CH340238A - Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxydenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadi- azin-1,1-dioxyden der Formel
EMI0001.0005
insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI0001.0006
in welcher Formel R eine niedrige Alkylgruppe, vor zugsweise mit 1-5 C-Atomen, bedeutet.
Die genannten Verbindungen sind wertvolle Phar- macotherapeutica mit diuretischer undloder natriure- tischer Wirkung. Sie können in therapeutischer Do sierung in den üblichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, wobei sie sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei Injektion wirksam sind.
Da die genannten Verbin dungen auch in verdünnten alkalischen Medien sowie in Polyäthylenglykol-Lösungen leicht löslich sind, kann man leicht injizierbare Lösungen herstellen durch Auflösen der Verbindungen in dem gewünsch ten Medium, wobei auch Zusätze von Schutzstoffen gemacht werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein in mindestens einer o-Stellung zur Aminogruppe unsubstituiertes Anilin der Formel
EMI0001.0020
in einer o-Stellung chlorsulfoniert, das erhaltene Sulf- amylchlorid durch Erhitzen mit mindestens zwei Äquivalenten eines Amins der Formel R-NH2 in das entsprechende Sulfamyl-derivat verwandelt,
dieses durch Erhitzen mit Ameisensäure oder Äthylortho- formiat zu einem Benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel
EMI0001.0032
cyclisiert, die Nitrogruppe dieser Verbindung,, unter gleichzeitigem Ersatz des Cl-Atoms durch Wasser stoff,. zur Aminogruppe reduziert und die erhaltene Aminoverbindung chlorsulfoniert und amidiert. Die genannten Reaktionen können zum Beispiel wie folgt dargestellt werden:
EMI0002.0001
02N <SEP> NH2 <SEP> 02N <SEP> NH2
<tb> <U>CISO,H</U>
<tb> (NaCl)
<tb> Cl <SEP> Cl <SEP> S02C1
<tb> I <SEP> II
<tb> R-NH2
<tb> w
<tb> 02N <SEP> N <SEP> 02N <SEP> NH2
<tb> N-R <SEP> <U>Ä</U>thylorthoformiat
<tb> Cl <SEP> #2 <SEP> Cl <SEP> S02NH-R
<tb> IV <SEP> III
<tb> H2
<tb> H2N <SEP> N <SEP> H2N <SEP> N
<tb> <U>1</U>. <SEP> <U>CIS03</U>H
<tb> \ <SEP> I <SEP> -R <SEP> 2. <SEP> NH40H <SEP> \ <SEP> <B>N <SEP> -R</B>
<tb> S <SEP> /@ <SEP> S
<tb> 02 <SEP> <B>H</B>2<B>N</B>02<B>S</B> <SEP> 02
<tb> V <SEP> VI Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispiels weise wie folgt durchgeführt werden:
Die Chlorsulfonierung von Verbindung I wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalihalogenides durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Na trium-, Kalium-- oder Lithiumchlorid. Für alle prak tischen Zwecke lässt sich Natriumehlorid verwenden, welches leicht erhältlich und billig ist und in dessen Gegenwart die Reaktion relativ milde verläuft. Da die Reaktion zwischen diesen Substanzen jedoch etwas heftig ist, fügt man vorzugsweise das Anilin-Derivat tropfenweise unter Rühren und Abkühlen der Chlor- sulfonsäure zu.
Nach Beendigung der Zugabe des Anilin-Derivates wird das Alkalichlorid in kleinen Portionen zugesetzt, um die Entwicklung von Chlor wasserstoff bei mässiger Geschwindigkeit zu halten. Hiernach erhitzt man das Gemisch auf<B>100</B> bis 200 C, vorzugsweise in einem Ölbad.
Das so erhaltene 2-Amino-5-chlor-4-nitro-benzol- sulfonylchlorid der Formel 11 wird mit mindestens zwei Äquivalenten Amin der Formel R-NH2 erhitzt, wobei sich das 4-Chlor-2-(N-R-sulfamyl)-5-nitro-ani- lin der Formel HI bildet.
Dieses wird, zum Beispiel durch Behandlung mit Äthylorthoformiat im -über- schuss zwischen 100 bis 150 C, zum 2-Äthyl-7-chlor- 6-nitro-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,
1-dioxyd der For- mel IV cyclisiert. Hierauf wird die Nitrogruppe dieser Verbindung unter gleichzeitigem Ersatz des Chlor-Substituenten durch Wasserstoff zur Amino- gruppe reduziert. Vorteilhaft verwendet man dazu katalytische Hydrierung mit Platin oder Palladium als Katalysator. Platinoxyd wurde als für diese Re aktion besonders geeignet befunden, obgleich auch andere Katalysatoren, wie zum Beispiel Platin auf einem Träger, verwendet werden können.
Die dabei entstehende 2-Alky1-6-amino-Verbin- dung der Formel V wird chlorsulfoniert und die ein geführte 7-Sulfonylchlorid-Gruppe durch Behandlung mit Ammoniak in den Sulfamylsubstituenten um gewandelt. Das Ammoniak wird zweckmässig in grö sserer Menge zugegeben, als zur Bildung des entspre chenden Sulfonamids erforderlich ist.
Das Ammoniak wird vorteilhaft in Form von wässerigem oder alkali schem Ammoniumhydroxyd oder flüssigem Ammo niak oder dadurch zugegeben, dass man das Sulfonyl- chlorid in einem organischen Lösungsmittel auflöst und Ammoniakgas in die Lösung einbläst, wobei das Amid entsteht. So erhält man schliesslich das ge wünschte 2-R-6-Amino-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd.
Die erfindungsgemäss hergestellten Benzothia- diazin-1,1-dioxyde können in Form ihrer Alkalisalze gewonnen werden durch Auflösen der betreffenden Verbindung in wässerigem oder alkoholischem Al kalimetallhydroxyd. Durch Verdampfung des Lö sungsmittels können diese Salze isoliert werden. Jedes der üblichen Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz usw., kann auf diese Weise oder mittels anderer, dem organischen Chemiker bekannter Me thoden erhalten werden.
Sowohl die nach obigem Verfahren hergestellten amino-substituierten Benzothiadiazin-1,1-dioxyde als auch die entsprechenden, als Zwischenprodukt ent stehenden Nitro-Verbindungen sind neu und haben diuretische und/oder natriuretische Wirkungen.
<I>Beispiel</I> 6-Amino-2-methyl-7-sul f amyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd a) In einem 3 Liter fassenden, in einem Eisbad gekühlten 3-Halsrundkolben werden 64 g (0,5 Mol) 4-Chlor-3-nitro-anilin tropfenweise unter Umrühren zu 375 cm3 Chlorsulfonsäure gegeben. 350 g Na triumchlorid werden in auf einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden verteilten Portionen zugegeben und die Mischung anschliessend in einem Ölbad allmählich auf 150 C erwärmt.
Nach einer dreistündigen Ver- weilzeit bei<B>150</B> bis 160 wird der Kolben in einem Eisbad vollständig abgekühlt und der Inhalt mit einem Liter kalten Wassers behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad wird der Rückstand in einem Eisbad gekühlt und mit 150 cm3 40 /oigem wässerigem Methylamin in einem Zwei- Liter-Erlenmeyerkolben behandelt.
Das Gemisch wird während einer Stunde auf dem Dampfbad er hitzt, abgekühlt, das Erzeugnis auf dem Filter ge sammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus verdünntem Alkohol erhält man 4-Chlor-2-(N-methyl-sulfamyl)-5-nitro-anilin.
b) 10 g des auf diese Weise erhaltenen 4-Chlor- 2-(N-methyl-sulfamyl)-5-nitro-anilins werden mit 25 cm3 Äthylorthoformiat gemischt und während 30 Minuten auf 125 bis 135 C erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert, wobei 7-Chlor- 2-methyl-6-nitro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd er halten wird.
c) 2,7 g dieses Erzeugnisses werden in 600 - cm3 einer 50o/oigen Alkohol-Wasser-Mischung aufgelöst und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd als Katalysator so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme auf hört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristal lisation des Rückstandes aus einer Alkohol-Wasser- Mischung erhält man 6-Amino-2-methyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd.
d) Das so erhaltene Produkt wird mit Chlor- sulfonsäure behandelt, während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach Behandlung mit 28o/oigem wässerigem Ammo- niumhydroxyd erhält man 6-Amino-2-methyl-7-sulf- amyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin- 1,1-dioxyden der Formel EMI0003.0058 worin R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in mindestens einer o-Stellung zur Aminogruppe unsubstituiertes Anilin der Formel EMI0003.0063 in einer o-Stellung chlorsulfoniert,das erhaltene Sulf- amylchlorid durch Erhitzen mit mindestens zwei Äquivalenten eines Amins der Formel R-NH2 in das entsprechende Sulfamyl-derivat verwandelt, dieses durch Erhitzen mit Ameisensäure oder Äthylortho- formiat zu einem Benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel EMI0003.0075 cyclisiert, die Nitrogruppe dieser Verbindung, unter gleichzeitigem Ersatz des Cl-Atoms durch Wasser stoff,zur Aminogruppe reduziert und die erhaltene Aminoverbindung chlorsulfoniert und amidiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von 3-Nitro-4-chlor-anilin ausgeht. ios
Applications Claiming Priority (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1125938B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-22 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden |
-
1958
- 1958-07-16 CH CH340238D patent/CH340238A/de unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1125938B (de) * | 1960-02-12 | 1962-03-22 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden |
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