CH421954A

CH421954A - Verfahren zur Herstellung von 7a-Methylsteroiden

Info

Publication number: CH421954A
Application number: CH1443665A
Authority: CH
Inventors: Claude Babcock John; Campbell J Allan
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1960-11-16
Filing date: 1961-11-03
Publication date: 1966-10-15

Description


      Verfahren    zur     Herstellung    von 7     a-Methylsteroiden       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein Verfahren  zur     Herstellung    von     7aMethylsteroiden    der Formel  
EMI0001.0008     
    in der P     Wasserstoff    oder     Methyl    und R Wasserstoff,       Methyl    oder Äthyl bedeutet,     dass    dadurch     gekenn-          zeichnet    ist,

   dass man ein     3-Enamin    der Formel  
EMI0001.0016     
    in der A eine     Alkydengruppe        darstellt,        die    zusam  men mit dem     Stickstoffatom        einen        5-,        6-gliedrigen     Ring bildet, mit einem     Alkinylmagnessumhalogenid     oder einem     Alkalimetal1.derivat    eines     Alkins,

      umsetzt  und das so erhaltene     3-Enamin        des    7a     Methyl-17cn-          aJkinylsteroids        hydrolysiert.     



  Die     erfindungsgemäss        erhaltenen    Verbindungen  können durch Umsetzung     mit    geeigneten     Anhydriden          oder        Halogeniden    von     Kohlenwasserstoff-Carbon-          säuren    in die entsprechenden     17-Acylate    überführt  werden.

      Zu den organischen     Carbonsäuren,    aus denen       erfindungsgemässe        Acylate    erhalten werden, gehören  gesättigte     und    ungesättigte     aliphatische    und aroma  tische Säuren, wie:

    Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,       Isobuttersäure,        tert.        Butylessigsäure,          Valeriansäum,        Isovaleriansäuze,        Capronsäure,          C.aprinsäure,        Decansäure,        Dodecans-äure,          Acrylsäure,        Crotonsäure,        Hexins-äure,          Heptinsäure,        Octinsäure,        Cyclobutancarbonsäure,          Cyclopentancarbonsäure,

          Cyalohexancarbonsäure,          Dimethylcyclohexancarbonsäure,        Benzoes-äure,          Tolylsäure,        Naphthoesäure,        Äthylbenzoesäure,          Phenylessigsiäure,        Naphthylessigsäure,          Phenylvaleriansäure,    Zimtsäure,       Phenylpropiolsäure,        Phenylpropionsäure,          p-Hexyloxyphenylpropionsäure,

            p-Butyloxyphenylpropionsäure     und     ähnliche          p-Alkoxyphenylalkansäuren.     Die     erfindungsgemäss        erhältlichen        Verbindungen     besitzen     anabolische    und     androgene    Wirksamkeit bei  verbessertem     Verhältnis    von     anabolischer    zu     andro-          gener    Wirksamkeit.

   Sie weisen ferner     antiöstrogene,          gonadotropin-inhibierende,        progestationale,    wachs  tumsfördernde, die Fruchtbarkeit herabsetzende und  das     Zentralnervensystem        beruhigende    Wirkung auf,  die sie zur Verwendung in der Human- und     Veteri-          närmedizin    geeignet machen.  



  Die     Verbindungen    sind ferner     wertvoll    als Zwi  schenprodukte zur     Herstellung    von     7aMethyl-17a-          alkyl        testostezonen    und deren     17-Acylaten.    Die er  findungsgemäss     hergestellten    Verbindungen können  z. B. in Gegenwart eines     Hydrierungskatalysators    wie       Palladium/Kohle    unter     Überführung    der     17-Alkinyys-          gruppe    in die 17     Alkylgruppe    hydriert werden.

   Die  so     erhaltenen        7a-Methy117-alkyl-testosterone    und      deren     17-Acylabe        .sind    selbst     anabolisch    und     andro-          gen        wirksam    bei     verbessertem        Verhältnis    von     ana-          bolischer    zu     androgener        Wirkung.    Sie besitzen ferner       antiöstrogene,        gonadotropin-inhibierende,

          progesta-          tionale,    wachstumsfördernde, die     Fruchtbarkeit    her  absetzende und das     Zentralnervensystem    beruhigende       Wirkung    auf, die     sie    zur Verwendung     in    der     Human-          und        Veterinärmedizin        geeignet    machen.  



       Die-1Ierstellung    der     Ausgangsmaterialien    des er  findungsgemässen     Verfahrens        kann.    wie folgt     gesche-          hen:    Man     oxydiert    7a     Methyl        testosteron    (siehe       Campbell    und     Babcock,    J.

   Am.     Chem.        Soc.-81,    4069  [1959])     mit        Oxydationsmitteln    wie Chromsäure,     Na-          triumbichromat,        Kaliumbichromat    oder     dergleichen     in     bekannter    Weise unter     Bildung    von     7a-Methyl          androsten-3,17-dion.    Diese     Verbindung    wird, z. B.

    durch     Umsetzung    mit einem     sekundären        zyklischen          Alkylenamin    mit 5 bis 7 Ringatomen wie:       Pyrrolidin,        Piperidin,        Morpholin,          C-alkylsubstituierten        Pyrrolidinen,        Piperidinen     oder     Morpholinen     wie       2,4-Dimethyl        pyrrolidin,        3-Propyl        piperidin,          2-Methyl        pyrrolidin,        3,

  4-Dimethylpyrrolidin,     3     Äthylpyrrolidin,        3-Isopropyl        pyrrolidin,          3,3-Dimethyl-pyrrohdin,        2-Methyl-morpholin,          3-Methylmorpholin     oder     dergleichen,        in    das entsprechende     3-Enamin          übergeführt.    Man bevorzugt zu diesem Zweck die  Verwendung von     Pyrrolidm.     



  Das     3-Enamin        wird        vorteilhafterweise        hergestellt,     indem man das     7a-Metihyl-androsten-3,17-dien    und  das     zyklische    sekundäre Amin gemeinsam in     Gegen-          wart        eines        geeigneten        Lösungsmittels,    z.

   B.     in        einem          niedrigen        Alkohol    wie     Methanol,        Athanol    oder der  gleichen, erwärmt, Das     Eiamin    scheidet     sich    im       allgemeinen    aus diesem     Gemisch    ab     und'    kann nach  der     Isolierung    und kurzem     Trocknen    ohne     weitere          Reinigung        in        der          Reaktionsstufe    verwen  det 

  werden.  



  Das so erhaltene     3-Enamin    des     7a-Methyl-an-          drosten-3,17-dions    wird sodann     erfindungsgemäss     z. B.     mit    einem     Alkalimetallderivat    wie z.

   B.     einem          Natrium-    oder     Kaliumderivat,    des     geeigneten        Alleins,     vorzugsweise     in    Gegenwart eines     inerten        Lösungs-          mittels    wie     Dimethylfrnmamid,        Dimethylsulfoxyd    oder  dergleichen,

       umgesetzt.        Dasi    sich     bildende        3-Enamin     des     7a-Methyl        17a-alkinyl-testosterons    wird im     all-          gemeinen    nicht aus dem     Reaktionsgemisch    isoliert,  sondern in     situ    nach Zersetzung des Gemisches mit  Wasser,     Ammoniumchlorid    oder dergleichen     mit    einer       wässrigen    Lösung einer Base wie     Natriumhydroxyd,

            Kaliumhydroxyd    oder dergleichen     hydrolysient.     



  Das     gebildete        7a-Methyl-17a@alkinyd-üestosteron          kann    falls erwünscht, auf übliche     Weise,    z. B. durch       Umkristallisieren,        Chromatographioren    oder     derglei-          chen,        gereinigt    werden.  



  Die 7a     Methyl        17a-alkinyl        testosterone    können       ferner    durch     Umsetzung    des vorstehend     beschriebe-          nen    3     Eiamins        des.        7a-Methyl-androsten-3,17-dions       mit     .einem        Adkinylmagnesiumhalogenid    erhalten wer  den.

   Man arbeitet hierbei     vorzugsweise    in Gegen  wart eines Lösungsmittels wie     Dimethyläüher,        Tetra-          hydrofuran    oder     dergleichen.    Vorzugsweise     wird        das,          Grignard-Reagens    im     überschuss    von etwa 10     Mol     pro     Mol        3-Enamin    verwendet.

   Das     3-Enamin        wird     im     allgemeinen    nicht     isoliert,    sondern     in        situ        wie     vorstehend beschrieben, zum freien     7a-Methyl        17a-          alkinyl-testosteron        hydrolysiert.     



  Die     17-Acylate    können nach an sich bekannten  Methoden, z. B. durch Umsetzung des     7a-Methyl-          17a    -     alkinyl    -     üestosterons    mit dem entsprechenden       Säureanhydrid    oder     Säurehalogenid        in    Gegenwart       einer.        tertiären    organischen Base wie     Pyridin    erhal  ten werden.

   Auf diese Weise     können        7a-Methyl-17a-          alkinyl-testosteron    -17 -     acylate    organischer     Carbon     säure wie  Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,       Isobuttersäure,        tert.-Butylessigs.äure,          Valeriansäure,        Isovaleriansäure,        Capronsäure,          Carpryl.säuse,        Decansäure,        Acrylsäure,          Crotonsäure,        Hexinsäure,

          Heptinsäure,          Octinsäure,        Cyclobutancarbonsäure,          Cyclopentancarbonsäure,          Cyclopentencarbonsäure,        Cyclohexancarbons:

  äure,          Cyclopentylpropionsäure,     p     Butoxyphenylpropionsäure,          p-Hexyloxyphenylpropionsäure,        Benzoesäure,          Toluylsäure,        Naphtoesäure,        Äthylbenzoesäure,          Phenylessigs,äure,        Naphthylessigsäure,          Phenylvalerian9äure,        Zimtsäure,          Phenylpropiollsäure     und dergleichen     hergestellt    werden.  



  Die     erfindungsgemäss        erhrältlichen    Verbindungen  können Säugetieren,     Vögeln.    und Menschen     in    einer       Vielfalt    von oralen und     parenteralen        Verabreichungs-          formen    einzeln oder im     Gemisch    mit anderen, gleich  zeitigRTI ID="0002.0240"WI="17" HE="4" LX="1231" LY="1828">  wirksamen    Verbindungen zugeführt werden.

    Sie können     zusammen    mit     einem    festen oder flüssigen  Träger,     in    dem sie gelöst,     dispergiert    oder     suspen-          diert        vorliegen,    angewendet werden.

   Festen     Zusam-          mensetzungen    kann die Form von Tabletten, Pul  vern, Kapseln,     Pillen    oder     dergleichen,    zwecks ein  facher Verabreichung     und:    genauer Dosierung vor  zugsweise     mit        einheitlicher        Steroidkonzentration,    ge  geben werden. An     flüssigen        Zusammensetzungen     kommen Lösungen,     Emulsionen,    Suspensionen,       Syrupe    oder     Elixiere    in Frage.

   Die in     17a-Stellung          alykierten        17f-Hydroxyverbindungen    werden vor  zugsweise oral verabreicht, da sie     hierbei        eine    be  sonders     günstige        Wirkung    entfalten.

      <I>Präparat 1:</I>       7a-Methyl        19-norte9tosteron-acetat     30 ml     Tetrahydrofuran    (erhalten durch     Percolie-          ren    von     techn.        Tetrahydrofuran    über     eine        Säule    aus       neutralem        Aluminiumoxyd    unter     Verwerfen    der er  sten 15     ml    des     Percolats)

      wurden     in        einem    Eisbad      gekühlt und unter     Rühren    in einer     Stickstoffatmo-          sphäre    mit 25     ml    einer     3-molaren        Methydmagner          siumbromidlösung    und 0,4g Kupfer     (I)-bromid    ver  setzt.

   Diesem     Gemisch    wurde eine Lösung von 3 g       6-Dehydro-19-nortestosteron        17-acetat    und geringen  Mengen     CuBr    in 50     ml    wie vorstehend     gereinigtem          Tetrahydrofuran        untrer    Rühren zugesetzt.  



  Das. Gemisch wurde unter Kühlen noch 10 Mi  nuten     gerührt    und     sodann    in     ein.    mit     Stickstoff          durchspültes        Gemisch        aus    mit Eis verdünnter Salz  säure,     gesättigt    mit     Natriumchlorid-Äther,    gegossen.  Die Ätherschicht wurde     abgetrennt    und nacheinander  mit     Kochsalzlösung,    verdünnter Natronlauge     +    Koch  salz, und wiederum mit Kochsalzlösung gewaschen.

    Die Ätherextrakte     wurden    über     Magnesiumsulfat     getrocknet,     filtriert    und zur Trockne     eingedampft.     Der Rückstand wurde     in.    5     ml        Pyridin        +    5     ml        Acet-          anhydrid    gelöst. Nach     18stündigem        Stehen    bei Raum  temperatur wurde Eis     und    Wasser zugegossen und  das Produkt mit Äther extrahiert.

   Der     Extrakt    wurde       mit    verdünnter Säure,     verdünnter    Natronlauge und  Wasser gewaschen,     getrocknet    und eingedampft. Der  Rückstand wurde in     Methylenchlorid    gelöst und die  Lösung an     Magnesiumsilikat        (Florisil)        chromatogra-          phiert.    Die Säule wurde mit     Skeuysolve        B-Hexanen     mit steigendem Gehalt an Aceton     eluiert.    Die Frak  tionen,

   in welchen durch     IR-Analyse    ein     Gehalt    an       7a-Methyl-19-nortestosteron-17-acetat    ermittelt wurde,       wurden.        vereinigt    und zur Trockne eingedampft.

    Der ölige Rückstand wurde in Aceton gelöst und  über eine mit     Aceton        getränkte        Säule    von 20 g       Celite    und 10 g     Dareo        chromatographiert.    Die Säule  wurde mit     Aceton        eluiert.    Die ersten 750     ml    wur  den zur     Trockne    eingedampft,

   der     Rückstand    aus  7a -     Methyl-19-nortestos@teron    -17 -     acetat    wurde aus  Methanol     umkristallisiert.    Man erhielt 1 g     kristalli-          nes    Material vom F. 111-114 ;     [a]D    + 48      (Chloro-          form).    Das UV-Spektrum dieser Verbindung (in  Äthanol) besass ein Maximum bei 240     m,u        (s=17,350).     Analyse:  Berechnet für     C21H3602     C 76,32 H 9,15  Gefunden:

   C 76,28 H 9,44  <I>Präparat 2:</I>       7a-Methyl-19-nortestosteron     Eine     Lösung        von.    3 g     7a-Methyl-19-nortestosteron-          17-acetat    in 40     ml    einer 5 %     igen    Lösung von     Ka-          liumearbonat        in.    80 %     igem        wässrigem    Methanol wurde  unter Stickstoff 2 Stunden am     Rückfluss    gekocht.

    Das     Gemisch    wurde mit Äther extrahiert, der Äther  extrakt mit Wasser gewaschen und über     Magnesium-          sulfat    getrocknet, filtriert und zur Trockne einge  dampft. Der     Rückstand    wurde     mit        Äther        verrieben,     der dabei resultierende Feststoff wurde     isoliert.    Man  erhielt .so     7a-Methyl-19-norbestoseron    als     kristalli-          neu    Feststoff vom F. 1.40-145,5 .     Eine    analysen  reine Probe schmolz bei 145-146 ;

       [a]D        +   <I>55 </I>  (Chloroform) (nach     Umkrisiallisieren    aus einem Ge-         misch    aus     Aceton    und     Skellysolve    B). Das     UV-          Spektrum    (in     Äthanol)    besass ein Maximum bei  241 rag     (E    = 17,150).  



  Analyse:  Berechnet für     C19H2802     C 79,12 H 9,78  Gefunden: C 79,13 H 10,19  <I>Präparat 3:</I>       7a-Methyl-19-norandrosten        3,17-dion     Eine Aufschlämmung von 1,4 g     Chromtrioxyd     in 15     ml        Pyridin    wurde unter Rühren und Kühlen  eine Lösung von 1,4 g     7ca        Methyl-19-nortestosteron     in 15     ml        Pyridin    zugegeben.

   Nach beendeter Zugabe  wurde das Gemisch bei     Raumtemperatur    (etwa 20 )  20 Stunden     gerührt,    sodann mit einem     Gemisch.    aus  gleichen Teilen Benzol und     Äther        verdünnt    und  über     eine    Schicht aus     Diatomeenerde        (Celite)    fil  triert. Die Filterschicht     wurde    gut mit einem 1 :     1-          Gemisch    aus Äther     und:    Benzol, dann Wasser und  wiederum mit dem     Lösungsmittelgemsch    gewaschen.

    Das Filtrat und die organische Schicht der Wasch  flüssigkeit wurden     vereinigt    und     mehrmals        mit        Wasser     gewaschen. Das- Waschwasser wurde nochmals.     mit     Äther     +    Benzol (1 :

   1)     extrahiert.    Die     vereinigten          organichen        Schichten        wurden    getrocknet und zur  Trockne     eingedampft.    Der Rückstand wurde     mit     Äther verrieben, der dabei     erhaltene    Feststoff wurde       abfiltriert.    Man erhielt 1,4 g     kristallines        7a-Methyl-          19-norandrosten-3,17-dion    vom F. 195-198 .

       Eine     durch     Umkristallisieren        aus        Aceton    erhaltene An  alysenprobe schmolz bei     201-204 .    Das     UV-Ab-          sorptionsspektrum,    dieser Verbindung     (in    Äthanol)  zeigte     ein.    Maximum bei 239,5 mg     (a    = l7,000).

         Analyse:          Berechnet    für     C19H2602     C 79,69 H 9,15  Gefunden: C 79,66 H 8,87  <I>Präparat 4:</I>       7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion-3-          pyrrolidyl-enamin.          Einer    Lösung aus 10 mg     7a-Methyl-19-norandro-          sten-3,17-dion    in wenig siedendem     Methanol    wurde  1 Tropfen     Pyrrolidin    zugesetzt. Die     resultierende     Lösung wurde     eingeengt        und:    abgekühlt.

   Der sich ab  scheidende     kristalline    Feststoff wurde     abfiltriert,    mit  wenig     Methanol    gewaschen und getrocknet. Er be  stand aus     7a-Methyl-19-norandrosten-3,17-dion-3-          pyrrolidyl-enamin,    F. 151-160 . Das UV-Spektrum  (in Äther) besass ein     Maximum    bei 282     mu   <I>(a =</I>  23,450). Das     IR-Spektrum        (in.    Mineralöl) besass  Maxima bei 1735, 1635, 1600, 1200, 1180, 1155       und    1035     cm-'.     



  <I>Beispiel 1:</I>       7a-Methyl-17a-räthinyl        19-nortestosteron     1 ml     einer    20     gew.    %     igen    Suspension von     Na-          triumacetylid        in.        Xylol    wurde     zentrifugiert.    Der sich    
EMI0004.0001     
  
    abscheidende <SEP> -Feststoff <SEP> wurde <SEP> in <SEP> b <SEP> ml <SEP> frisch <SEP> desthl  liertem <SEP> Dimethylsulfoxyd <SEP> .aufgenommen. <SEP> Dem. <SEP> resul  tierenden <SEP> Gemisch <SEP> wurde <SEP> das <SEP> aus:

   <SEP> 0,5 <SEP> g <SEP> 7a <SEP> .Methyl  19-norandrosten-3,17-dion <SEP> gemäss <SEP> Präparat <SEP> 4 <SEP> erhal  tene <SEP> 3-Pyrrolidyl <SEP> enamin <SEP> zugesetzt. <SEP> Das <SEP> Gemisch
<tb>  wurde <SEP> 5 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> gehalten, <SEP> dann
<tb>  wurde <SEP> überschüssiges <SEP> Natriumacetylid <SEP> durch <SEP> trop  fenweise <SEP> Wassezzugabe <SEP> .zerstört. <SEP> Mit <SEP> etwa <SEP> .2 <SEP> ml <SEP> Was  ser <SEP> und <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> wurde <SEP> eine <SEP> klare <SEP> Lösung
<tb>  erhalten, <SEP> die <SEP> 1 <SEP> Stunde <SEP> .auf <SEP> dem <SEP> Dampfbad <SEP> erhitzt
<tb>  und <SEP> dann <SEP> m-t <SEP> Athez <SEP> -ex-trahiert <SEP> wurde.

   <SEP> Die <SEP> Äther  extrakte <SEP> wurden <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Salzsäure, <SEP> verdünn  ter <SEP> Sodalösung <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen, <SEP> über <SEP> Ma  gnesiumsulfat <SEP> getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb>  eingeengt. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wurde <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Gemisch
<tb>  aus <SEP> Äther <SEP> und <SEP> Skellysplve <SEP> B <SEP> verrieben <SEP> und <SEP> zweimal
<tb>  aus <SEP> Aceton <SEP> + <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -umkristallisiert. <SEP> Man
<tb>  erhielt <SEP> U,161 <SEP> g <SEP> 7a-Methyl-17a-äthinyl-19-nortest
<tb>  osteron <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 197-199,5 . <SEP> Das <SEP> UV-Spektrum. <SEP> (in
<tb>  Äthanol) <SEP> besass <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> bei <SEP> 240;

  5 <SEP> mg. <SEP> Das
<tb>  1R <SEP> Spektrum <SEP> .(in <SEP> Mineralöl) <SEP> zeigte <SEP> Maxima <SEP> bei
<tb>  3390, <SEP> 3240, <SEP> 2100, <SEP> 1663 <SEP> und <SEP> 1.623 <SEP> cm-'.
<tb>  



  Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C21H2802
<tb>  C <SEP> 80,72 <SEP> H <SEP> 9,03
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 80,44 <SEP> H <SEP> 9,05
<tb>  <I>Beispiel <SEP> Z:</I>
<tb>  7a-Metbyl <SEP> 17a-äthinyl-19 <SEP> nortestosteron  17-acetat
<tb>  Ein <SEP> Gemisch <SEP> aus <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 7a-Methyl-17a-äthinyl-19  nortestosteron, <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Acetanhydrid <SEP> -und <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Pyri  din <SEP> wird <SEP> in <SEP> Stickstoffatmosphäre <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> 1
<tb>  Stunde <SEP> auf <SEP> 140  <SEP> erhitzt. <SEP> Nach <SEP> .dem <SEP> Abkühlen <SEP> auf
<tb>  Raumtemperatur <SEP> wird' <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>  Wasser <SEP> versetzt <SEP> und: <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> gerührt. <SEP> Das <SEP> sich <SEP> ab  scheidende <SEP> Produkt <SEP> wird <SEP> abfiltriert;

   <SEP> es <SEP> besteht <SEP> aus
<tb>  einem <SEP> Gemisch <SEP> -aus <SEP> 7or-Methyl-17a-äthinyl-19-nor  testosteron-17-acetat <SEP> und <SEP> dem <SEP> 3,17-Diacetat <SEP> des
<tb>  entsprechenden <SEP> 3-Enols. <SEP> Die <SEP> letztere <SEP> Verbindung
<tb>  wird <SEP> durch <SEP> 1stündiges <SEP> Erhitzen <SEP> deg <SEP> obigen <SEP> Produk  tes <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> reit <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Methanol, <SEP> das:

   <SEP> 2 <SEP> ml
<tb>  konzentrierte <SEP> Salzsäure <SEP> enthält, <SEP> hydroliniert. <SEP> Das
<tb>  Reaktionsgemisch <SEP> -wird <SEP> dann. <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> verdünnt
<tb>  und <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> exteahiert. <SEP> Der <SEP> ;Ätherextrakt <SEP> wird
<tb>  über <SEP> Magaesiumsulfat <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> zur <SEP> Trockne
<tb>  eingedampft. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> in <SEP> Methylenchlorid
<tb>  gelöst <SEP> und <SEP> -an <SEP> Magnesiumsilikat <SEP> (Flazsil) <SEP> chromato  graphiert. <SEP> Die <SEP> Säule <SEP> wird <SEP> mit <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> mit <SEP> stei  gendem <SEP> Acetongehalt <SEP> eluiert. <SEP> Die <SEP> .das <SEP> gewünschte
<tb>  Produkt <SEP> enthaltenden <SEP> Fraktionen <SEP> (durch <SEP> Papierchro  matographie <SEP> ermittelt) <SEP> werden <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> einge  dampft.

   <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> 7a-Methyl <SEP> 17a <SEP> äthinyl <SEP> 19  nortestosteron-17-acetat <SEP> wird <SEP> aus. <SEP> wässrigem <SEP> Metha  nol <SEP> umkristallisiert.
<tb>  



  Auf <SEP> dieselbe <SEP> Weise <SEP> ,kann <SEP> - <SEP> man <SEP> bei <SEP> Umsetzung
<tb>  des <SEP> 7a-Methyl <SEP> -17a-äthinyd <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> nortestosterons <SEP> mit
<tb>  dem <SEP> entsprechenden <SEP> Kohlenwasserstoffcarborlsäure  anhydrid <SEP> bei <SEP> Temperaturen <SEP> von <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 80-150  <SEP> .an-     
EMI0004.0002     
  
    dere <SEP> :17a-Acylate <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> :das <SEP> 17-Propionat, <SEP> 17  Butyrat, <SEP> 17 <SEP> Valera4 <SEP> 17-Hexanoat, <SEP> 17-Trimethyl  acetat, <SEP> 17 <SEP> Isobutyxat, <SEP> 17 <SEP> Tsovalerat, <SEP> der <SEP> 17-Cyclo  hexancarbons#äureester, <SEP> :

  das <SEP> 17-Cyclopentylpropionat,
<tb>  17-p-Hexyloxypropionat, <SEP> 17-Benzoat, <SEP> 17 <SEP> Hemisuc  ciuat, <SEP> 17 <SEP> Phenylacetafi, <SEP> 17 <SEP> Acrylat, <SEP> 17-Crotonat, <SEP> 17  Undecylenat, <SEP> 17 <SEP> Propiolat, <SEP> der <SEP> 17-Zimtsäureester,
<tb>  das <SEP> 17-Maleat <SEP> und <SEP> 17-Citraconat, <SEP> herstellen.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 3:</I>
<tb>  7a-Methyl-17a-äthinyl-testoseron
<tb>  A. <SEP> 7a-Methyl#-androsten-3,17-dion.
<tb>  



  Einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 20 <SEP> g <SEP> Natriumbichromat-Di  hydrat <SEP> .in <SEP> 200 <SEP> ml <SEP> Essigsäure <SEP> wurden <SEP> 20 <SEP> g <SEP> 7a-Methyl
<tb>  testosteron <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Kühlen <SEP> mittels <SEP> eines
<tb>  Wasserbads <SEP> zugesetzt. <SEP> Nach <SEP> mehrstündigem <SEP> Stehen
<tb>  wurde <SEP> das <SEP> Reaktionsgemisch <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 1 <SEP> Liter <SEP> Wasser
<tb>  gegossen. <SEP> Der <SEP> sich <SEP> bildende <SEP> Niederschlag <SEP> wurde
<tb>  abfiltriert, <SEP> mit <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> getrocknet.
<tb>  Das <SEP> Produkt <SEP> (18,7 <SEP> g;

   <SEP> 1. <SEP> 186-191 ) <SEP> wurde <SEP> aus, <SEP> einem
<tb>  Gemisch <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> umkristalli  siert <SEP> und <SEP> ergab <SEP> 15;6 <SEP> g <SEP> kristallines <SEP> 7a-Methyl-an  drosten-3,17-dion <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 194-196 ; <SEP> [a]D <SEP> + <SEP> 196 
<tb>  (Chloroform).. <SEP> Das <SEP> UV-Spektrum <SEP> (in <SEP> Äthanol) <SEP> zeigte
<tb>  ein. <SEP> Maximum <SEP> 'bei <SEP> 241 <SEP> my <SEP> (a <SEP> = <SEP> 17,250).
<tb>  



  Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> -C2oH2802
<tb>  C <SEP> 79,95 <SEP> H <SEP> 9,39
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 79,81 <SEP> H <SEP> 9,33
<tb>  B. <SEP> 7a-MethyZ-17a-äthinyl <SEP> testosteron.
<tb>  



  15,6 <SEP> g <SEP> 7a <SEP> Methyl-.andtosten-3,17-dion <SEP> wurden
<tb>  in <SEP> der <SEP> minimalen <SEP> Menge <SEP> an <SEP> siedendem <SEP> Methanol
<tb>  gelöst; <SEP> unter <SEP> Durchleiten <SEP> von <SEP> Stickstoff <SEP> durch <SEP> die
<tb>  Lösung <SEP> wurden <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Pyrrolidin <SEP> zugesetzt. <SEP> Nach
<tb>  dem <SEP> Abkühlen <SEP> wurde <SEP> der <SEP> entstandene <SEP> Feststoff <SEP> ab  filtriert, <SEP> mit <SEP> MeVianöl <SEP> und <SEP> Äther <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> etwa
<tb>  15 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> .60  <SEP> getrocknet. <SEP> Man <SEP> erhielt <SEP> das
<tb>  3=Pyrrolidyl-enamin <SEP> des, <SEP> 7a-Methyl-androsten-3,17  dions <SEP> als <SEP> kristallinen <SEP> Feststoff <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 199-205 
<tb>  (Zers.); <SEP> [a]D <SEP> -190  <SEP> (Pyridin). <SEP> Das:

   <SEP> UV-Spektrum <SEP> (in
<tb>  Äther) <SEP> hatte <SEP> ein <SEP> Maximum <SEP> -bei <SEP> 282 <SEP> mu <SEP> (a <SEP> = <SEP> 29,900).
<tb>  Analyse:
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C24H35N0
<tb>  C <SEP> 81,53 <SEP> H <SEP> 9,98 <SEP> N <SEP> 3,95
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 81,57 <SEP> H <SEP> <B>9,76</B> <SEP> N <SEP> 3,77
<tb>  C. <SEP> 25 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> Natriumacetylld.
<tb>  



  (0,2 <SEP> g/ml) <SEP> ,in. <SEP> Xylöl <SEP> wurden <SEP> zentrifugiert. <SEP> Der <SEP> iso  lierte <SEP> Feststoff <SEP> wurde <SEP> in <SEP> 160 <SEP> ml <SEP> frisch <SEP> destilliertem
<tb>  Dimethylsulfoxyd <SEP> suspendiert <SEP> und <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Auf  schlämmung <SEP> des <SEP> obigen <SEP> -Enamins <SEP> in <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> Di  methylsulfoxyd <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> 3stündigem <SEP> Rühren
<tb>  unter <SEP> Stickstoff <SEP> wurden <SEP> 30 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> und <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>  Methanol <SEP> zugesetzt;

   <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> wurde <SEP> 1 <SEP> Stunde
<tb>  auf <SEP> 50-60  <SEP> erwärmt, <SEP> .dann <SEP> über <SEP> Nacht <SEP> bei <SEP> Raum  temperatur <SEP> :gerührt, <SEP> reit <SEP> Wasser <SEP> verdünnt <SEP> und <SEP> drei  mal <SEP> mit <SEP> je <SEP> 10,0 <SEP> ml <SEP> Methydenchlorid <SEP> extrahiert. <SEP> Die
<tb>  vereinigten <SEP> Extrakte <SEP> wurden <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Salz  säure <SEP> und <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> ein-         gedampft, wobei 2 g Produkt     erhalten    wurden. Die       wässrigen        Waschflüssigkeiten    wurden     vereinigt    und  mit Natronlauge basisch gemacht.

   Diese Lösung  wurde mehrmals     mit        Methylenchlorid        extrahiert.    Die       vereinigten        Extrakte        wurden    mit     verdünnter    Salz  säure, verdünnter     Sodalösung    und Wasser     gewa     sehen, über     Natriumsulfat        getrocknet,        filtriert    und  zur Trockne eingeengt. Der     Rückstand    (3,9 g) wurde  zusammen mit den vorstehend     genannten    2 g, in  Aceton     gelöst,    mit einem Gemisch aus.

   Holzkohle       (Darco),        Diatomeenerde        (Celite)    und     Magnesnum-          silikat        (Florisil)    behandelt.     Das    Gemisch wurde     fil-          triert    und das Filtrat zur     Trockne    eingedampft.

       Der          Rückstand    wurde aus     Aceton-Skellysolve    B     umÜai-          sballisIert,    wobei 3,9 g     kristallines        7a-Methyl-17a-          äthinyl-testosteron    vom F. 190-192,5  erhalten wur  den.

   Aus     Äthylacetat    erhielt man eine     analysenreine     Probe vom F. 191-193 ;     [a]D    + 41      (Chloroform).     Das     UV-Spektrum        (in        Äthanol)    zeigte     ein    Maximum  bei 242 mg     (s    = 16,550).  



  Analyse:  Berechnet für     C22H3o02     C 80,93 H 9,26       Gefunden:    C 80,86 H 9,33  <I>Beispiel 4:</I>       7a-Methyl-17a-(1-propinyl)-testosteron     Ersetzt man     im.    Verfahren gemäss Beispiel 3 C  das     Natriumacetylid        durch        Nabriummethylacetylid,     so wird das     7a-Methyl--17a-(1-propinyl)-testosteron     als     kristalliner    Feststoff     erhalten.     



  <I>Beispiel 5:</I>       7a-Methyl-17a-(1-butinyl)-testosteron     Diese     Verbindung        erhält    man     gemäss        dem    Ver  fahren des Beispiels: 3 C,     indem    man das dort ver  wendete     Natriumacetylid    durch     Natriumäthylacetylid          ersetzt.     



  <I>Beispiel 6:</I>       7a4Methyl-17a-äthinyl-testosteron-17-propionat     Einer Lösung von 5 g     7a-Meihyl        17a-äthinyl-          testosberon    in 20 ml     Pyridin    werden 5     ml        Propion-          säureanhydrid    zugesetzt.

   Die     Lösung        wird    am Rück  flur gekocht, bis im     IR        Spektrum    keine     Hydroxyl-          gruppe    mehr sichtbar ist.

       Dann        wird    mit gestossenem  Eis und Wasser     verdünnt,    der sich abscheidende Fest  stoff     abfiltriert        und    aus     wässrigem        Aceton        umkristal-          lisiert.    Man erhält     7a-Methyl-17a-äthinyl-testosteron-          17-propionat    als     kristallinen        Feststoff.     



  Ersetzt man     im        vorstehenden        Verfahren    das     Pro-          pionsäureanhydrid    durch     ein        anderes        geeignetes            Kohlenwas,sers:toffearbonsäureanhydrid,    so     erhält    man  das     entsprechende          17-Acylat    des     7a-Methyl-17a-äthinyltestosterons          wie    z.

   B. das       17-Acetat,        17-Butyrat,        17-Valerat,        17-Hexanoat,          17-Trimethylacetut,        17-Isobutyrat,        17-Isovalerat,          17-Cyclohexancarboxylat,        17-(fl'-Cyclopentyl-          propionat,          17-p-Hexyloxyphenylpropionat,        17-Benzoat,          17-Hemisuccinat,        17-Phenylacetat,        17-Acrylat,          17-Crotonat,        17-Undecylenat,

          17-Propiolat,          17-Zimtsäureester,        17-Maleat    und     17-Citraconat.

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methyl 17- alkinylsteroiden der Formel EMI0005.0132 in der P Wasserstoff oder Methyl und R Wasser stoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 3-Enamin der Formel EMI0005.0138 in der A eine Alkylengruppe darstellt, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-,

6gliedrigen Ring bildet, mit einem Alkinyhnagnesiumhalogenid oder einem Alkalimetallderivat eines Alkins, umsetzt und das so erhaltene 3-Enamin des 7a-Methyl-17a-alkinyl- steroids hydrolisiert. 1I. Verwendung des:

nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen 7a Methyl-17a-akinyl- steroids zur Herstellung eines 7a Methyl-17a-alkinyl- 17-acylats, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Verbindung mit dem Anhydrid oder Ha logenid einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure um setzt.