Procédé de préparation de dérivés azacycloalcanes L'invention est relative à un procédé de prépa ration de dérivés azacycloalcanes.
Les composés obtenus conformément à l'inven tion ont, pour formule générale
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dans laquelle Rl est un groupement alcoyle inférieur, R@ et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, R4 est de l'hydrogène ou un groupement cyano, alors que R5 est un grou pement aryle, plus spécifiquement un groupement phényle ou naphtyle ou benzhydryle, substitué ou non.
Les substituants préférés sur un noyau, qui peuvent occuper n'importe quelle position et qui peuvent être au nombre de un à trois, sont des halo gènes, des groupements alcoyles inférieurs, alcoxy in férieurs, nitro, hydroxy, acyle et acyloxy aliphatiques, amino, mono- et di-amino substitués par des alcoyles inférieurs. n désigne un nombre entier allant de 1 à 6 inclus.
Ces composés sont capables de former des sels d'addition acides avec des acides organiques ou minéraux, la plupart de ces sels étant solides ou cristallisés. De plus, les bases libres peuvent réagir avec des halogénures alcoylés pour former des com posés d'ammonium quaternaires. Les composés peu vent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'agents tensioactifs ou d'agents thé rapeutiques avec une action analgésique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on chauffe un 3-aryl-3-cyano-1-dialcoyl-amino- oméga-haloalcane à une température comprise entre 2000 et 2500 C, en présence d'un milieu solvant, pour amener la cyclisation de ce composé en 4-aryl- 4-cyano-l-alcoyl-azacycloalcane.
De préférence, on opère en présence, comme mi lieu solvant, d'un solvant inerte bouillant à une tem pérature élevée, tel que le 2,6,8-triméthyl-nonanol-4. On chauffe jusqu'à la température de reflux du sol vant,
ce chauffage étant poursuivi jusqu'à ce que la réaction soit complète. D'autres alcools supérieurs et d'autres solvants organiques à points d'ébullition élevés peuvent être utilisés.
Les 4-aryl-4-cyano-1-alcoyl-azacycloalcanes ob tenus peuvent être décyanés par chauffage avec une amide de métal alcalin, telle qu'une amide de sodium, de potassium ou de lithium en présence d'un sol vant organique inerte du genre aliphatique, comme l'hexane ou un solvant aliphatique supérieur, ou du genre benzénoïde tel que le benzène, le toluène ou le xylène. La réaction a lieu à une température de l'ordre d'environ 50 à environ 1500.
Une zone de température préférée pour le traitement est voisine de 90c, à 110o.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> <I>Préparation du</I> 4-cyano-4-phényl-1-méthyl-azacycloheptane L'haloal.cane de départ a été préparé comme suit A une suspension de 0,9 mole (35,1 g) de sodamide dans 500 ml d'éther, on ajoute une solu- tion de 0,7 mole (13l,6 g) de 2-phényl-4-diméthyl- amino-n-butyronitrile dans 500 ml d'éther avec un débit tel qu'on conserve un reflux modéré. Le trai tement a lieu dans une atmosphère d'azote tout en agitant.
Le chauffage est poursuivi pendant deux heures après l'addition. On ajoute encore 200 ml d'éther et on refroidit le mélange à<B>-300.</B> Une solution de 0,7 mole (1l6,5 g) de chloro- bromure de triméthylène dans 200 ml d'éther est ajoutée avec un débit tel que la température soit maintenue entre -20o et -250. On permet au mélange d'atteindre la température ambiante.
Le bromure de sodium précipité et la sodamide en excès sont séparés par filtration. L'éther est séparé du filtrat à une température réduite (bain-marie à 45-550) et il subsiste un résidu liquide, de couleur orange, contenant le 3-phényl-3-cyano-1-diméthyl- amino-6-chlorohexane. Au résidu, refroidi à la température ambiante, on ajoute 1,4 litre de 2,6,8-triméthyl-nonanol-4. La solution obtenue est ajoutée, en l'espace de deux heures,
à 700 ml de triméthyl-nonanol refluant et agitée. La solution est refroidie dans, une atmosphère d'azote jusqu'à la température ambiante et est ex traite avec du HCl-2n. L'extrait dans l'acide est lavé avec de l'éther, est rendu basique avec une solution de NaOH-4n et est extrait avec de l'éther.
L'extrait est séché sur du carbonate de potassium anhydre, le solvant est enlevé par distillation dans le vide et le résidu liquide est distillé sous un vide élevé en vue d'obtenir le 4-cyano-1-méthyl-4-phényl- a,zacycloheptane qui bout à 131-1350 à une pression de 0,4 mm.
<I>Exemple 2</I> <I>Préparation du</I> 4-cyano-4-phényl-1-méthyl-azacyclo-octane L'haloalcane est préparé d'une manière similaire à celle indiquée dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme halogénure réactif le chlorobromure de tétra- méthylène. Le produit obtenu est le 1-diméthyl- amino-3-cyano-3-phényl-7-chloroheptane. Ce produit est ensuite cyclisé, comme indiqué dans l'exemple 1,
pour former le 4-cyano-4-phényl-1-m6thyl-azacyclo- octane, ayant un point d'ébullition de 130-1340/ 0,3 mm ; un nD = 1,5270 et un d1 2# = 1,010.
L'analyse du C15H2oN2 donne par calcul <B>C=78,90; H=8,82;</B> N=12,75; MD=69,54. On trouve C=55,33 ; H=4,89 ; N=15,13.
Le picrate, ayant un p. f. de 158-1590, est formé dans un mélange acétone-méthanol.
L'analyse du C21H23N@O7 donne par calcul C=55,18; H=5,07; N=15,32. On trouve C = 55,33 ; H = 4,89 ; N = 15,13.
A la place de l'éther utilisé dans les exemples précédents, on peut se servir de n'importe quel sol vant inerte et non oxydant comme, par exemple, un solvant benzénoïde tel que le toluène.
Quand on utilise du toluène à la place de l'éther, la réaction avec la sodamine a lieu à une température d'environ 30-40 . Il est à noter qu'au lieu d'ajouter la solution haloalcane-triméthyl-nonanol à l'alcool refluant, on peut ajouter simplement le triméthyl-nonanol au ré sidu haloalcane refroidi et chauffer la solution à une température de reflux jusqu'à ce que la réaction soit achevée.
<I>Exemple 3:</I> <I>Préparation du</I> 1-méthyl-4-phényl-azacycloheptane <I>et de ses sels</I> Un mélange de 0,05 mole (10,7 g) de 4-cyano- 1-m6thyl-4-ph6nyl-azacycloheptane préparé comme à l'exemple 1 et 0,l1 mole (4,3 g) de sodamide d'ans 100 ml de toluène est soumis à un reflux en agitant pendant 6 heures.
Le mélange refroidi est lavé à l'eau et la couche de toluène est ensuite extraite à l'acide. L'extrait dans l'acide est lavé à l'éther et traité avec de l'hydroxyde de sodium, après quoi le produit de réaction est extrait avec de l'éther. L'extrait dans l'éther est séché, filtré et distillé. Le produit qui est le 1-méthyl-4-phényl-azacycloheptane, est recueilli à 88-900/0,25 mm. Il a un nD = 1,5288. L'analyse du C13H1gN donne par calcul C = 82,47 ; H =l0,12 ; N = 7,40.
On trouve C = 82,20 ; H = 10,41 ; N = 7,51. Le picrate, ayant un p. f. = 149-150 , est pré paré dans le méthanol. Les composés décrits ci-dessus, décyanés ou non, conviennent à la préparation d'autres composés cy cliques ayant des groupements fonctionnels spéciaux à la position 4 en plus du groupement aryle.
Ainsi, quand on fait réagir les composés décyanés avec du tétra-acétarte de plomb ou un sel d'acide aliphatique supérieur à environ 100 en présence d'acide acétique ou d'un acide carboxylique correspondant supérieur, on obtient une alcoylation par laquelle un groupe ment acyloxy est ajouté au noyau à la position 4.
Process for preparing azacycloalkane derivatives The invention relates to a process for preparing azacycloalkane derivatives.
The compounds obtained in accordance with the invention have, as a general formula
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in which R1 is a lower alkyl group, R @ and R3 each represent hydrogen or a lower alkyl group, R4 is hydrogen or a cyano group, while R5 is an aryl group, more specifically a phenyl group or naphthyl or benzhydryl, substituted or not.
Preferred substituents on a ring, which can occupy any position and which can be one to three in number, are halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, hydroxy, acyl and acyloxy aliphatic groups, amino , mono- and di-amino substituted with lower alkyls. n denotes an integer ranging from 1 to 6 inclusive.
These compounds are capable of forming acid addition salts with organic or inorganic acids, most of these salts being solid or crystallized. In addition, the free bases can react with alkyl halides to form quaternary ammonium compounds. The compounds can be used as intermediates for the preparation of surfactants or therapeutic agents with analgesic action.
The process according to the invention is characterized in that a 3-aryl-3-cyano-1-dialkoyl-amino-omega-haloalkane is heated to a temperature between 2000 and 2500 C, in the presence of a solvent medium, to cause the cyclization of this compound to 4-aryl-4-cyano-1-alkyl-azacycloalkane.
Preferably, the operation is carried out in the presence, as medium solvent, of an inert solvent boiling at a high temperature, such as 2,6,8-trimethyl-nonanol-4. We heat up to the reflux temperature of the ground before,
this heating being continued until the reaction is complete. Other higher alcohols and other high boiling organic solvents can be used.
The obtained 4-aryl-4-cyano-1-alkyl-azacycloalkanes can be decyanated by heating with an alkali metal amide, such as sodium, potassium or lithium amide in the presence of an inert organic solvent. of the aliphatic type, such as hexane or a higher aliphatic solvent, or of the benzenoid type such as benzene, toluene or xylene. The reaction takes place at a temperature in the range of about 50 to about 1500.
A preferred temperature zone for the treatment is around 90 ° C, at 110 ° C.
The examples below illustrate the invention. <I> Example 1 </I> <I> Preparation of </I> 4-cyano-4-phenyl-1-methyl-azacycloheptane The starting haloalkane was prepared as follows At a suspension of 0.9 mole (35.1 g) of sodamide in 500 ml of ether, a solution of 0.7 mole (13l, 6 g) of 2-phenyl-4-dimethyl-amino-n-butyronitrile in 500 ml is added. ether with a flow rate such that a moderate reflux is maintained. The treatment takes place in a nitrogen atmosphere while stirring.
Heating is continued for two hours after the addition. A further 200 ml of ether is added and the mixture is cooled to <B> -300. </B> A solution of 0.7 moles (16.5 g) of trimethylene chlorobromide in 200 ml of ether is added with a flow rate such that the temperature is maintained between -20o and -250. The mixture is allowed to reach room temperature.
The precipitated sodium bromide and the excess sodamide are separated by filtration. The ether is separated from the filtrate at a reduced temperature (water bath at 45-550) and a liquid residue remains, orange in color, containing 3-phenyl-3-cyano-1-dimethyl-amino-6-chlorohexane . To the residue, cooled to room temperature, 1.4 liters of 2,6,8-trimethyl-nonanol-4 is added. The resulting solution is added, over the course of two hours,
to 700 ml of refluxed and stirred trimethyl-nonanol. The solution is cooled in a nitrogen atmosphere to room temperature and is treated with 2n HCl. The acid extract is washed with ether, made basic with 4n NaOH solution and extracted with ether.
The extract is dried over anhydrous potassium carbonate, the solvent is removed by vacuum distillation and the liquid residue is distilled under high vacuum to obtain 4-cyano-1-methyl-4-phenyl-a. , zacycloheptane which boils at 131-1350 at 0.4 mm pressure.
<I> Example 2 </I> <I> Preparation of </I> 4-cyano-4-phenyl-1-methyl-azacyclo-octane The haloalkane is prepared in a manner similar to that indicated in the example 1, but using as the reactive halide tetramethylene chlorobromide. The product obtained is 1-dimethyl-amino-3-cyano-3-phenyl-7-chloroheptane. This product is then cyclized, as indicated in Example 1,
to form 4-cyano-4-phenyl-1-methyl-azacycloctane, having a boiling point of 130-1340 / 0.3 mm; an nD = 1.5270 and a d1 2 # = 1.010.
Analysis of the C15H20N2 gives by calculation <B> C = 78.90; H = 8.82; </B> N = 12.75; MD = 69.54. We find C = 55.33; H = 4.89; N, 15.13.
The picrate, having a p. f. of 158-1590, is formed in an acetone-methanol mixture.
Analysis of C21H23N @ O7 gives by calculation C = 55.18; H = 5.07; N, 15.32. We find C = 55.33; H = 4.89; N, 15.13.
Instead of the ether used in the preceding examples, any inert and non-oxidizing solvent can be used, such as, for example, a benzenoid solvent such as toluene.
When toluene is used instead of ether, the reaction with sodamine takes place at a temperature of about 30-40. Note that instead of adding the haloalkane-trimethyl-nonanol solution to the refluxing alcohol, one can simply add the trimethyl-nonanol to the cooled haloalkane residue and heat the solution at reflux temperature until that the reaction is complete.
<I> Example 3: </I> <I> Preparation of </I> 1-methyl-4-phenyl-azacycloheptane <I> and its salts </I> A mixture of 0.05 mol (10.7 g) of 4-cyano-1-methyl-4-ph6nyl-azacycloheptane prepared as in Example 1 and 0.11 mole (4.3 g) of sodamide in 100 ml of toluene is subjected to reflux with stirring for 6 hours.
The cooled mixture is washed with water and the toluene layer is then extracted with acid. The acid extract is washed with ether and treated with sodium hydroxide, after which the reaction product is extracted with ether. The ether extract is dried, filtered and distilled. The product, which is 1-methyl-4-phenyl-azacycloheptane, is collected at 88-900 / 0.25 mm. It has an nD = 1.5288. Analysis of C13H1gN gives by calculation C = 82.47; H = 10.12; N, 7.40.
We find C = 82.20; H = 10.41; N, 7.51. The picrate, having a p. f. = 149-150, is prepared in methanol. The compounds described above, decyanated or not, are suitable for the preparation of other cyclic compounds having special functional groups at position 4 in addition to the aryl group.
Thus, when the decyanate compounds are reacted with lead tetraacetarte or an aliphatic acid salt greater than about 100 in the presence of acetic acid or a corresponding higher carboxylic acid, an alkylation is obtained whereby a group ment acyloxy is added to the ring at position 4.