CH349992A

CH349992A - Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen

Info

Publication number: CH349992A
Authority: CH
Inventors: Charles Novello Frederick
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1957-07-16
Filing date: 1958-07-16
Publication date: 1960-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel
EMI0001.0004
worin das eine R eine Nitrogruppe und das andere eine S02NH2 Gruppe darstellt und R1 ein Wasser stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Falls R, Wasserstoff darstellt, so ist die vom C-Atom 3 ausgehende Doppelbindung nicht fixiert, das heisst, es liegt dann ein tautomeres System mit a,y-Protonenwanderung vor.

Die genannten Nitro- und die daraus erhältlichen Amino-sulfamyl-benzothiadiazin-1,1-dioxyde sowie deren ungiftige Alkalisalze sind wertvolle Chemo- therapeutika mit diuretischer und/oder natriuretischer Wirkung. Die Verbindungen können in therapeuti scher Dosierung in den üblichen Trägerstoffen ver abreicht werden, beispielsweise in Form von Tablet ten, wobei sie sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei Injektion wirksam sind.

Da die genannten Verbindungen auch in verdünnten alkalischen Me dien sowie in Polyäthylenglykol-Lösungen leicht löslich sind, kann man leicht injizierbare Lösungen herstellen durch Auflösen der Verbindungen in dem gewünschten Medium, wobei auch Zusätze von Schutzstoffen gemacht werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0023
worin das eine R' eine Nitrogruppe und das andere ein Chloratom bedeutet und R2 Wasserstoff oder einen S02NHR1- Rest darstellt, mit wässerigem Na triumsulfit erhitzt, das Reaktionsprodukt mit Chlor- sulfonsäure erhitzt,

das erhaltene Sulfonylchlorid mit Ammoniak behandelt und die gebildete Sulfamyl- Verbindung mit Ameisensäure oder Äthylortho- formiat cyclisiert. Die Nitrogruppe in 6- oder 7-Stel- lung der so erhaltenen Benzothiadiazin-1,1-dioxyd- Verbindung kann anschliessend zur Aminogruppe re duziert werden.

Die zwei wichtigsten Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden im folgenden anhand von Reaktionsschemata erläutert.

Aus 3-Chlor-4-nitro-anilin erhält man 6-Sulfamyl- 7-nitro-(bzw. -amino)-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-di- oxyd entsprechend dem Schema:
EMI0001.0044

EMI0002.0001
Aus 2-(N-R1-sülfamyl)-4-chlor-5-nitro-anilin er hält man 6-Nitro- bzw. 6-Amino-2-Rl-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd entsprechend dem Schema:

EMI0002.0005
Die Erhitzung der Verbindungen II mit Chlor- sulfonsäure wird zweckmässig in Gegenwart eines Alkalihalogenides durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Natrium-, Kalium- oder Lithium- chlorid. Für alle praktischen Zwecke lässt sich Na triumchlorid verwenden, welches leicht erhältlich und billig ist und in dessen Gegenwart die Reaktion re lativ milde verläuft.

Da die Reaktion zwischen diesen Substanzen jedoch etwas heftig ist, fügt man vorzugs weise das Anilin-Derivat tropfenweise unter Rühren und Abkühlen der Chlorsulfonsäure zu und setzt nach Beendigung der Zugabe des Anilin-Derivates das Alkalichlorid in kleinen Portionen zu, um die Entwicklung von Chlorwasserstoff bei mässiger Ge schwindigkeit zu halten. Hiernach erhitzt man das Gemisch, z. B. auf 100-200 C, vorzugsweise in einem Ölbad.

Das so erhaltene Sulfonylchlorid III wird in das Sulfamyl-Derivat IV umgewandelt, indem man es mit Ammoniak behandelt. Das Ammoniak wird vor zugsweise in grösserer Menge zugegeben, als zur Bil dung des entsprechenden Aminobenzoldisulfonamids erforderlich ist.

Das Ammoniak wird vorteilhaft in Form von wässerigem oder alkoholischem Ammo- niumhydroxyd, flüssigem Ammoniak oder dadurch zugegeben, dass man das Sulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel auflöst und Ammoniakgas in die Lösung einbläst, wobei das Amid entsteht. Darauf wird das Amid mit Ameisensäure oder Äthylorthoformiat zur Verbindung V cyclisiert, vor teilhaft durch Erhitzen auf l00-150 C. Das Lö sungsmittel kann durch Destillation entfernt werden.

Es entsteht das Benzothiadiazin-1,1-dioxyd, welches am benzolischen Teil des Kerns eine Nitro- und eine Sulfamylgruppe substituiert hat. Die Menge der verwendeten Ameisensäure oder des Äthylortho- formiats ist zweckmässig grösser als das molare Äqui valent.

Die Nitrogruppe der Verbindung V kann in be kannter Weise zur Aminogruppe reduziert werden. Vorteilhaft verwendet man dazu katalytische Hy drierung mit Platin oder Palladium als Katalysator. Platinoxyd wurde als für diese Reaktion besonders geeignet befunden, obgleich auch andere Katalysa toren, wie z. B. Platin auf einem Träger, verwendet werden können.

Die Alkalimetallsalze der erfindungsgemäss her gestellten Benzothiadiazin-1,1-dioxyde können durch Auflösen der betreffenden Verbindung in wässerigem oder alkoholischem Alkalimetallhydroxyd hergestellt und gewünschtenfalls durch Verdampfung des Lö sungsmittels isoliert werden. Jedes der gebräuch lichen Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium-, Li- thiumsalz usw., kann erhalten werden.

Beispiel 1 6-Amino-2-methyl-7-sul f amyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd a) Eine Lösung von 25,6 g 2-(N-Methylsulf- amyl)-4-chlor-5-nitro-anüin in 400 cm3 Äthanol wird während 1/2-1 Stunde zusammen mit einer Lösung von 30 g Natriumsulfit in 150 cm-' Wasser unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und die Natrium-4-amino- 5-(N-methyl-sulfamyl)-2-nitro-benzolsulfonat-Kristalle werden auf dem Filter gesammelt und getrocknet.

b) Eine äquimolare Menge des so erhaltenen Produkts wird in einem 3 Liter fassenden, in einem Eisbad gekühlten 3-Halsrundkolben tropfenweise unter Umrühren zu 375 cm-' Chlorsulfonsäure ge geben. 350 g Natriumchlorid werden in auf einen Zeitraum von 1-2 Stunden verteilten Portionen zu gegeben und die Mischung anschliessend in einem Ölbad allmählich auf 150 C erwärmt. Nach einer 3stündigen Verweilzeit bei 150-160 C wird der Kolben in einem Eisbad vollständig abgekühlt und der Inhalt mit einem Liter kalten Wassers behan delt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und über Natrium sulfat getrocknet.

Das nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad zurückbleibende Erzeug nis wird in einem Eisbad gekühlt und in einem 2-Li- ter-Erlenmeyerkolben mit 150 cm- 28 o/oigem Ammo- niumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad eine Stunde lang erwärmt, gekühlt und das Erzeugnis auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristalli sation aus verdünntem Alkohol erhält man 2-(N-Me- thyl-sulfamyl)-5-nitro-4-sulfamyl-anilin.

c) Das Erzeugnis von b wird mit einem Über schuss an Äthylorthoformiat während 30 Minuten auf 125-135 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum wegdestilliert. Der aus Alkohol kristalli sierte Rückstand ergibt 2-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.

d) Eine Lösung des so erhaltenen Produkts in 600 cm-' einer Alkohol-Wasser-Mischung 1 : 1 wird in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt,. bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysa tor wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstands aus einer Alkohol-Wasser-Mischung er hält man 6-Amino-2-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd.

Beispiel 2 7-Anzino-6-sul f amyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd a) Eine Lösung von 17,2 g 3-Chlor-4-nitro- anilin in 300 cm-' Äthanol wird zusammen mit einer Lösung von 30g Natriumsulfit in 150 em3 Wasser während 1/2-1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt. und das auskristallisierte 5 Amino-2-nitro-benzolsulfonat auf dem Filter gesammelt und getrocknet.

b) Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 1 b und c, ersetzt aber das in b verwendete Produkt durch eine äquivalente Menge des oben erhaltenen 5-Amino-2-nitro-benzolsulfonats und erhält so 7 Ni tro-6-sulfamyl-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd.

c) Das so erhaltene Produkt wird nach Beispiel 1 d in 7-Amino-6-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd übergeführt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin- 1,1-dioxyden der Formel EMI0003.0055 worin das eine R eine Nitrogruppe und das andere eine S02NH2 Gruppe darstellt und R1 ein Wasser toffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0059 worin das eine R' eine Nitrogruppe und das andere ein Chloratom bedeutet und R2 Wasserstoff öder einen S02NHR1 Rest darstellt, mit wässerigem Na triumsulfit erhitzt, das Reaktionsprodukt mit Chlor- sulfonsäure erhitzt,

das erhaltene Sulfonylchlorid mit Ammoniak behandelt und die gebildete Sulfamyl- Verbindung mit Ameisensäure oder Äthylortho- formiat cvclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet; d'ass man die Nitrogruppe des erhal tenen Benzothiadiazin-1,1-droxyds anschliessend zur Aminogruppe reduziert. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ausgehend von 3-Chlor-4- nitro-anilin 6-Sulfamyl-7-nitro-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd herstellt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ausgehend von 2-(N-Methyl- sulfamyl)-4-chlor-5-nitro-anüin 2-Methyl-6-nitro-7- sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd herstellt.