CH338445A

CH338445A - Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophenanthrenen

Info

Publication number: CH338445A
Authority: CH
Inventors: Ruzicka Leopold Dr Prof; Hans Dr Heusser; Rudolf Dr Anliker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1955-10-13
Filing date: 1955-10-13
Publication date: 1959-05-31

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Methylenhydrophenanthrenen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylen-hydrophenanthrenen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf 2-Methyl-hydrophenanthrene welche in 2-Stellung durch eine freie oder substituierte Oxyoder Aminogruppe oder durch eine Ammoniumgruppe substituiert sind, Mittel einwirken lässt, die die genannte Gruppe unter Bildung einer exocyclischen Doppelbindung abspalten.



   2-Methyl-hydrophenanthren-2-ole werden vorteilhaft nach Umwandlung in Sulfonsäureester, zum Beispiel Methan-oder   p-Toluolsulfonsäureester,    mit basischen Verbindungen, wie tertiären Aminen, zum Beispiel Collidin, Pyridin oder Triäthylamin, behandelt oder durch Einwirkung anorganischer   Säure-    chloride, wie Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, dehydratisiert. Besonders einheitlich verläuft die Abspaltung bei Aminen und quaternären Ammoniumbasen unter der Einwirkung von Alkalien, zum Beispiel Alkalihydroxyden, und/oder bei erhöhter Temperatur.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man besonders im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der folgenden Formel
EMI1.1     
 worin n 2 oder 3,   Ri    eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe, R3 eine Nitrilgruppe oder einen Rest COX, wobei X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxymethylgruppe oder eine Methylgruppe darstellt, und   R=    eine freie oder substituierte Oxy-oder Aminogruppe bedeutet.



   Die im Ringsystem ungesättigten Verbindungen können eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, vorzugsweise eine vom Kohlenstoffatom 8a ausgehende Doppelbindung.



   Diese Verbindungen ergeben bei der erfindungsgemässen Behandlung im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte 2-Methylen-hydrophenanthrene der Formel
EMI1.2     
 welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von in 18-Stellung substituierten Steroiden, insbesondere des hochwirksamen   Nebennierenrindenhormons    Aldosteron, dienen können.



   Die Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden, insbesondere durch Persäureoxydation oder durch Beckmannsche Urnlagerung der Oxime aus 17-Oxo-steroiden bzw.   17e0xo-D-homostero-    iden herstellen. Aus den Oximen von 17-Oxosteroiden oder 17a-Oxo-D-homosteroiden erhältman zum Beispiel Lactame der Formel II bzw.

   VII, welche gemäss folgendem Schema weiter umgewandelt werden können : 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> CH3 <SEP> HsC <SEP> NH <SEP> H3C <SEP> NHz
<tb>  <SEP> NOH <SEP> COOH
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> I <SEP> II <SEP> III
<tb> iii <SEP> in
<tb> HgC <SEP> NHzCHz <SEP> CH,
<tb>  <SEP> 4\ <SEP> ;/CH2COOH <SEP> ss <SEP> ! <SEP> CH2 <SEP> COOH <SEP> 0\l <SEP> COOH
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> T <SEP> CH2 <SEP> Arndt-Eistert-CH2
<tb>  <SEP> Méthode
<tb>  <SEP> vi <SEP> v <SEP> IV
<tb>  <SEP> NOH
<tb>  <SEP> NOH
<tb>  <SEP> HsCHgC <SEP> n <SEP> CHs
<tb> VI <SEP> V <SEP> IV
<tb> NOH
<tb>  <SEP> H3C <SEP> H3C <SEP> 11 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> /CH2
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> VII <SEP> VIII <SEP> IX
<tb> 
Die Verlängerung der Seitenkette am Kohlenstoffatom 1, zum Beispiel nach der Methode von Arndt und Eistert,

   sowie Umwandlungen im Ring A lassen sich sowohl vor als auch nach der   Einfüh-    rung der Methylendoppelbindung durchführen. So kann zum Beispiel eine   z18^-Oxy-Gruppierung    in eine d8-7-Oxo-Gruppierung umgewandelt werden und/oder letztere kann in eine   ds-7-Athylen-dioxy-    Gruppierung übergeführt werden.



   Aus der Verbindung V erhält man über das entsprechende Säurechlorid und durch Umsetzung mit Dimethylcadmium das Methylketon IX, welches für die Herstellung   18-oxigenierter    Steroide besonders geeignet ist. Aus den den Verbindungen VI und V entsprechenden Nitrilen gelangt man durch Umsetzung mit Methylmagnesiumhalogeniden ebenfalls zu Methylketonen der Formel IX.



   Durch Epoxylierung der exocyclischen Doppelbindung und Aufspaltung des entstandenen Epoxyds mit einer Halogenwasserstoffsäure sind Halogenhydrine zum Beispiel der   Teilformel   
EMI2.2     
 zugänglich, welche, gegebenenfalls vor oder nach Oxydation der Oxymethylgruppe zur Carboxylgruppe und Veresterung, durch intramolekulare Alkylierung zu in 18-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisenden Steroiden cyclisiert werden können. Falls diese Verbindungen in 11-Stellung keine Hydroxylgruppe aufweisen, kann diese zum Beispiel auf mikrobiologischem Wege eingeführt und mit der Carboxylgruppe laktonisiert werden.

   Man erhält auf diese Weise zum Beispiel das   (18-bll)-Lakton    der ?4-3,   20-Dioxo-11/-oxy-pregnen-18-säure,    welches ein bekanntes Zwischenprodukt zur Synthese von   Aldosteron    darstellt.



   Beispiel 1
400 mg   dsa-1 3- (3'-Carboxy-äthyl)-2a-amino-      2,    4b¯ - dimethyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   1OajB-do-    decahydrophenanthren-7¯-ol werden in 10 cm3 Methanol gelöst und durch Zugabe der berechneten Menge methanolischer Kalilauge neutralisiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das Kaliumsalz im Hochvakuum gut getrocknet. Das in 10 cm3 absolutem Methanol gelöste Kaliumsalz versetzt man mit   50 g Methyljodid    und erhitzt das Gemisch 3 Tage am Rückfluss. Während dieser Zeit wird unter ständiger Kontrolle der Wert des PH durch kleine Zugaben von 0, 5 n methanolischer Kalilauge (insgesamt 10 cm3) über 7 gehalten. Am Ende der Reaktion wird die nun schwach saure Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Den gelben, öligen Rückstand nimmt man in Chloroform auf und filtriert vom ungelösten Kaliumjodid ab.



  Das rohe quaternäre   Ammoniumjodid    (655 mg) wird in 10 cm3 Athylenglylcol und 5 cm3 Wasser gelöst und nach Zusatz von 2, 5 g Kaliumhydroxyd 5 Stunden unter Stickstoff auf 150 bis   170     erhitzt. 



  Das Einsetzen der Reaktion kann durch die Entwicklung von Trimethylamin erkannt werden. Die kalte Lösung wird darauf durch Extraktion mit Chloroform aufgearbeitet. Aus dem sauren Anteil lassen sich 191 mg kristallisiertes   dSa-lfl- (&num;'-Carb-      oxy-äthyl)-2-methylen-4b,-methyl-1,    2, 3, 4,   4aa,    4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10&alpha;¯ - dodecahydrophenanthren -7¯-ol vom    F =   184 bis 185     gewinnen. Die Verbindung kristallisiert aus Methylenchlorid-Aceton, [a] 2D =-83  (c = 0, 829 in Athanol).



   IR-Absorptionsspektrum (in Nujol) : Banden bei 3300 cm-1   ( >  CH-OH),    1692 cm-1 (Carboxyl) und bei 1648   cm-1    und 895   cm-I      ( > C=CH2).   



   Der Methylester des   @8a-1¯-(¯'-CarboxyÏthyl)-      2-methylen-4b-methyl-1, 2,    3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯-dodecahydrophenanthren-7¯-ols schmilzt bei 76 bis   77 ,      [&alpha;]    20 =:-85¯ (c = 0, 80 in Chloroform).



   Bei der Verseifung dieses Esters mit 4prozentiger methanolischer Kalilauge kann in quantitativer Ausbeute die Methylensäure vom F. =   185     zurückerhalten werden.



   Das aus dem Methylester durch Dehydrierung der Hydroxylgruppe in   7, B-Stellung    zur Oxogruppe unter gleichzeitiger Wanderung der Doppelbindung von der 8a,   9- in    die 8, 8a-Stellung erhältliche ?8
1¯-(¯'-Carbomethoxy-Ïthyl)-2-methylen-4b¯ -methyl  1,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯ - dodecahydrophenanthren-7-on weist im UV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 240   m, (log E =    4, 2) auf, und die entsprechende freie Säure kristallisiert aus Aceton Isopropyläther in Prismen vom Smp.   166     ; UV-Absorptionsmaximum in Feinsprit bei 242   niu. (log      @ = 4, 26).   



   Beispiel 2
In einem Kolben, versehen mit Vibromischer und einem Rückflusskühler, werden 1, 11 g Natriumsalz des   @8a-1¯-(&gamma;'-Carboxypropyl)-2&alpha;-amino-2¯,4b¯-    dimethyl-7,   7-äthylendioxy-1,    2, 3,   4aaq, 4b,    5, 6, 7, 8, 10, 10a¯-dodecahydrophenanthrens in 50 cm3 absolutem Methanol gelöst und zusammen mit 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 g Methyljodid 70 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Die   Lösungs-    mittel werden im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt.

   Den weissen, kristallinen Rückstand löst man in einem Gemisch von 20   cm3    Athylenglykol und 10 cm3 Wasser und erhitzt das Gemisch nach Zugabe von 5 g Kaliumhydroxyd in einem offenen Kolben langsam auf   150 ,    wobei Trimethylamin und Wasser entweichen. Nach 1/2 Stunde wird ein Rückflusskühler aufgesetzt und unter Einleiten von Stickstoff die Badtemperatur weitere 4 Stunden bei 150 bis   170     gehalten. Dann giesst man die Lösung auf Eis, trennt neutrale Anteile mit Chloroform ab und extrahiert die wässerige Phase nach Zusetzen von 2n-Phosphorsäure (bis PH   7-8)    mit Chloroform.



  Der neutral gewaschene Extrakt hinterlässt nach dem Eindampfen 578 mg kristallines Produkt.



   Das reine   @8A-1¯-      (y-Carboxy-propyl)-2-methylen-    4b¯-methyl-7,   7-äthylendioxy-1,    2, 3, 4,   4a&alpha;,    4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10ass-dodecahydrophenanthren    kristallisiert aus Aceton-Isopropyläther in Nadeln vom F. = 148 bis   149 ,      [&alpha;]20 =-45¯    (c = 0, 935 in Athanol).



   Die entsprechende Verbindung mit freier 7-Oxogruppe, das   ds-lfl- (y'-Carboxypropyl)-2-methylen-      1,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯- dodecahydrophenan  thren-7-on,    weist folgende Eigenschaften auf : UV :   @max    =   242m, u (log e    = 4, 17) ; IR-Banden bei 896 ; 1647   cm-i      ( > C=CH2)    ; 1622  &  1676   cm-1      (&alpha;,¯-ungesÏttigtes    Keton) ; 1737   cm-i    (Esterbande).



   Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff lässt sich zum Beispiel wie folgt herstellen :
In eine konzentrierte Lösung von Hydroxylamin-acetat in Athanol werden 1, 63 g?5-3¯-Acetoxy17a-oxo-D-homo-androsten eingetragen. Durch weitere Zugaben von Athanol in der Wärme wird eine klare Lösung erhalten, die 4 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wird abgedampft und das Oxim durch Zufügen von heissem Wasser ausgefällt. Der kristalline Niederschlag wird auf der Nutsche mit Wasser gewaschen.



  Aus Methanol kristallisiert das Oxim (1, 28 g) in gut ausgebildeten Prismen vom F. = 211 bis   213 ,      =-213     (c = 1, 045 in Chloroform).



   4 g Oxim werden in 40 cm3 absolutem collidinfreiem Pyridin unter gelindem Erwärmen gelöst und mit 2 g p-Acetamino-benzolsulfochlorid versetzt.



  Die sich dunkel färbende Lösung wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in die Sfache Menge Eiswasser gegossen, 2 weitere Tage bei 20  aufbewahrt, mit verdünnter Schwefelsäure (1 : 1) angesäuert und durch Extraktion mit Chloroform aufgearbeitet. Das gelbe Rohprodukt wird mit Aktivkohle weitgehend entfärbt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das in   glänzen-    den Schuppen anfallende Gemisch (3 g) der zwei isomeren Lactame schmilzt nach dreimaligem Uml¯sen bei 224 bis 225¯,   [&alpha;]22 = -178¯ (c = 0,957    in Chloroform).

   Das reine Lactam des   ?8a-1¯-(&gamma;'-      Carboxypropyl)-2a-amino-2ss-4bss-dirnethyl-1,    2, 3, 4, 4aa 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10ajss-dodecahydrophenanthren-7jss-    ols, das durch alkalische Verseifung des Lactam Gemisches, Auftrennung des Hydrolysates in neutrale und saure Anteile und thermische Recyclisation der sauren Anteile leicht erhalten werden kann, schmilzt bei   261",    [a]   D =-156". IR-Banden    bei 3250 ; 3190 cm-1   (-OH,       > NH)    ; bei 1632   cm-1    (Lactam).



   6, 53 g Lactam des   d8a-l- (y'-Carboxypropyl)-      2a-amino-2, 8, 4bp-dimethyl-1,    2, 3, 4,   4aa,    4b, 5, 6, 7, 8, 10,   lOa, B-dodecahydrophenanthrens    werden in 300   cm3    absolutem Benzol und 250   cm3    absolutem Aceton in der Wärme gelöst und nach Zugabe von 35 g Aluminium-tert.-butylat während 22 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit   2n-Schwofelsäure    angesäuert. Die wässerige Schicht schüttelt man mit Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.



  Der kristalline Rückstand wird an 200 g Aluminiumoxyd (Akt.   II)    adsorbiert. Die Benzol-und Benzol Ather   (l    :   l)-Fraktionen    liefern das Lactam des   @8-      
1¯-(&gamma;'-Carboxy-propyl)-2&alpha;-amino-2¯,4b¯- dimethyl-       1,    2, 3, 4,   4a&alpha;,    4b, 5, 6, 7, 9, 10,   1 Oass-dodecahydrophenan-    thren-7-ons, das nach Umlösen aus Aceton und Sublimation im Hochvakuum bei   180     bei 266 bis 267  schmilzt ;   [a] D =-3     (c = 1, 044 in Chloroform).



   Aus einer Lösung von 1, 4 g des Keto-lactams vom F. = 266 bis   267     in 40 cm3 absolutem Benzol und 2 cm3 trockenem Äthylenglykol werden letzte Spuren von Wasser durch Abdampfen von etwas Benzol entfernt. Nach Zugabe von 15 mg p-Toluolsulfosäuremonohydrat wird das Reaktionsgemisch   16    Stunden am Rückfluss gekocht unter Abscheidung des dabei gebildeten Wassers. Anschliessend wird die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung alkalisch gemacht und durch Extraktion mit Benzol aufgearbeitet. Das rohe, farblose Rohprodukt kristallisiert aus Methanol-Isopropyläther in Nadeln (1, 25 g).

   Nach dreimaligem Umkristallisieren schmilzt das reine Lactam des   @8a-1¯-(&gamma;-Carboxy-      propyl)-2,      4bss-dimethyl-7,    7 - Ïthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10aai-dodecahydrophen-    anthren bei 266  ;   [&alpha;]20 = -93¯ (c    =    0, 996 in    Chloroform). Im W zeigt es keine Absorption.



   1, 64 g des ¯thylenketal- lactams vom F. =   266     in 40 cm3   18prozentiger    butanolischer Natronlauge werden nach Zugabe von 2 cm3 Wasser 4 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Mit Ather und Chloroform werden neutrale Anteile vom kalten Reaktionsgemisch abgetrennt. Mit   In-Salzsäure    stellt man unter gutem Durchmischen das   PH    der   eisge-    kühlten wässerigen Lösung auf 9 ein. Im Wasserstrahlvakuum wird diese Lösung auf 150 cm3 ein  geengt,    wobei sich eine dicke Kristallmasse ausscheidet. Das Kristallisat wird abgenutscht und in 150 cm3 0, 05 n Natronlauge gelöst.

   Nach dem Filtrieren engt man die klare Lösung auf 60 cm3 ein, fällt das Natriumsalz des   d$a-1- (y'-Carboxy-       propyl)-2a-amino-2, 4a-dimethyl-7, 7-äthylendioxy-    1, 2, 3, 4,   4a&alpha;,   4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯-dodecahydrophenanthrens durch Zugabe von Natriumchlorid aus und lässt zur Vervollständigung der Kristallisation im Kühlschrank stehen. Zur Reinigung nimmt man das Natriumsalz in Methanol auf, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab, dampft zur Trockne ein und erhält 1, 33 g vom F. = 328 bis   330     ;   [a] 20 =    -13  (c = 0, 921 in O, ln-Natronlauge).



   Beispiel 3
105 g Lactam des ?8a-1¯-(¯'-Carboxy-Ïthyl)  2a-amino-2ss,      4bss-dimethyl-7,      7-äthylendioxy-1,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10ass-dodecahydrophenanthrens    werden in einem Gemisch von 2 1 Butanol und 200 cm3 Wasser gelöst und mit 400 g festem Natriumhydroxyd versetzt. Nach gutem Schütteln kocht man das Gemisch während 5 Stunden unter R ckfluss, giesst nach dem Erkalten auf 4 Liter Eiswasser und extrahiert die Suspension kontinuierlich im Kutscher-Steudel-Apparat mit Ather. Die wässerige Suspension wird unter gutem Rühren mit konzentrierter Salzsäure sorgfältig auf pH 10 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und nach einigem Stehen filtriert.

   Das so gewonnene Natriumsalz der Aminosäure löst man in   1    Liter heissem Wasser, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und sättigt die Lösung mit Kochsalz, wobei das Natriumsalz des    -l- (-Carboxy-äthyl)- 2a-amino-2jss, 4b-dime-    thyl-7,   7-äthylendioxy-1,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10&alpha;¯-    dodecahydrophenanthrens in feinen Nadeln ausfällt.



  Das am Niederschlag haftende Wasser wird azeotrop mit Benzol durch Kochen während 12 Stunden am Wasserabscheider abgetrennt. Neben 82, 3 g Natriumsalz der Aminosäure, welches nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 301 bis 304  schmilzt, können aus dem Atherextrakt 19, 65 g unverändertes Ausgangsmaterial gewonnen werden.



   35 g Natriumsalz des ?8a-1¯-(¯'-Carboxy-Ïthyl)    2a-amino-2ss,      4b/3-dimethyl-7,    7-Ïthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10ass-dodecahydrophenanthrens    vom F. 301 bis 304  werden zusammen mit 400 cm3 absolutem Methanol, 450 g Methyljodid und 100 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter heftigem Mischen mit einem Vibromischer während 2 Tagen unter Rückfluss gekocht. Nach 24 Stunden werden noch weitere 100 g Methyljodid zugesetzt. Das nicht umgesetzte Methyljodid destilliert man ab und filtriert das Reaktionsgemisch durch Watte und wäscht mit absolutem Methanol gut nach. Im Vakuum wird bis zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird in 600   cm3      Athylenglykol    gelöst und mit einer Lösung von   150    g Kaliumhydroxyd in 150   cm3    Wasser versetzt. Unter Stickstoff wird vorerst 1 Stunde auf   135     erhitzt, wobei ein Teil des Wassers zusammen mit Trimethylamin entweicht. Anschliessend setzt man einen Rückflusskühler auf und hält während   31/2    Stunden bei   175 .    Das Reaktionsgemisch giesst man nach dem Erkalten auf Eis und entfernt neutrale Anteile mit Methylenchlorid. Die wässerige, stark alkalische Lösung wird unter gutem Rühren mit 5-n. Phosphorsäure auf ein pH von 6, 5 bis 7, 0 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.



  Aus der gut gewaschenen organischen Phase lassen sich 23   g    saure Anteile gewinnen, die nach   Kristalli-    sation aus Aceton-Isopropyläther 20, 6 g ?8a-1¯-(¯'  Carboxy-äthyl)-2-methylen-4bss-methyl-7, 7-äthylen-    dioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯-dodecahydrophenanthren liefern. Die reine Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren bei   121 .    [a] 20 =-66  (c = 0, 970 in Chloroform). IR Banden bei 896,   1647 cm-l ( >  =CH2)    und bei   1708 cmI (COOH).   



   Das als Ausgangsstoff verwendete Lactam des    ?8a-1¯'-(¯'-Carboxy-Ïthyl)-2&alpha;-amino - 2¯,4b¯ - dime-    thyl-7,   7-äthylendioxy-1,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a¯dodecahydrophenanthrens lässt sich wie folgt herstellen :
100 g Lactam des   ?8a-1¯-(¯'-Carboxy-Ïthyl)-2&alpha;-    amino-2¯, 4b¯-dimethyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10a,-dodecahydrophenanthren-7ss-ols    werden zusammen mit 7, 5 g wasserfreiem Natriumacetat in 1, 66 Liter Eisessig gelöst. Innerhalb von 30 Minuten wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 52, 9 g Brom   (1      Aquivalent)    in 750   cm3    Eisessig bei 10 bis   15     zugetropft.

   Anschliessend fügt man der schwach gelben Lösung 33, 1 g Chromtrioxyd, in 400 cm3 90prozentiger Essigsäure gelöst, zu und lässt nach gutem   Umschütteln    12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.   Dberschüssige Chromsäure    zersetzt man mit   100    cm3 Methanol. Nach 1 Stunde wird das Gemisch bei   90     unter heftigem Turbinieren mit 309 g Zinkstaub versetzt und während 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Das noch warme Reaktionsgemisch filtriert man und wäscht den Zinkstaub mit viel Methylenchlorid. Das Filtrat wird mit 6 Liter Wasser verdünnt und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert, welches man der Reihe nach mit 2-n. Salzsäure, eiskalter 2-n. Natronlauge und Wasser wäscht.

   Der kristalline Rückstand der organischen Phase wird in 700 cm3 heissem Methanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Nach Zusatz von 700 cm3 heissem Essigester wird bis zur einsetzenden Kristallisation eingedampft. Das Lactam des   zX8-l,      ('-Carboxy-äthyl)-2a-amino-2,    4b¯  dimethyl-l,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10,   1 Oa-dodecahy-    drophenanthren-7-ons (88, 1 g) schmilzt bei 260 bis   261 .    Aus den Mutterlaugen lassen sich noch weitere 5, 9 g des Lactams isolieren. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Essigester zeigt die reine Verbindung einen Schmelzpunkt von 265 bis   266 .      [a] D =    +84,   5     (Chloroform).

   UV : Amax.    =    239   (loge    = 4, 19).



   14, 1 g Lactam des   zl8-1, 6-(ss'-Carboxy-äthyl)-2a-      amino-2p,      4b,-dimethyl-1,    2, 3, 4,   4a&alpha;,   4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a¯-dodecahydrophenanthren-7-ons werden in einem Gemisch von 450 cm3 absolutem Benzol, 20   cm3      Athylenglykol    und 450 mg p-Toluolsulfosäure gelöst und 60 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das azeotrop abdestillierende Wasser in einem Wasserabscheider aufgefangen wird. Die Hälfte des Benzols wird im Vakuum abgedampft, das Gemisch auf eiskalte 2-n. Natronlauge gegossen und mit viel Methylenchlorid extrahiert. Die mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschene organische Schicht wird bis zum Einsetzen der Kristallisation eingedampft.

   Das kristallisierte Lactam   des dga-l- ('-Carboxy-äthyl)-       2a-amino-2,    4b¯-dimethyl-7,   7-äthylen-dioxy-1,    2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,   10a-dodecahydrophenanthrens    (12, 8 g) schmilzt bei 309 bis   311 .      [a] D =-58, 5     (Chloroform).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Methylen-hydrophenanthrenen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 2-Methyl-hydrophenanthrene, welche in 2-Stellung durch eine freie oder substituierte Oxy-oder Aminogruppe oder durch eine Ammoniumgruppe substituiert sind, Mittel einwirken lässt, die die genannte Gruppe unter Bildung einer exocylischen Doppelbindung abspalten.

UNTERANSPRtlCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2-Methyl-hydrophenanthrenen ausgeht, welche in 2-Stellung eine freie oder substituierte Aminogruppe oder eine Ammoniumgruppe aufweisen.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in 2-Methyl-hydrophenanthrenen, welche in 2-Stellung eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen, diese Gruppe durch Erhitzen abspaltet.

3. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI5.1 verwendet, worin n 2 oder 3, Rl eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe, R3 eine Nitrilgruppe oder einen Rest COX, wobei X eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxymethylgruppe oder eine Methylgruppe darstellt, und R4 eine freie oder substituierte Oxy-oder Aminogruppe oder eine Ammoniumgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe der Formel EMI5.2 verwendet, die ausgehend vom Kohlenstoffatom 8a eine Doppelbindung aufweisen und in denen n 2 oder 3, Ri eine Oxy-, Oxo-oder ketalisierte Oxogruppe, Rg Wasserstoff, R3 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder eine Acetylgruppe und R4 eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in 2-Methyl-hydrophenanthrenen, welche in 2-Stellung eine quaternäre Am moniumgruppe aufweisen, diese Gruppe durch Einwirkung von Alkalihydroxyden bei erhöhter Temperatur abspaltet.