Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadi- azin-1,1-dioxyden der Formel
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insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI0001.0006
in welcher Formel R eine niedrige Alkylgruppe, vor zugsweise mit 1-5 C-Atomen, bedeutet.
Die genannten Verbindungen sind wertvolle Phar- macotherapeutica mit diuretischer undloder natriure- tischer Wirkung. Sie können in therapeutischer Do sierung in den üblichen Trägerstoffen verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, wobei sie sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei Injektion wirksam sind.
Da die genannten Verbin dungen auch in verdünnten alkalischen Medien sowie in Polyäthylenglykol-Lösungen leicht löslich sind, kann man leicht injizierbare Lösungen herstellen durch Auflösen der Verbindungen in dem gewünsch ten Medium, wobei auch Zusätze von Schutzstoffen gemacht werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein in mindestens einer o-Stellung zur Aminogruppe unsubstituiertes Anilin der Formel
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in einer o-Stellung chlorsulfoniert, das erhaltene Sulf- amylchlorid durch Erhitzen mit mindestens zwei Äquivalenten eines Amins der Formel R-NH2 in das entsprechende Sulfamyl-derivat verwandelt,
dieses durch Erhitzen mit Ameisensäure oder Äthylortho- formiat zu einem Benzothiadiazin-1,1-dioxyd der Formel
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cyclisiert, die Nitrogruppe dieser Verbindung,, unter gleichzeitigem Ersatz des Cl-Atoms durch Wasser stoff,. zur Aminogruppe reduziert und die erhaltene Aminoverbindung chlorsulfoniert und amidiert. Die genannten Reaktionen können zum Beispiel wie folgt dargestellt werden:
EMI0002.0001
02N <SEP> NH2 <SEP> 02N <SEP> NH2
<tb> <U>CISO,H</U>
<tb> (NaCl)
<tb> Cl <SEP> Cl <SEP> S02C1
<tb> I <SEP> II
<tb> R-NH2
<tb> w
<tb> 02N <SEP> N <SEP> 02N <SEP> NH2
<tb> N-R <SEP> <U>Ä</U>thylorthoformiat
<tb> Cl <SEP> #2 <SEP> Cl <SEP> S02NH-R
<tb> IV <SEP> III
<tb> H2
<tb> H2N <SEP> N <SEP> H2N <SEP> N
<tb> <U>1</U>. <SEP> <U>CIS03</U>H
<tb> \ <SEP> I <SEP> -R <SEP> 2. <SEP> NH40H <SEP> \ <SEP> <B>N <SEP> -R</B>
<tb> S <SEP> /@ <SEP> S
<tb> 02 <SEP> <B>H</B>2<B>N</B>02<B>S</B> <SEP> 02
<tb> V <SEP> VI Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispiels weise wie folgt durchgeführt werden:
Die Chlorsulfonierung von Verbindung I wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalihalogenides durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Na trium-, Kalium-- oder Lithiumchlorid. Für alle prak tischen Zwecke lässt sich Natriumehlorid verwenden, welches leicht erhältlich und billig ist und in dessen Gegenwart die Reaktion relativ milde verläuft. Da die Reaktion zwischen diesen Substanzen jedoch etwas heftig ist, fügt man vorzugsweise das Anilin-Derivat tropfenweise unter Rühren und Abkühlen der Chlor- sulfonsäure zu.
Nach Beendigung der Zugabe des Anilin-Derivates wird das Alkalichlorid in kleinen Portionen zugesetzt, um die Entwicklung von Chlor wasserstoff bei mässiger Geschwindigkeit zu halten. Hiernach erhitzt man das Gemisch auf<B>100</B> bis 200 C, vorzugsweise in einem Ölbad.
Das so erhaltene 2-Amino-5-chlor-4-nitro-benzol- sulfonylchlorid der Formel 11 wird mit mindestens zwei Äquivalenten Amin der Formel R-NH2 erhitzt, wobei sich das 4-Chlor-2-(N-R-sulfamyl)-5-nitro-ani- lin der Formel HI bildet.
Dieses wird, zum Beispiel durch Behandlung mit Äthylorthoformiat im -über- schuss zwischen 100 bis 150 C, zum 2-Äthyl-7-chlor- 6-nitro-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,
1-dioxyd der For- mel IV cyclisiert. Hierauf wird die Nitrogruppe dieser Verbindung unter gleichzeitigem Ersatz des Chlor-Substituenten durch Wasserstoff zur Amino- gruppe reduziert. Vorteilhaft verwendet man dazu katalytische Hydrierung mit Platin oder Palladium als Katalysator. Platinoxyd wurde als für diese Re aktion besonders geeignet befunden, obgleich auch andere Katalysatoren, wie zum Beispiel Platin auf einem Träger, verwendet werden können.
Die dabei entstehende 2-Alky1-6-amino-Verbin- dung der Formel V wird chlorsulfoniert und die ein geführte 7-Sulfonylchlorid-Gruppe durch Behandlung mit Ammoniak in den Sulfamylsubstituenten um gewandelt. Das Ammoniak wird zweckmässig in grö sserer Menge zugegeben, als zur Bildung des entspre chenden Sulfonamids erforderlich ist.
Das Ammoniak wird vorteilhaft in Form von wässerigem oder alkali schem Ammoniumhydroxyd oder flüssigem Ammo niak oder dadurch zugegeben, dass man das Sulfonyl- chlorid in einem organischen Lösungsmittel auflöst und Ammoniakgas in die Lösung einbläst, wobei das Amid entsteht. So erhält man schliesslich das ge wünschte 2-R-6-Amino-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia- diazin-1,1-dioxyd.
Die erfindungsgemäss hergestellten Benzothia- diazin-1,1-dioxyde können in Form ihrer Alkalisalze gewonnen werden durch Auflösen der betreffenden Verbindung in wässerigem oder alkoholischem Al kalimetallhydroxyd. Durch Verdampfung des Lö sungsmittels können diese Salze isoliert werden. Jedes der üblichen Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz usw., kann auf diese Weise oder mittels anderer, dem organischen Chemiker bekannter Me thoden erhalten werden.
Sowohl die nach obigem Verfahren hergestellten amino-substituierten Benzothiadiazin-1,1-dioxyde als auch die entsprechenden, als Zwischenprodukt ent stehenden Nitro-Verbindungen sind neu und haben diuretische und/oder natriuretische Wirkungen.
<I>Beispiel</I> 6-Amino-2-methyl-7-sul f amyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd a) In einem 3 Liter fassenden, in einem Eisbad gekühlten 3-Halsrundkolben werden 64 g (0,5 Mol) 4-Chlor-3-nitro-anilin tropfenweise unter Umrühren zu 375 cm3 Chlorsulfonsäure gegeben. 350 g Na triumchlorid werden in auf einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden verteilten Portionen zugegeben und die Mischung anschliessend in einem Ölbad allmählich auf 150 C erwärmt.
Nach einer dreistündigen Ver- weilzeit bei<B>150</B> bis 160 wird der Kolben in einem Eisbad vollständig abgekühlt und der Inhalt mit einem Liter kalten Wassers behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad wird der Rückstand in einem Eisbad gekühlt und mit 150 cm3 40 /oigem wässerigem Methylamin in einem Zwei- Liter-Erlenmeyerkolben behandelt.
Das Gemisch wird während einer Stunde auf dem Dampfbad er hitzt, abgekühlt, das Erzeugnis auf dem Filter ge sammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Kristallisation aus verdünntem Alkohol erhält man 4-Chlor-2-(N-methyl-sulfamyl)-5-nitro-anilin.
b) 10 g des auf diese Weise erhaltenen 4-Chlor- 2-(N-methyl-sulfamyl)-5-nitro-anilins werden mit 25 cm3 Äthylorthoformiat gemischt und während 30 Minuten auf 125 bis 135 C erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert, wobei 7-Chlor- 2-methyl-6-nitro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd er halten wird.
c) 2,7 g dieses Erzeugnisses werden in 600 - cm3 einer 50o/oigen Alkohol-Wasser-Mischung aufgelöst und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd als Katalysator so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme auf hört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristal lisation des Rückstandes aus einer Alkohol-Wasser- Mischung erhält man 6-Amino-2-methyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd.
d) Das so erhaltene Produkt wird mit Chlor- sulfonsäure behandelt, während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach Behandlung mit 28o/oigem wässerigem Ammo- niumhydroxyd erhält man 6-Amino-2-methyl-7-sulf- amyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Process for the preparation of benzothiadiazine-1,1-dioxydes The present invention relates to a process for the preparation of new benzothiadiazine-1,1-dioxides of the formula
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in particular of compounds of the formula
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in which formula R is a lower alkyl group, preferably with 1-5 carbon atoms.
The compounds mentioned are valuable pharmaceuticals with a diuretic and / or natural effect. They can be administered in therapeutic dosage in the usual carriers, for example in the form of tablets, and they are effective both in the case of oral administration and in the case of injection.
Since the compounds mentioned are also readily soluble in dilute alkaline media and in polyethylene glycol solutions, injectable solutions can be easily prepared by dissolving the compounds in the desired medium, and protective substances can also be added.
The process according to the invention is characterized in that an aniline of the formula which is unsubstituted in at least one o-position to the amino group is used
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chlorosulfonated in an o-position, the sulfamyl chloride obtained is converted into the corresponding sulfamyl derivative by heating with at least two equivalents of an amine of the formula R-NH2,
this by heating with formic acid or ethyl orthoformate to a benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula
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cyclized, the nitro group of this compound, with simultaneous replacement of the Cl atom by hydrogen. reduced to the amino group and the resulting amino compound chlorosulfonated and amidated. The reactions mentioned can be represented, for example, as follows:
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02N <SEP> NH2 <SEP> 02N <SEP> NH2
<tb> <U> CISO, H </U>
<tb> (NaCl)
<tb> Cl <SEP> Cl <SEP> S02C1
<tb> I <SEP> II
<tb> R-NH2
<tb> w
<tb> 02N <SEP> N <SEP> 02N <SEP> NH2
<tb> N-R <SEP> <U> Ä </U> thylorthoformate
<tb> Cl <SEP> # 2 <SEP> Cl <SEP> S02NH-R
<tb> IV <SEP> III
<tb> H2
<tb> H2N <SEP> N <SEP> H2N <SEP> N
<tb> <U> 1 </U>. <SEP> <U> CIS03 </U> H
<tb> \ <SEP> I <SEP> -R <SEP> 2. <SEP> NH40H <SEP> \ <SEP> <B> N <SEP> -R </B>
<tb> S <SEP> / @ <SEP> S
<tb> 02 <SEP> <B> H </B> 2 <B> N </B> 02 <B> S </B> <SEP> 02
<tb> V <SEP> VI The method according to the invention can be carried out, for example, as follows:
The chlorosulfonation of compound I is preferably carried out in the presence of an alkali metal halide, for example in the presence of sodium, potassium or lithium chloride. Sodium chloride can be used for all practical purposes, which is readily available and cheap and in the presence of which the reaction is relatively mild. However, since the reaction between these substances is somewhat violent, the aniline derivative is preferably added dropwise to the chlorosulphonic acid with stirring and cooling.
After the addition of the aniline derivative is complete, the alkali metal chloride is added in small portions in order to keep the evolution of hydrogen chloride at a moderate rate. The mixture is then heated to <B> 100 </B> to 200 ° C., preferably in an oil bath.
The 2-amino-5-chloro-4-nitro-benzenesulfonyl chloride of the formula 11 obtained in this way is heated with at least two equivalents of amine of the formula R-NH2, the 4-chloro-2- (NR-sulfamyl) -5 -nitro-aniline of the formula HI forms.
This is, for example, by treatment with ethyl orthoformate in excess between 100 to 150 C, to 2-ethyl-7-chloro-6-nitro-1,2,4-benzo-thiadiazine-1,
1-dioxide of the formula IV cyclized. The nitro group of this compound is then reduced to the amino group with simultaneous replacement of the chlorine substituent by hydrogen. It is advantageous to use catalytic hydrogenation with platinum or palladium as the catalyst for this purpose. Platinum oxide has been found to be particularly useful for this reaction, although other catalysts, such as supported platinum, can be used.
The resulting 2-alkyl-6-amino compound of the formula V is chlorosulfonated and the 7-sulfonyl chloride group introduced is converted into the sulfamyl substituent by treatment with ammonia. The ammonia is expediently added in a larger amount than is necessary to form the corresponding sulfonamide.
The ammonia is advantageously added in the form of aqueous or alkaline ammonium hydroxide or liquid ammonia, or by dissolving the sulfonyl chloride in an organic solvent and blowing ammonia gas into the solution, the amide being formed. This ultimately gives the desired 2-R-6-amino-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiazine-1,1-dioxide.
The benzothiazine-1,1-dioxides prepared according to the invention can be obtained in the form of their alkali metal salts by dissolving the compound in question in aqueous or alcoholic alkali metal hydroxide. These salts can be isolated by evaporation of the solvent. Any of the common alkali salts such as sodium, potassium, lithium, etc. can be obtained in this manner or by other methods known to organic chemists.
Both the amino-substituted benzothiadiazine-1,1-dioxides produced by the above process and the corresponding nitro compounds produced as intermediates are new and have diuretic and / or natriuretic effects.
<I> Example </I> 6-Amino-2-methyl-7-sul f amyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) In a 3-liter, 3-neck round-bottom flask cooled in an ice bath 64 g (0.5 mol) of 4-chloro-3-nitro-aniline are added dropwise with stirring to 375 cm3 of chlorosulfonic acid. 350 g of sodium chloride are added in portions distributed over a period of 1 to 2 hours and the mixture is then gradually heated to 150 ° C. in an oil bath.
After a three-hour dwell time at <B> 150 </B> to 160, the flask is completely cooled in an ice bath and the contents are treated with one liter of cold water. The product is extracted with ether, the extract is washed with water and dried over sodium sulfate. After removing the ether on the steam bath, the residue is cooled in an ice bath and treated with 150 cm3 of 40% aqueous methylamine in a two-liter Erlenmeyer flask.
The mixture is heated for one hour on the steam bath, cooled, the product is collected on the filter, washed with water and dried. Crystallization from dilute alcohol gives 4-chloro-2- (N-methyl-sulfamyl) -5-nitro-aniline.
b) 10 g of the 4-chloro-2- (N-methyl-sulfamyl) -5-nitro-aniline obtained in this way are mixed with 25 cm3 of ethyl orthoformate and heated to 125 to 135 ° C. for 30 minutes. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is crystallized from alcohol, 7-chloro-2-methyl-6-nitro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide being kept.
c) 2.7 g of this product are dissolved in 600 cm3 of a 50% alcohol-water mixture and the mixture is shaken in a hydrogen atmosphere in the presence of 400 mg of platinum oxide as a catalyst until the absorption of hydrogen ceases. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness in vacuo. After crystallization of the residue from an alcohol-water mixture, 6-amino-2-methyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained.
d) The product obtained in this way is treated with chlorosulfonic acid, heated on the steam bath for 2 hours, cooled and poured onto ice. After treatment with 28% aqueous ammonium hydroxide, 6-amino-2-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained.