CH339213A - Verfahren zur Herstellung von substituierten Nortropinäthern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten NortropinäthernInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von substituierten Nortropinäthern Es wurde gefunden, dass man zu bisher unbekann ten substituierten Nortropinäthern der Formel I,
EMI0001.0005
worin R1 = H oder -OC"H2"T1 (n = 1, 2, 3) -C",Hz" +1 (m = 1, 2, 3, 4) oder -CH.CEH.
wobei die Substituenten R1 und R. zusammen minde stens 2 C-Atome enthalten und RgOCH3, Cl oder Br bedeutet, gelangt,
indem man ein substituiertes Nor- tropin der Formel 11
EMI0001.0019
mit einem substituierten Halogenmethanderivat der Formel Ill umsetzt
EMI0001.0022
Die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe zeichnen sich durch therapeutisch verwertbare pharmakodyna- mische Eigenschaften aus und sollen zum Beispiel als Atropin-Ersatz verwendet werden.
<I>Beispiel 1</I> N-Äthyl-nortropin-4'-chlor-benzhydryläther- hydrobromid Man versetzt die Mischung von 2,0 g N-Äthyl- nortropin und 0,71g Natriumcarbonat bei 110 unter Rühren innert 11/2 Stunden mit einer Lösung von 3,6 g 4-Chlor-diphenyl-brommethan in 2 cm3 Benzol und steigert die Temperatur unter weiterem Rühren innert 5 Stunden auf 125 . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm?, Wasser versetzt ünd die wässerige Lösung mit total 150 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Man extrahiert den Benzolextrakt darauf mit insgesamt 200 cm3 2-n Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 50 cm3 Äther und macht mit 30prozentiger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch (Lackmus). Die alkalische Lösung extrahiert man mit total 400 cm3 Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Benzol extrakte im Vakuum ein. In die Lösung des öligen Rückstandes in 150 cm3 abs. Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis pH 3), wobei sich das Hydrobromid schmierig ausscheidet.
Man dekantiert den Äther ab und bringt das N-Äthyl-nortropin-4'- chlor-benzhydryläther-hydrobromid aus Aceton/Pe- troläther zur Kristallisation. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther, Smp. 234-236 (Zers.).
<I>Beispiel 2</I> N-Äthyl-nortropin-2'chlor-benzhydryläther- hydrobromid Man versetzt die Mischung von 2,10 g N-Äthyl- nortropin und 0,74 g Natriumcarbonat bei 110 unter Rühren innert 11/.1 Stunden mit einer Lösung von 3,79 g 2-Chlor-diphenyl-brommethan in 3 cm3 abs. Benzol und steigert die Temperatur unter weiterem Rühren langsam innert 4-5 Stunden auf 125 .
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 CM3 Wasser versetzt und die wässerige Lösung mit total 150 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Man extrahiert den Benzolextrakt hierauf mit insgesamt 150 CM3 2-n Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 100 cm3 Äther und macht mit 30prozentiger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch (Lackmus). Die alkalische Lösung extrahiert man mit total 200 cm-' Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockneten ver einigten Benzolextrakte im Vakuum ein.
In die Lö sung des öligen Rückstandes in 100 cm3 abs. Äther wird trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis pH 3), wobei sich das Hydrobromid schmierig ausscheidet. Man dekantiert den Äther ab und versetzt den Rück stand mit Aceton, wobei sich das N-Äthyl-nortropin- 2'-chlor-benzhydryläther-hydrobromid kristallin ab scheidet.
Nach Umkristallisieren aus MethanoljÄther, Smp. 218-21911 (Zers.). <I>Beispiel 3</I> N-Äthyl-nortropin-4'-brom-benzhydryläther- hydrobromid Man versetzt die Mischung von 2,23g N-Äthyl- nortropin und 1,07g Natriumcarbonat bei 110 unter Rühren innert 11/2 Stunden mit einer Lösung von 4,7 g 4-Brom-diphenyl-brommethan in 4 cm3 Benzol.
Hier auf wird unter weiterem Rühren während 3 Stunden die Temperatur bei 125 gehalten. Nach dem Ab kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Was ser versetzt und die wässerige Lösung mit total 150 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Man extrahiert darauf die vereinigten Benzolextrakte mit insgesamt 200 cm3 2-n Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 50 cm3 Äther und macht sie mit 30prozentiger Natronlauge unter starkem Kühlen alkalisch (Lackmus). Die alkali- sche Lösung extrahiert man mit total 400 cm3 Benzol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein.
In die Lösung des öligen Rückstandes in 100 cms abs. Äther wird trockener Bromwasserstoff (bis PH 3) eingeleitet, wobei sich das Hydrobromid schmierig ausscheidet.
Man dekantiert den Äther ab und kristallisiert das N-Äthyl-nortropin-4'-brom-benzhydryläther-hydro- bromid aus MethanollÄther um, Smp. 234-236 (Zers.). <I>Beispiel 4</I> N-Äthyl-nortropin-4'-methoxy-benzhydryläther hydrobromid Man versetzt die Mischung von 3,0 g N-Äthyl- nortropin und 1,5g Natriumcarbonat bei 110 unter Rühren innert 11/2 Stunden mit einer Lösung von 4,
5 g 4-Methoxy-diphenyl-chlormethan in 4 cm3 Ben zol und steigert die Temperatur langsam unter weite rem Rühren innert 3 Stunden auf 125 . Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm?, Wasser versetzt und die wässerige Lösung mit total 160 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Man extrahiert die vereinigten Benzolauszüge darauf mit insgesamt 300 cm-' 2-n Salzsäure, wäscht die salzsaure Lösung mit 80 CM3 Äther und macht sie mit 15prozentiger Natronlauge unter Kühlen alkalisch (Lackmus).
Die alkalische Lösung extrahiert man mit 400 CM3 Ben zol und dampft die über Kaliumcarbonat getrockne ten, vereinigten Benzolextrakte im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird über Aluminiumoxyd chromato- graphiert. Der eluierte N-Äthyl-nortropin-4'-methoxy- benzhydryläther wird anschliessend in 80 CM3 abs. Äther aufgenommen und trockener Bromwasserstoff eingeleitet (bis PH 3),
wobei sich das N-Äthyl- nortropin-4'-methoxy-benzhydryläther-hydrobromid kristallin ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus AcetonlPetroläther und ÄthanolÄther, Smp. <B>183</B> bis 184 (Zers.).
<I>Beispiel 5</I> 6-Methoxy-tropin-4'-chlor-benzhydryläther Man versetzt die Mischung von 4,6 g 6-Methoxy- tropin und 1,4 g Natriumcarbonat unter Rühren bei 110 innert 11/2 Stunden tropfenweise mit einer Lö sung von 6,3 g 4-Chlor-diphenyl-chlormethan in 3 em3 Benzol. Unter weiterem Rühren wird die Tem peratur .sodann noch 4 Stunden auf 125 gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Wasser aufgenommen und mit total 250 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Man extrahiert darauf die ver einigten Benzolauszüge mit insgesamt 200 cm3 2-n Salzsäure, wäscht die salzsaure wässerige Lösung mit 100 CM3 Äther und macht sie mit 30 prozentiger Na tronlauge unter Kühlung alkalisch. Man extrahiert mit total 350 CM3 Benzol, trocknet den Benzolextrakt über Magnesiumsulfat und entfernt das Benzol im Vakuum.
In die Lösung des öligen Rückstandes in etwa 150 CM3 Äther wird trockener Bromwasserstoff ein geleitet, wobei das 6-Methoxy-tropin-4'-chlor-benz- hydryläther-hydrobromid kristallin ausfällt. Smp. 189-192 (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Methanol!Äther.
<I>Beispiel 6</I> 6-Methoxy-pseudotropin-4'-chlor-benzhydryläther Man stellt diese Verbindung nach dem in Bei spiel 1 beschriebenen Verfahren her aus 7,2 g 6-Methoxy-pseudotropin und 10 g 4-Chlor-diphenyl- chlormethan. 6-Methoxy-pseudotropin-4'-chlor-benz- hydryläther-hydrobromid zeigt nach dem Umkristal- lisieren aus Methanol/Äther einen Smp. von 173 bis 175 (Zers.).
<I>Beispiel 7</I> 6-Äthoxy-pseudotropin-4'-chlor-benzhydryläther Man stellt diese Verbindung nach dem im Bei spiel 1 beschriebenen Verfahren her aus 6,1 g 6-Äthoxy-pseudotropin und 7,8 g 4-Chlor-diphenyl- chlormethan. 6-Äthoxy-pseudotropin-4'-chlor-benz- hydryläther-hydrobromid zeigt nach dem Umkristal- lisieren aus Methanol'Äther einen Smp. von 162 bis 164 (Zers.).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von bisher unbekann ten substituierten Nortropinäthem der Formel 1, EMI0003.0002 EMI0003.0003 worin <SEP> R1 <SEP> = <SEP> H <SEP> oder <SEP> -OC"H2"+1 <SEP> (n <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 3) <tb> R." <SEP> = <SEP> -C",H2",4.1 <SEP> (m <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4) <SEP> oder <SEP> -CH2C6H5 <tb> wobei <SEP> die <SEP> Substituenten <SEP> R1 <SEP> und <SEP> R2 <SEP> zusammen <SEP> minde stens <SEP> 2 <SEP> C-Atome <SEP> enthalten <SEP> und <SEP> R3 <SEP> OCH3, <SEP> Cl <SEP> oder <SEP> Br <tb> bedeutet, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet,<SEP> dass <SEP> man <SEP> ein <SEP> substi tuiertes <SEP> Nortropin <SEP> der <SEP> Formel <SEP> <B>11</B> EMI0003.0004 mit einem substituierten Halogenmethanderivat der Formel III EMI0003.0007 R3 <tb> / <SEP> III <tb> Hal-CH <tb> umsetzt.
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