CH337536A - Procédé de préparation de dérivés azacycloalcanes - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de dérivés     azacycloalcanes       L'invention est relative à un procédé de prépa  ration de     dérivés        azacycloalcanes.     



  Les composés obtenus conformément à l'inven  tion ont, pour formule     générale     
EMI0001.0006     
    dans laquelle     Rl    est un groupement alcoyle inférieur,       R@    et     R3    représentent chacun de l'hydrogène ou un  groupement alcoyle inférieur,     R4    est de l'hydrogène  ou un     groupement        cyano,    alors que     R5    est un grou  pement aryle, plus     spécifiquement    un     groupement     phényle ou     naphtyle    ou     benzhydryle,        substitué    ou  non.

   Les     substituants    préférés sur un noyau, qui  peuvent     occuper    n'importe quelle position     et    qui  peuvent être au nombre de un à trois, sont des halo  gènes, des groupements alcoyles inférieurs,     alcoxy    in  férieurs, nitro,     hydroxy,    acyle et     acyloxy        aliphatiques,          amino,    mono- et     di-amino        substitués    par des alcoyles  inférieurs. n désigne un nombre entier allant de  1 à 6 inclus.  



  Ces     composés    sont capables de former des sels  d'addition acides     avec    des acides organiques ou  minéraux, la plupart de     ces    sels étant solides ou  cristallisés. De plus, les bases libres peuvent réagir  avec des     halogénures        alcoylés        pour    former des com  posés d'ammonium quaternaires. Les     composés    peu  vent     être        utilisés    comme produits intermédiaires pour  la préparation d'agents tensioactifs ou d'agents thé  rapeutiques avec une action analgésique.

           Le    procédé selon l'invention est caractérisé en  ce qu'on chauffe un     3-aryl-3-cyano-1-dialcoyl-amino-          oméga-haloalcane    à une température comprise entre  2000 et 2500 C, en présence d'un     milieu    solvant,  pour amener la     cyclisation    de ce composé en     4-aryl-          4-cyano-l-alcoyl-azacycloalcane.     



  De     préférence,    on opère en     présence,        comme    mi  lieu     solvant,    d'un solvant     inerte    bouillant à une tem  pérature élevée,     tel    que le     2,6,8-triméthyl-nonanol-4.     On chauffe     jusqu'à    la     température    de reflux du sol  vant,

       ce    chauffage     étant    poursuivi jusqu'à     ce    que  la     réaction    soit     complète.    D'autres     alcools    supérieurs  et     d'autres    solvants organiques à points d'ébullition  élevés peuvent être utilisés.  



  Les     4-aryl-4-cyano-1-alcoyl-azacycloalcanes    ob  tenus peuvent être     décyanés        par        chauffage    avec une  amide de métal alcalin,     telle    qu'une amide de sodium,  de potassium ou de lithium en     présence    d'un sol  vant organique inerte du genre aliphatique,     comme          l'hexane    ou un     solvant    aliphatique     supérieur,    ou du  genre     benzénoïde    tel que le benzène, le toluène ou  le xylène. La réaction a lieu à une température de  l'ordre d'environ     50     à environ 1500.

   Une zone de  température préférée pour le traitement est voisine  de     90c,    à     110o.     



  Les exemples ci-dessous     illustrent    l'invention.    <I>Exemple 1</I>    <I>Préparation du</I>       4-cyano-4-phényl-1-méthyl-azacycloheptane          L'haloal.cane    de départ a été préparé comme  suit  A une suspension de 0,9 mole (35,1 g) de       sodamide    dans 500 ml d'éther, on ajoute une solu-           tion    de 0,7 mole (13l,6 g) de     2-phényl-4-diméthyl-          amino-n-butyronitrile    dans 500     ml    d'éther avec un  débit tel qu'on     conserve    un     reflux    modéré. Le trai  tement a lieu dans une atmosphère d'azote tout en  agitant.

   Le chauffage est     poursuivi    pendant deux  heures après     l'addition.    On ajoute     encore    200 ml  d'éther et on refroidit le mélange à<B>-300.</B>    Une solution de 0,7 mole (1l6,5 g) de     chloro-          bromure    de     triméthylène    dans 200 ml d'éther est  ajoutée avec un débit tel que la température soit  maintenue     entre        -20o    et -250. On permet au       mélange        d'atteindre    la     température    ambiante.

   Le  bromure de sodium précipité et la     sodamide    en  excès sont séparés     par    filtration. L'éther est séparé  du filtrat à une température réduite     (bain-marie    à       45-550)    et     il    subsiste un résidu liquide, de couleur  orange,     contenant    le     3-phényl-3-cyano-1-diméthyl-          amino-6-chlorohexane.       Au résidu, refroidi à la     température    ambiante,  on ajoute 1,4 litre de     2,6,8-triméthyl-nonanol-4.    La  solution obtenue est ajoutée, en     l'espace    de deux  heures,

   à 700 ml de     triméthyl-nonanol    refluant et  agitée. La solution est refroidie dans, une atmosphère  d'azote jusqu'à la température ambiante et est ex  traite avec du     HCl-2n.    L'extrait dans l'acide est  lavé avec de     l'éther,    est rendu basique avec une  solution de     NaOH-4n    et est extrait avec de l'éther.

    L'extrait est séché sur du carbonate de potassium  anhydre, le solvant est enlevé par     distillation    dans  le vide et le résidu liquide est     distillé    sous un vide  élevé en vue     d'obtenir    le     4-cyano-1-méthyl-4-phényl-          a,zacycloheptane    qui bout à 131-1350 à une pression  de 0,4 mm.

      <I>Exemple 2</I>    <I>Préparation du</I>       4-cyano-4-phényl-1-méthyl-azacyclo-octane          L'haloalcane    est préparé d'une manière     similaire     à celle indiquée dans l'exemple 1,     mais    en     utilisant,     comme     halogénure        réactif    le     chlorobromure    de     tétra-          méthylène.    Le produit obtenu est le     1-diméthyl-          amino-3-cyano-3-phényl-7-chloroheptane.    Ce produit  est ensuite cyclisé,     comme    indiqué dans l'exemple 1,

    pour     former    le     4-cyano-4-phényl-1-m6thyl-azacyclo-          octane,    ayant un point d'ébullition de     130-1340/          0,3        mm    ;     un        nD        =        1,5270        et        un        d1        2#        =        1,010.     



       L'analyse    du     C15H2oN2        donne    par     calcul     <B>C=78,90; H=8,82;</B>     N=12,75;        MD=69,54.     On trouve  C=55,33 ; H=4,89 ; N=15,13.  



  Le     picrate,    ayant un p. f. de     158-1590,    est formé  dans un     mélange        acétone-méthanol.     



       L'analyse    du     C21H23N@O7    donne par calcul  C=55,18; H=5,07; N=15,32.    On trouve  C = 55,33 ; H = 4,89 ; N = 15,13.  



  A la     place    de l'éther utilisé dans les exemples  précédents, on peut se servir de n'importe quel sol  vant inerte et non     oxydant    comme, par exemple, un  solvant     benzénoïde    tel que le toluène.

   Quand on       utilise    du toluène à la place de l'éther, la réaction  avec la     sodamine    a lieu à une température d'environ       30-40 .    Il est à noter qu'au lieu d'ajouter la solution       haloalcane-triméthyl-nonanol    à l'alcool     refluant,    on  peut ajouter     simplement    le     triméthyl-nonanol    au ré  sidu     haloalcane    refroidi et chauffer la solution à  une température de reflux jusqu'à     ce    que la réaction  soit achevée.

      <I>Exemple 3:</I>    <I>Préparation du</I>       1-méthyl-4-phényl-azacycloheptane   <I>et de ses sels</I>    Un mélange de 0,05 mole (10,7 g) de     4-cyano-          1-m6thyl-4-ph6nyl-azacycloheptane    préparé comme  à l'exemple 1 et 0,l1 mole (4,3 g) de     sodamide    d'ans  100 ml de toluène est soumis à un     reflux    en agitant       pendant    6 heures.

   Le mélange refroidi est lavé à  l'eau et la     couche    de toluène est ensuite extraite à       l'acide.    L'extrait     dans    l'acide est lavé à l'éther et  traité avec de l'hydroxyde de sodium, après quoi  le produit de réaction est extrait avec de l'éther.  L'extrait     dans        l'éther    est séché, filtré et     distillé.    Le  produit qui est le     1-méthyl-4-phényl-azacycloheptane,     est     recueilli    à     88-900/0,25    mm. Il a un     nD    = 1,5288.    L'analyse du     C13H1gN    donne par calcul  C = 82,47 ; H =l0,12 ; N = 7,40.

      On trouve  C = 82,20 ; H = 10,41 ; N = 7,51.    Le picrate,     ayant    un p. f. = 149-150 , est pré  paré dans le méthanol.    Les composés décrits ci-dessus,     décyanés    ou non,  conviennent à la préparation d'autres composés cy  cliques ayant des groupements     fonctionnels    spéciaux  à la position 4 en plus du groupement aryle.

   Ainsi,  quand on fait réagir les composés     décyanés    avec du       tétra-acétarte    de plomb ou un sel d'acide aliphatique  supérieur à environ 100  en     présence    d'acide acétique  ou d'un acide carboxylique correspondant supérieur,  on obtient une alcoylation par laquelle un groupe  ment     acyloxy    est ajouté au noyau à la position 4.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour préparer des dérivés azacyclo- alcanes, caractérisé en ce qu'on chauffe un 3-aryl- 3-cyano-1-dialcoyl-amino-oméga-haloalcane à une température comprise entre 200,1 et 250o C, en pré- sence d'un milieu solvant, pour amener la cyclisation de ce composé en 4-aryl-4-cyano-1-alcoyl-azacyclo- alcane. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le solvant est constitué par un alcool à point d'ébullition élevé. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on décyanise le produit obtenu à l'aide d'une matièrc alcaline à une température ne dépassant pas 300 C.