Methylenchlorid    extrahiert.

   Der       Methylenchloridextrakt    wird über     Natriumsulfat    ge  trocknet und das Lösungsmittel bei normalem Druck       abdestilliert.    Man erhält in quantitativer Ausbeute  3,6 g     3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säure-me-          thylester        als    ein Öl.

   Das Öl wird über eine Säule von  170 g      Florisiln    (Markenprodukt, ein synthetisches       Magnesiumsilikat)        chromatographiert.    Man     entwik-          kelt    mit     400-cm3-Portionen    Lösungsmittel folgender  Zusammensetzung und Reihenfolge: dreimal     Methy-          lenchlorid,    fünfmal     Methylenchlorid    plus 5     1/a    Ace  ton, einmal Aceton.

   Die mit     Methylenchlorid    plus  5     %        Aceton        erhaltenen        Eluate        werden        vereinigt        und     das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 1,5 g kristal  linen     3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säure-me-          thylester,    der nach     Umkristallisieren    aus Aceton und       Skellysolve    B bei 213-214  C schmilzt.  



  Analyse: berechnet für     C22Hz,04:    C 74,17; H 7,92  gefunden: C 74,57; H 8,21.  <I>Beispiel 2</I>  In gleicher Weise wie im Beispiel 1 stellt man       3,11-diketo-4,17        (20)-pregnadien    - 21-     säure-äthylester     her, indem man mit     Natriumäthylat    in Äthanol statt       mit        Natriummethylat    in Methanol arbeitet.  



  In analoger Weise kann man andere Ester der       3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-säure    erhalten,  indem man das     Natriummethylat    durch ein entspre  chendes anderes     Alkalimetallalkoholat    in alkoholi  scher Lösung ersetzt. Solche Ester sind z. B.     Propyl-,          Butyl-,        Amyl-,        Hexyl-,        Heptyl-,        Octylester    und der  gleichen.  



  <I>Beispiel 3</I>  In genau der gleichen Weise wie     im    Beispiel 1  erhält man aus dem     Natriumenolat    des     11-Keto-21,21-          dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesterons    mit 3,4 g     KOH     (0,06     Mol)    in 10     cm3    Wasser (anstelle von     Natrium-          methylat)    das     Kaliumsalz    der     3,11-Diketo-4,17(20)-          pregnadien-21-säure.    Die Säure wird isoliert durch  Waschen des Reaktionsgemisches mit     Methylenchlo-          rid,

          Ansäuern    mit verdünnter Salzsäure und Extrak  tion des so erhaltenen öligen Niederschlages mit Ben  zol. Der     Benzolextrakt    wird mit Wasser gewaschen,      getrocknet und dann das Benzol unter vermindertem  Druck     abdestilliert.    Die     3,11-Diketo-4,17(20)-pre-          gnadien-21-säure    schmilzt nach mehrmaligem Um  kristallisieren bei 255-260  C.  



  <I>Beispiel 4</I>  In gleicher Weise wie im Beispiel 3 erhält man  durch Umsetzung von irgendeiner der in den     Präpara-          tionen    3a und 3b beschriebenen     Dihalogenverbindun-          gen    mit einem     Alkalimetallhydroxyd,    z. B. Na- oder       KOH,    in     Gegenwart    von Wasser und Ansäuern der  Reaktionsmischung die     3,11-Diketo    - 4,17 (20) -     pre-          gnadien-21-säure.     



  <I>Beispiel 5</I>  In eine Lösung von 4,50 g (0,01     Mol)    des     Na-          triumenolats    des     11-Keto-21-äthoxyoxalyl-progeste-          rons    und 2 g     Kaliumacetat    in 150     cm3    Methanol  tropft man unter Rühren 3,09 g (1,00     cm3,   <B>0,0193</B>       Mol)    Brom.     Hernach    gibt man 3,24 g (0,06     Mol)          Natriummethylat    in 40     cm3    Methanol zu und hält  die Mischung 16 Stunden bei etwa 25  C.

   Dann  mischt man mit einem grossen Volumen Wasser und       extrahiert    nacheinander mit einer Portion Benzol  und zwei     Portionen        Methylenchlorid.    Die kombinier  ten Extrakte werden über wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet und das Lösungsmittel     abdestilliert.     Der Rückstand wird in 100     cm3        Methylenehlorid     gelöst und über 100 g      Florisil         chromatographiert     und genau wie im Beispiel 1 beschrieben,

       eluiert.     Die     Eluate        mit        Methylenchlorid    plus 5      /a    Aceton       enthalten    1,2 g     3,11-Diketo-4,17(20)-pregnadien-21-          säure-methylester    vom Schmelzpunkt 155-188  C.  Nach dem     Umkristallisieren    aus einer Mischung von  Aceton und     Skellysolve    B steigt der Schmelzpunkt  auf 207-212  C.  



  In analoger Weise stellt man     3,11-Diketo-4,17          (20)-pregnadien-21-säure-methylester    und andere       -alkylester    aus 11 -     Keto    - 21 -     formyl    -     progesteron,     andern     11-Keto-21-alkoxyoxalyl-progesteronen    oder       Alkalimetallenolaten    derselben, die im Beispiel 1 und  2 beschrieben sind, her, ohne die als Zwischenpro  dukte entstehenden     21,21-Dihalogenverbindungen    zu  isolieren.  



  In gleicher Weise wie in den Beispielen 1, 2  oder 5 werden folgende Verbindungen durch Um  setzung von     20-Keto-21-formyl-21,21-dihalogen-ste-          roiden    oder     20-Keto-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalo-          gen-steroiden    mit     Natriummethylat    in Methanol her  gestellt:

         3a-Oxy-11-keto-17(20)-pregnen-21-säuremethyl-          ester    (freie Säure, Schmelzpunkt 285-288  C) aus       3a-Oxy-21-formyl-21,21-dihalogen-pregnan-11,          20-dion    oder       3a-Oxy-21-alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen-pregnan-          11,20-dion,          3-Keto-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester     aus     21-Formyl-21,21-dihalogen-4-pregnen-3,20-dion     oder 21     Alkoxyoxalyl-21,21-dihalogen-4-pregnen-3,          20-dion,       3 a,11     a-Dioxy    -17 (20)

   -     pregnen    - 21-     säuremethyl-          ester    aus 3 a,11     a-Dioxy-21-formyl    - 21,21-     dihalogen-          pregnan-20-on    oder     3a,11arDioxy-21-alkoxyoxalyl-          21,21-dihalogen-pregnan-20-on    und andere     J1i(2o)-          21-Säuremethylestersteroide    aus andern     20-Keto-21-          formyl-21,21-dihalogen-steroiden    oder andern     20-          Keto-21-alkoxyoxalyl-21,

  21-dihalogen-steroiden    durch  Umsetzung mit Na- oder     K-Methylat    oder dergleichen  in. Methanol. Andere Ester als der     Methylester    der       21-Säure    werden in gleicher Weise hergestellt, indem  man anstelle des     Alkalimetallmethylats    in Methanol  das betreffende     Alkalimetallalkoholat,    z. B. Na- oder       K-äthylat,        -propylat    usw., vorzugsweise in demjeni  gen Alkohol, von dem es abgeleitet ist, gelöst verwen  det.  



  <I>Beispiel 6</I>  Man stellt durch Umsetzung von Progesteron mit       Äthyloxalat    und einem     Moläquivalent        Natriummethy-          lat    das Na-Salz des     21-Äthoxyoxalyl-progesterons     her. Diese Verbindung gibt durch Reaktion mit etwa  2     Moläquivalenten    Brom     21,21-Dibrom-21-äthoxy-          oxalyl-progesteron,    das nach Zusatz von     Natrium-          methylat    in den     Methylester    der     3-Keto-4,17(20)-          pregnadien-21-säure    übergeht.

   Durch Zugabe von  Wasser wird das gewünschte Produkt ausgefällt.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zu einer Lösung von 29,4 g (0,05     Mol)    11     a-          Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron    in  550     cm3    Methanol gibt man eine Lösung von 16,5 g  (0,3     Mol)        Natriummethylat    in 500     cm3    Methanol.  Die Mischung wird 16 Stunden bei etwa 25  C gehal  ten, mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt und  dann einmal mit etwa der gleichen Menge     Benzol     und     zweimal    mit     Methylenchlorid    extrahiert.

   Die  vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Na  triumsulfat getrocknet und hernach das Lösungs  mittel     abdestilliert.    Der Rückstand wird in 500     cm3          Methylenchlorid    gelöst und über 875 g      Florisil           chromatographiert.    Die Säule wird mit Portionen zu  1,250     cm3    von Lösungsmitteln folgender Zusammen  setzung und Reihenfolge entwickelt:

   viermal     Methy-          lenehlorid        plus    5     %        Aceton,        viermal        Methylenchlorid     plus 10     1/m    Aceton, viermal     Methylenchlorid    plus       15        %        Aceton,        zweimal        Methylenchlorid        plus        20        O/o     Aceton und zweimal Aceton.

   Die     Eluate    mit     Methy-          lenchlorid    plus 10<B>Oh,</B> Aceton und das erste     Eluat          mit        Methylenchlorid        plus        15        %        Aceton        werden        ver-          einigt    und das Lösungsmittel     abdestilliert.    Der     Destil-          lationsrückstand    von 7 g wird aus einer Mischung  von     Athylacetat    und     

  Skellysolve    B umkristallisiert  und man erhält den kristallinen     Methylester    der       3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure    vom  Schmelzpunkt     205-210     C.  



  Analyse: berechnet für     C2#,H3004:    C 73,75; H 8,48  gefunden: C 73,77; H 8,38  C 74,10; H 8,59.  



  In gleicher Weise stellt man andere Ester der       3-Keto-Ila-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure    her,      z. B. den     Methyl-,        Propyl-,        Butyl-    usw.     -ester,    indem  man das     methanolische        Natriummethylat    durch das  entsprechende     Alkalimetallalkoholat    in einem     Alka-          nol    ersetzt.  



  <I>Beispiel 8</I>       Ir,    gleicher Weise wie im Beispiel 7 stellt man  den     3-Keto-11f-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure-          äthylester    her, indem man das     Natriummethylat     durch     äthanolisches        Natriumäthylat    ersetzt und das  1 1     (i-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progesteron     durch     11(1-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-pro-          gesteron    oder ein anderes     11l-Oxy-21,21-dihalogen-          21-alkoxyoxalyl-progesteron    oder     11f'-Oxy-21,

  21-          dibrom-21-formyl-progesteron    oder ein anderes     11ss-          Oxy-21,21-dihalogen-21-formyl-progesteron.       <I>Beispiel 9</I>  In genau gleicher Weise wie im Beispiel 7 stellt  man     3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure     aus     l1cc-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl-progeste-          ron    her, indem man das     Natriummethylat    durch  3,4 g     KOH    (0,6     Mol)    ersetzt. Die Säure wird aus  dem Gemisch isoliert, indem man Wasser zusetzt,  mit     Methylenchlorid    wäscht und die gewaschene  Mischung ansäuert.

   Die ausgefällte     3-Keto-11        a-oxy-          4,17(20)-pregnadien-21-säure    wird abgetrennt und  nach dem Trocknen aus einem Lösungsmittel, wie  z. B. Aceton plus     Skellysolve    B, umkristallisiert.  



  <I>Beispiel 10</I>  Gleich wie im Beispiel 9 beschrieben, stellt man  durch Umsetzung einer der in den     Präparationen    7a  und 7b beschriebenen     Dihalogenverbindungen    mit  einer Base, vorzugsweise einem     Alkalimetallhydroxyd     in Gegenwart von Wasser und     nachheriges    Ansäuern  des Reaktionsgemisches, z. B. mit Mineralsäure, wie       IiC1,        H.=S04    und dergleichen, die     3-Keto-lla-oxy-          4,17(20)-pregnadien-21-säure    her.  



  <I>Beispiel 11</I>  In im wesentlichen gleicher Weise, wie in den  Beispielen 7 und 8 beschrieben, stellt man den     Me-          thylester    der     3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-          21-säure    aus dem     Natriumenolat    des     lla-Oxy-21-          äthoxyoxalyl-progesterons    her, indem man     letzteres     mit etwa 2     Moläquivalenten    Brom umsetzt und ohne  Isolierung der entstandenen     21,21-Dibromverbindung     mit     Natriummethylat    behandelt.  



  In gleicher Weise erhält man den     Methylester     der     3-Keto-lla;-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure     und andere     Alkylester    aus 11     a-Oxy-21-formyl-pro-          gesteron    oder andern     lla-Oxy-21-alkoxyoxalyl-pro-          gesteronen    der     Präparationen   <I>4a</I> und<I>4b</I> ohne Iso  lierung der als Zwischenprodukt     gebildeten        21,21-          Dihalogenverbindung,

      indem man die betreffende       21-Formyl-    oder     21.Alkoxyoxalylverbindung        mit     etwa 2     Moläquivalenten    Halogen in Methanol oder  einem andern     Alkanol    behandelt und zum Reaktions  gemisch     Natriummethylat    oder ein anderes     Alkali-          alkoholat    zugibt und schliesslich ansäuert.  



  In gleicher Weise erhält man     3-Keto-1        1f        oxy-4,17          (20)-pregnadien-21-säure    und deren     Alkylester    durch    Umsetzung von     11ss-Oxy-21-alkoxyoxalyl-21,21-di-          halogen-progesteron    mit einer Base, wie     NaOH    oder       KOH,    vorzugsweise in Gegenwart von- Wasser, oder  mit einem Natrium- oder     Kaliumalkoholat    nach dem  in den Beispielen 7 und 11 beschriebenen Arbeits  weisen.  



  In gleicher Weise wie in den vorangehenden Prä  parationen und Beispielen beschrieben, lassen sich  z. B. noch folgende Verbindungen herstellen:       3a.lla-Dioxy-pregnan-17(20)-pregnen-21-säure-          methylester    aus 3 a.,11     a-Dioxy-pregnan-20-on,          3f'-Oxy-11-keto-17(20)-pregnen-21-säureäthyl-          ester    aus     313-Oxy-pregnan-11,20-dion,          3a-Acetoxy-1lss-oxy-17(20)-pregnen-21-säure    aus  3     a-Acetoxy-1        lf-oxy-pregnen-20-on,          31#-Acetoxy-11-keto-17(20)

  -allopregnen-21-säure-          methylester    aus     3%1-Acetoxy-allopregnen-11,20-dion,     3 -     Keto    - 9 (11) -     oxydo-17    (20)     -pregnen-        21-säure-          propylester    aus     9(11)-Oxydo-pregnan-3,20-dion    und  dergleichen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von A17(2( -ungesättig- ten 21-Steroidsäuren oder 21-Steroidsäureestern der Formel St=CH-COOY in der St ein Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern, an dessen Kohlenstoffatom 17 die Seitenkette gebun den ist, und Y Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekennzeich net, dass man ein Steroid der Formel EMI0007.0111 in der X Chlor, Brom oder Jod,

   R einen einwertigen Rest und St' der St entsprechende Cyclopentanopoly- hydrophenanthrenkern bedeutet, an dessen Kohlen stoffatom 17 die obengenannte Seitenkette sowie ein Wasserstoffatom gebunden ist, mit einem Alkali hydroxyd oder -alkoholat behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass R eine mit einem aliphatischen Alkohol veresterte Carboxylgruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass R Wasserstoff ist. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimethylat verwendet wird. 4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 44-3-Keto-androstenkern ist. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Bromatom ist. 6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der St' ein A4-3-Keto-11-oxy- androstenkern ist.

   7. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 44-3-Keto-llaroxy- androstenkern ist und dass ein Alkalimethylat ver wendet wird. B. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein d4-3,11-Diketo-andro- stenkern ist. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein Alkalihydroxyd verwendet wird. 10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Bromatom ist.

   <B>11.</B> Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein d4-3-Keto-androsten- kern ist. 12. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet; dass Natriumhydroxyd verwendet wird. 13. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein d4-3-Keto-11-oxy-andro- stenkern ist. 14. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 44-3-Keto-l l a-oxyan- drostenkern ist. 15.

   Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsmischung ansäuert. 16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem Steroid der For mel EMI0008.0024 ausgeht und dass man ein Alkalialkoholat verwendet. 17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkaliäthylat verwen det. 18. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Bromatom ist. 19. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein d4-3-Ketoandrostenkern ist. 20.

   Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 44-3-Keto-11-oxy-andro- stenkern ist. 21. Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 44-3-Keto-11 a-oxy-an- drostenkern ist. 22. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem Steroid der For mel: EMI0008.0035 ausgeht und dass man ein Alkalihydroxyd verwendet. 23. Verfahren nach Unteranspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Bromatom ist. 24.

   Verfahren nach Unteranspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 44-3-Ketoandrostenkern ist. 25. Verfahren nach Unteranspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumhydroxyd verwen det. 26. Verfahren nach Unteranspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass St' ein 3,11-Diketo-androsten- kern ist und man die Reaktionsmischung ansäuert.