CH339927A - Verfahren zur Herstellung von Estern von Phenylessigsäuren mit Tetrahydro-1,4-oxazin-N-äthanol-Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Estern    von     Phenylessigsäuren     mit     Tetrahydro-1,4-oxazin-N-äthanol-Verbindungen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein       Verfahren    zur Herstellung von     Estern    der gegebenen  falls in     a-Stellung    substituierten     Phenylessigsäure    der  Formel  
EMI0001.0008     
    worin R Wasserstoff, einen     Alkyl-,        Aryl-,    substituier  ten     Aryl-,        Pyridyl-    oder     Piperidylrest    bedeuten kann,

    wobei in den     Heterozyklen    das     N-Atom    in beliebiger  Stellung zum     a-C-Atom    stehen kann, mit     Tetrahydro-          1.4-oxazin-N-äthanolen    der Formel  
EMI0001.0019     
    worin     R,    Wasserstoff, einen     Alkyl-,        Aryl-    oder sub  stituierten     Arylrest,        R2    Wasserstoff oder einen     Alkyl-          rest    bedeutet.  



  Die     genannten    Ester sind pharmakologisch sehr  wirksam.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat der  Verbindung der Formel I, z. B. ein Säurechlorid oder  einen Ester, auf ein     Tetrahydro-1,4-oxazin-N-äthanol     der Formel     1I    einwirken lässt. Man kann die Säure  chloride der gegebenenfalls substituierten     Phenylessig-          säure,    beispielsweise     a-Phenyl-a-äthylessigsäurechlo-          rid,    zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie z. B.       abs.        Toluol,    und vorzugsweise unter Erhitzen, auf die       Tetrahydro-1,4-oxazin-N-äthanol-Verbindungen,    z.

   B.    2     -Phenyl-    3     -methyl-4-äthanol-tetrahydro-1,4-oxazin,     einwirken lassen und dann aus den entstehenden       Esterhydrochloridverbindungen    die entsprechenden  Basen isolieren. Man erhält aus den beispielsweise  angegebenen Verbindungen den a-Phenyl-a-äthyl       essigsäure(2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazin)-          N-äthylester    in vorzüglicher Ausbeute.  



  Man kann auch von     Estern    der nach Formel I  abgeleiteten     Phenylessigsäure    mit niederen Alkoholen,  beispielsweise von     a-Phenyl-a-äthylessigsäuremethyl-          ester,    ausgehen und     gelangt    durch     Umesterung    mit  den Verbindungen gemäss Formel     II    in Gegenwart  eines Katalysators, wie z. B.     Natriummethylat,    gleich  zu den freien     Esterbasen    der     Tetrahydro-1,4-oxazin-          N-äthanolverbindungen.     



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen,  die     wirksame    Arzneimittel darstellen, sind noch nicht       vorbeschrieben.    Es war auch nicht vorauszusehen,  dass die genannten Ester hervorragende pharmakologi  sche Eigenschaften, wie z. B. eine antidepressive und  dem     Coffein    ähnliche, stimulierende Wirkung auf  weisen würden.  



  <I>Beispiel 1</I>  1105 g     2-Phenyl-3-methyl-4-äthoxy-tetrahydro-          1,4-oxazin    werden in 4 Liter     abs.        Toluol    gelöst. Zu  der erwärmten Lösung fügt man unter     Rühren    310 g       Phenyläthylessigsäurechlorid,    gelöst in 400     em3        abs.          Toluol,    langsam zu und erhitzt anschliessend auf die  Dauer von 5 Stunden zum Sieden.

   Das     abgekühlte     Reaktionsgemisch versetzt man mit etwa 1 kg Eis und       alkalisiert    mit     20%iger        Sodalösung    bis zum     px    - 9.  Anschliessend     turbuliert    man kräftig eine Stunde lang  und     trennt    die     Toluolphase    ab, welche sodann mit  1 Liter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und  über     Natriumsulfat    getrocknet wird.

        Nach Abdampfen des     Toluols    unterwirft man den  Rückstand einer     Hochvakuumdestillation    und erhält  in einer Ausbeute von 90,5% der Theorie 1650 g     a-          Phenyl-a-äthylessigsäure-(2-phenyl-3        methyl-tetra-          hydro-1,4-oxazin)-N-äthylester        (Kp        a,o5    = 204 bis  208  C).  



  Die     Salze    des basischen Esters können nach an  sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie bei  spielsweise das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt  F = 154-155  C).    <I>Beispiel 2</I>  <B>63,6-</B>     2-Phenyl-3-methyl-4-äthoxy-tetrahydro-          1,4-oxazin    und 38,4 g     a-Phenyl-a-äthylessigsäure-          methylester    werden in 45     cm3        abs.    Methanol in Ge  genwart einer     Natriummethylatlösung,    welche 0,65 g  Natrium enthält, unter Rühren auf die Dauer von  6 Stunden im Sieden gehalten.

   Nun wird unter wei  terem Rühren und Erhitzen bis auf eine Temperatur  von 250  C das Methanol     abdestilliert    und die zurück  bleibende Reaktionslösung noch 6 Stunden unter  Rühren auf 250  C erhitzt.  



  Zum abgekühlten Reaktionsprodukt fügt man  Eiswasser hinzu,     alkalisiert        mit    Pottasche und     äthert     aus. Die Ätherphase wird mit gesättigter Kochsalz  lösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat  getrocknet.  



  Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels er  haltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.  Man erhält 76 g     a-Phenyl-a-äthyl-essigsäure-(2-phenyl-          3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazin)-N-äthylester        (Kpa,o5     =     204-208     C).  



  Aus der     Esterbase    kann man in an sich bekannter  Weise Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, herstellen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Estern von Phenyl- essigsäuren der Formel EMI0002.0028 worin R ein Wasserstoffatom, oder einen Alkyl-, Aryl-, substituierten Aryl-, Pyridyl- oder Piperidylrest bedeutet mit Tetrahydro-1,4-oxazin-N-äthanolen der Formel EMI0002.0035 worin R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-,

   Aryl- oder substituierten Arylrest und R, ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein funktionelles Derivat der Verbindung der Formel 1 auf ein Tetrahydro-1,4- oxazin-N-äthanol der Formel 11 einwirken lässt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man aus erhaltenem Esterhydrochlorid die Esterbase freisetzt.