CH316024A

CH316024A - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern von 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren, die am N- und O-Atom substituiert sind

Info

Publication number: CH316024A
Authority: CH
Inventors: Walter Dipl Chem Dr Grimme; Heinrich Dipl Chem Dr Schmitz; Hans Dipl Chem Dr Emde
Original assignee: Rheinpreussen Ag
Priority date: 1951-12-31
Filing date: 1952-12-10
Publication date: 1956-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Estern von 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren, die am N-und O-Atom substituiert sind
Alkaminester der p-Amino-benzoesäure, der Salicylsäure sowie der am N-Atom alkylierten p-Amino-benzoesäuren sind bekannt. Hingegen sind Alkaminester von 4-AminoW2-oxy-benzoe- sÏure, die am N-und 0-Atom alkyliert sind, noch nicht beschrieben worden.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von basischen Estern der Formel
EMI1.1
worin R1, R und R3 Kohlenwasserstoffreste oder substituierte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 C-Atomen und Am eine substituierte Aminogruppe bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer Verbindung der Formel Y-R3-Am umsetzt, wobei X und Y sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthaltenen Sauerstoffatoms bei der Umsetzung abspaltende Reste bedeuten.

Die Herstellung der neuen Ester kann in der Weise erfolgen, dal3 man am N-und 0-Atom a-lkylierte 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder einer Arylsulfonsäure mit substituierten Aminoalkoholen umsetzt. Als starke Mineral- säure kann zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure sowie Chlorwasserstoff, und als Arylsulfonsäure zum Beispiel p-Toluol-sulfonsäure oder Benzolsulfonsäure angewandt werden. Die substi- tuierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren können als Substituenten am N und O-Xtom zum Beispiel Alkyl-, Aralkyl oder Alkyloxyalkyi- gruppen mit 1-10 C-Atomen tragen.

So kommt beispielsweise 4-Butylamino-2-butoxy- benzoesÏure, 4-(¯-Methoxy-Ïthylamino)-2-prop oxy-benzoesäure oder 4-Hexyla. mino-2-isoprop- oxy-benzoesäure als Ausgangsstoff in Betracht.

Die substituierten Aminoalkohole der Formel HO-R3-Am können versehiedene substituierte Aminogruppen aufweisen. Am kann zum Beispiel auch einen stickstoffhaltigen heteroeyclisehen Ring, wie z. B. den Piperidinring, darstellen. R3 kann z. B. einen grad kettigen oder verzweigten substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 C-Atomen bezeichnen.

Geeignete Aminoalkohole sind zum Beispiel Dimethxlaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Diisopropylaminoäthanol, Methyläthylamino äthanol, Athylisopropylaminoäthanol, Methyl- aminoÏthanol, ¯thylaminoÏthanol, Hexylamino äthanol, DiphenylaminoÏthanol, Benzylamino äthanol, Di- (phenyläthyl)-aminoäthano], o Nitro-phenylaminoäthanol Di- (p-to] yl)-amino- äthanol.

Di- (p-Ïithyl-phenyl)-aminoÏthanol, PiperidinoÏthanol, Pyrrolidinoäthanol und Thiazolidinoäthanol sowie die analog substituierten Aminopropanole, Aminobutanole, Aminopentanole, Aminohexanole, die entsprechenden Derivate der höheren Aminoalkohole sowie ihre Isomeren mit verzweigter oder substituierter Kette, wie l-Methyl-2-di- athylamino-äthano]-(l) der Formel
EMI2.1
2-Phenyl-3-isopropylamino-propanol- (1.) der Formel
EMI2.2
oder 2-Brom-3-diäthylamino-propanol- (1) der Formel
EMI2.3

Falls man als Ausgangsstoff die freien Säuren und die Aminoalkohole verwendet, so erfolgt die Veresterung zweckmässig bei Temperaturen zwisehen etwa 0 und 200 .

Man kann ferner in an sich bekannter Weise das entstehende Reakt. ionswasser durch Zusatz geeigneter Flüssigkeiten, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan oder Ïhnlicher wasserlmlöslieher Flüssigkeiten, die mit Wasser azeotrop destillieren, als azeotropes Gemisch destillativ entfernen, wodureh eine Steigerung der Esterausbeuten erzielt wird.

Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auch in der Weise erfolgen, da¯ man statt der freien am N-und O-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäure deren Metallsalze und an Stelle der Aminoalkohole deren Halogenwasserstoffsäureester anwendet. Als Salze kommen vornehmlieh die Alkalisalze, gege benenfalls auch die Erdalkalisalze, einschliess lich der Magnesiumsalze, zur Anwendung.

Als Halogenwasserstoffsäureester der Aminoalko- hole sind zum Beispiel 1-Chlor-2-diäthylamino-äthan, 1-Chlor-3-benzylamino-propan oder 1-Brom-2-phenyl-3-(phenyl-Ïthylamino)propan der Formel
EMI2.4
geeignet
Die Umsetzimg der Salze der substituierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren mit den Halogenwasserstoffsäureestern erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines wasserfreien Losungsmittels, gegebenenfalls unter Drucken von 1-50 Atmosphären und Temperaturen von 0-200 C.

Als Losungsmittel eignen sich unter anderem ithvlacetat, Isopropanol, Butanol, Benzol und Nitrobenzol.

Die Herstellung der neuen Ester kann ferner durch Umesterung erfolgen. So können als Ausgangsstoffe an Stelle der freien substi- tuierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren deren Ester mit niedrigmolekularen (1-5 C-Atome) aliphatischen Alkoholen dienen, beispielsweise deren Methyl-oder Äthylester, die dann bei der Umsetzung mit einem Aminoalkohol die gewünschten Ester ergeben. Die Umesterung erfolgt am besten durch mehrstündiges Er hitzen der Komponenten auf Temperaturen von etwa 80-150¯.

Zur Steigerung der Ausheute ist es zweekmässig, dem Umesterungs- gemisch eine geringe Menge eines Alkoholates, wie Natriumäthyl at, zuzusetzen und den bei der Umesterung gebildeten niedrigmolekularen Alkohol kontinuierlich abzudestillieren.

Beispiet 1
4-n-Butylamino-2-n-butoxy-benzoesäure- dimethylaminoäthylester a) 26,5 g (1/10 Mol) 4-n-Butylamino-2-nbutoxy-benzoesäure gibt man zu einem unter Eiskühlung bereiteten Gemisch von 100 emS konzentrierter Schwefelsäure und 80 g, ¯-Dimethylamino-Ïthylalkohol. Nach 12st ndigem Erhitzen auf dem Dampfbad giesst man das Reaktionsgut auf Eis, gibt unter Rühren bis zur stark alkalischen Reaktion Kaliumcarbonat zu und extrahiert den gebildeten 4-n-Butyl amino-2-n-lmtoxy-benzoesäure-dimethylamino- äthylester mit Äther. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes mit wasserfreiem Natrumsulfat und Abdampfen des ¯thers erhÏlt man den Ester in kristalliner Form vom Schmelz- punkt 47¯ (aus Ligroin).

Hydrochlorid : Prismen aus Methyläthylketon vom Schmelz- punkt 126 . b) 15 g 4-n-Butylamino-2-n-butox--benzoe- säure, 50 g p-ToluolsulfonsÏure, 50 g Di methylaminoäthylalkohol nnd 200 em3 Toluol werden im Olbad so lange zum Sieden erhitzt, bis im angeschlossenen Wasserabscheider die Abtrennung vom Wasser beendet ist. Man gie¯t. das Reaktionsgut, in Eiswasser und alkalisiert unter Rühren mit Kaliumearbonat. Naeh dem Abtrennen der wässerigen Losung wird die Toluollosung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der erhaltene rohe 4-n-Butylamino-2-n-butoxv- benzoesäure-dimethylaminoäthylester wird durch Umkristallisation aus Ligroin gereinigt.

Schmelzpunkt 47 .

Beispiel 2 4-n-Butylamino-2-n-butoxy-benzoesäure- dimethylaminoäthylester
1, 15 g Natriummetall werden in 300 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol gelost. In die heisse Alkoholatl¯sung gibt man sodann 13, 3 p 4-n-Butylamino-2-n-butoxy-benzoesäure lmd tropft innerhalb einer Stunde unter Sieden und Rühren die Losung von 9 g Dimethyl aminoäthylchlorid in 20 em3 Benzol ein. Nach einer weiteren Stunde wird gekühlt, filtriert und die Losung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rüekstand wird in Isopropylehlorid gelost und die Lösung mit verdünnter Natrum carbonat. lasung gewaschen.

Nach dem Trocknen der Isopropylehloridlosung und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den kristallinen 4-n-Butylamino-2-n-butoYy-benzoe- säure-dimethylaminoäthylester. Schmelzpunkt des Hydroehlorids : 126 .

Beispiel 3 4-n-Butylamino-2-isopropoxy-benzoesäure- dimethylaminoÏthylester 25, 1 g 4-n-Butylamino-2-isopropoxy-benzoe- sÏure gibt man zu einer Natriumisopropylat- losung, die bei 60-70 aus 500 em3 wasser- freiem Isopropylalkohol und 2, 3 g Natrium bereitet wurde. Unter Rühren und Sieden tropft man nun innerhalb 3 Stunden eine Losung von 11, 7 g Dimethylaminoäthylchlorid in 20 em3 Benzol ein und erhitzt dann weitere 2 Stunden unter Rückfluss.

Naeh dem Filtrieren wird die Losung im.

Vakuum eingedampft. Der ¯lige R ckstand wird in verdünnter Salzsäure gelost und die Listing mehrmals mit Isopropylehlorid ausgeschüttelt.

Die wässerige saure Lösung wird nun mit Kaliumearbonat bis zur stark alkalisehelv Reaktion versetzt und der gebildete 4-n-Butyl- amino-2-isopropoxy-benzoesäure-dimethyl- aminoäthylester durch Extraktion mit Isopro pylehlorid isoliert.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester als Öl erhalten.

Das salzsaure Salz der Verbindung kristal- lisiert aus Methyläthylketon in Nadeln vom Schmelzpunkt 81 .

Beispiel 4
4-n-Butylamino-2-Ïthoxy-benzoesÏure dia. ylester
35, 6 g (0, 15 Mol) 4-n-Butylamino-2-Ïthoxybenzoesäure werden in eine Losung von Na Isopropylat in Isopropanol (3, 45 g Na = 0, 15 Mol in 454 em3 Tsopropanol) bei 40 eingetragen und zu dieser Losung unter Rühren bei 70 innerhalb von 2 Stunden 17, 2 g (0, 165 Mol) frisch destilliertes 1-Chlor-2-di- äthylaminoäthan eingetropft. Die milchig- tr be Losung lässt man noch weitere 3 Stun. den reagieren. Nach dem Eindampfen in Val-, wird der Rückstand in Wasser aufge-nommen und die wässerige Lösung fünfmal mit Benzol extrahiert.

Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei der Ester als Base anfällt. Das entsprechende Hydroehlorid sehmilzt bei 107-109 .

Beispiel5
4-Isopropylamino-2-n-butoxy-benzoesÏure dimethylaminoäthylester
20 g 4-Isopropylamino-2-n-butoxy-benzoe säuremethylester werden mit 200 g Dimethyl- aminoÏthylalkohol und 1 g Natriummethylat t so lange auf 120-130 im Ílbad erhitzt, bis kein Methylalkohol mehr abdestilliert. Das Reaktionsgut wird sodann im Vakuum auf 50-60 erhitzt, wobei der bersch ssige DimethylaminoÏthylalkohol abdestilliert. Das im Kolben verbleibende Produkt wird mit Isopropylchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der anfallende rohe 4-Isopropyl- amino-2-n-butoxy-benzoesäure-dimethylamino- äthylester wird über sein Pikrat gereinigt.

Schmelzpunkt des Pikrates : 158 (Nadelji aus Isopropylalkohol). Hydrochlorid : Sehmelz- punkt 175 .

Die auf diesem Wege erhältliehen neuen basisehen Ester von 4-Alkamino-2-alkoxy- benzoesäuren zeichnen sieh zum Teil durch eine au¯erordentlich gesteigerte lokalanÏsthetische Wirkung aus, welche diejenige von ähnlichen bisher bekannten lokalanästhetisch wirkenden Verbindungen übertrifft, wobei die Giftigkeit der neuen Verbindungen zum Teil bemerkenswert gering ist.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisehen Estern der Formel : EMI4.1 worin R1, R2 und R3 Kohlenwasserstoffreste oder substituierte Kohlenwamerstoffreste mit bis zu 10 C-Atomen und-Am eine substituierte Aminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : EMI4.2 mit einer Verbindung der Formel Y-R3-Am umsetzt, wobei X und Y sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthaltenen Sauer atoffatoms bei der Umsetzung abspaltende Reste bedeuten.