Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-1,1-dioxyd-Verbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel
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worin das eine R eine Nitrogruppe und das andere eine S02NH2 Gruppe darstellt und R1 ein Wasser stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Falls R, Wasserstoff darstellt, so ist die vom C-Atom 3 ausgehende Doppelbindung nicht fixiert, das heisst, es liegt dann ein tautomeres System mit a,y-Protonenwanderung vor.
Die genannten Nitro- und die daraus erhältlichen Amino-sulfamyl-benzothiadiazin-1,1-dioxyde sowie deren ungiftige Alkalisalze sind wertvolle Chemo- therapeutika mit diuretischer und/oder natriuretischer Wirkung. Die Verbindungen können in therapeuti scher Dosierung in den üblichen Trägerstoffen ver abreicht werden, beispielsweise in Form von Tablet ten, wobei sie sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei Injektion wirksam sind.
Da die genannten Verbindungen auch in verdünnten alkalischen Me dien sowie in Polyäthylenglykol-Lösungen leicht löslich sind, kann man leicht injizierbare Lösungen herstellen durch Auflösen der Verbindungen in dem gewünschten Medium, wobei auch Zusätze von Schutzstoffen gemacht werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin das eine R' eine Nitrogruppe und das andere ein Chloratom bedeutet und R2 Wasserstoff oder einen S02NHR1- Rest darstellt, mit wässerigem Na triumsulfit erhitzt, das Reaktionsprodukt mit Chlor- sulfonsäure erhitzt,
das erhaltene Sulfonylchlorid mit Ammoniak behandelt und die gebildete Sulfamyl- Verbindung mit Ameisensäure oder Äthylortho- formiat cyclisiert. Die Nitrogruppe in 6- oder 7-Stel- lung der so erhaltenen Benzothiadiazin-1,1-dioxyd- Verbindung kann anschliessend zur Aminogruppe re duziert werden.
Die zwei wichtigsten Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden im folgenden anhand von Reaktionsschemata erläutert.
Aus 3-Chlor-4-nitro-anilin erhält man 6-Sulfamyl- 7-nitro-(bzw. -amino)-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-di- oxyd entsprechend dem Schema:
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Aus 2-(N-R1-sülfamyl)-4-chlor-5-nitro-anilin er hält man 6-Nitro- bzw. 6-Amino-2-Rl-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd entsprechend dem Schema:
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Die Erhitzung der Verbindungen II mit Chlor- sulfonsäure wird zweckmässig in Gegenwart eines Alkalihalogenides durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Natrium-, Kalium- oder Lithium- chlorid. Für alle praktischen Zwecke lässt sich Na triumchlorid verwenden, welches leicht erhältlich und billig ist und in dessen Gegenwart die Reaktion re lativ milde verläuft.
Da die Reaktion zwischen diesen Substanzen jedoch etwas heftig ist, fügt man vorzugs weise das Anilin-Derivat tropfenweise unter Rühren und Abkühlen der Chlorsulfonsäure zu und setzt nach Beendigung der Zugabe des Anilin-Derivates das Alkalichlorid in kleinen Portionen zu, um die Entwicklung von Chlorwasserstoff bei mässiger Ge schwindigkeit zu halten. Hiernach erhitzt man das Gemisch, z. B. auf 100-200 C, vorzugsweise in einem Ölbad.
Das so erhaltene Sulfonylchlorid III wird in das Sulfamyl-Derivat IV umgewandelt, indem man es mit Ammoniak behandelt. Das Ammoniak wird vor zugsweise in grösserer Menge zugegeben, als zur Bil dung des entsprechenden Aminobenzoldisulfonamids erforderlich ist.
Das Ammoniak wird vorteilhaft in Form von wässerigem oder alkoholischem Ammo- niumhydroxyd, flüssigem Ammoniak oder dadurch zugegeben, dass man das Sulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel auflöst und Ammoniakgas in die Lösung einbläst, wobei das Amid entsteht. Darauf wird das Amid mit Ameisensäure oder Äthylorthoformiat zur Verbindung V cyclisiert, vor teilhaft durch Erhitzen auf l00-150 C. Das Lö sungsmittel kann durch Destillation entfernt werden.
Es entsteht das Benzothiadiazin-1,1-dioxyd, welches am benzolischen Teil des Kerns eine Nitro- und eine Sulfamylgruppe substituiert hat. Die Menge der verwendeten Ameisensäure oder des Äthylortho- formiats ist zweckmässig grösser als das molare Äqui valent.
Die Nitrogruppe der Verbindung V kann in be kannter Weise zur Aminogruppe reduziert werden. Vorteilhaft verwendet man dazu katalytische Hy drierung mit Platin oder Palladium als Katalysator. Platinoxyd wurde als für diese Reaktion besonders geeignet befunden, obgleich auch andere Katalysa toren, wie z. B. Platin auf einem Träger, verwendet werden können.
Die Alkalimetallsalze der erfindungsgemäss her gestellten Benzothiadiazin-1,1-dioxyde können durch Auflösen der betreffenden Verbindung in wässerigem oder alkoholischem Alkalimetallhydroxyd hergestellt und gewünschtenfalls durch Verdampfung des Lö sungsmittels isoliert werden. Jedes der gebräuch lichen Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium-, Li- thiumsalz usw., kann erhalten werden.
<I>Beispiel 1</I> 6-Amino-2-methyl-7-sul <I>f</I> amyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd a) Eine Lösung von 25,6 g 2-(N-Methylsulf- amyl)-4-chlor-5-nitro-anüin in 400 cm3 Äthanol wird während 1/2-1 Stunde zusammen mit einer Lösung von 30 g Natriumsulfit in 150 cm-' Wasser unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und die Natrium-4-amino- 5-(N-methyl-sulfamyl)-2-nitro-benzolsulfonat-Kristalle werden auf dem Filter gesammelt und getrocknet.
b) Eine äquimolare Menge des so erhaltenen Produkts wird in einem 3 Liter fassenden, in einem Eisbad gekühlten 3-Halsrundkolben tropfenweise unter Umrühren zu 375 cm-' Chlorsulfonsäure ge geben. 350 g Natriumchlorid werden in auf einen Zeitraum von 1-2 Stunden verteilten Portionen zu gegeben und die Mischung anschliessend in einem Ölbad allmählich auf 150 C erwärmt. Nach einer 3stündigen Verweilzeit bei 150-160 C wird der Kolben in einem Eisbad vollständig abgekühlt und der Inhalt mit einem Liter kalten Wassers behan delt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und über Natrium sulfat getrocknet.
Das nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad zurückbleibende Erzeug nis wird in einem Eisbad gekühlt und in einem 2-Li- ter-Erlenmeyerkolben mit 150 cm- 28 o/oigem Ammo- niumhydroxyd behandelt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad eine Stunde lang erwärmt, gekühlt und das Erzeugnis auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristalli sation aus verdünntem Alkohol erhält man 2-(N-Me- thyl-sulfamyl)-5-nitro-4-sulfamyl-anilin.
c) Das Erzeugnis von b wird mit einem Über schuss an Äthylorthoformiat während 30 Minuten auf 125-135 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum wegdestilliert. Der aus Alkohol kristalli sierte Rückstand ergibt 2-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
d) Eine Lösung des so erhaltenen Produkts in 600 cm-' einer Alkohol-Wasser-Mischung 1 : 1 wird in Gegenwart von 400 mg Platinoxyd-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt,. bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysa tor wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstands aus einer Alkohol-Wasser-Mischung er hält man 6-Amino-2-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd.
<I>Beispiel 2</I> 7-Anzino-6-sul f amyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1- dioxyd a) Eine Lösung von 17,2 g 3-Chlor-4-nitro- anilin in 300 cm-' Äthanol wird zusammen mit einer Lösung von 30g Natriumsulfit in 150 em3 Wasser während 1/2-1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt. und das auskristallisierte 5 Amino-2-nitro-benzolsulfonat auf dem Filter gesammelt und getrocknet.
b) Man verfährt im wesentlichen wie in Beispiel 1 b und c, ersetzt aber das in b verwendete Produkt durch eine äquivalente Menge des oben erhaltenen 5-Amino-2-nitro-benzolsulfonats und erhält so 7 Ni tro-6-sulfamyl-1,2,4-benzo-thiadiazin-1,1-dioxyd.
c) Das so erhaltene Produkt wird nach Beispiel 1 d in 7-Amino-6-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyd übergeführt.
Process for the preparation of benzothiadiazine 1,1-dioxide compounds The invention relates to a process for the preparation of new benzothiadiazine 1,1-dioxydes of the formula
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in which one R is a nitro group and the other is an SO2NH2 group and R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group. If R 1 represents hydrogen, the double bond starting from the carbon atom 3 is not fixed, that is, a tautomeric system with a, y proton migration is then present.
The nitro- and the aminosulfamyl-benzothiadiazine-1,1-dioxides which can be obtained therefrom and the non-toxic alkali salts thereof are valuable chemotherapeutic agents with a diuretic and / or natriuretic effect. The compounds can be administered in therapeutic doses in the customary carriers, for example in the form of tablets, and they are effective both when administered orally and when administered orally.
Since the compounds mentioned are also readily soluble in dilute alkaline media and in polyethylene glycol solutions, injectable solutions can easily be prepared by dissolving the compounds in the desired medium, and protective substances can also be added.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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in which one R 'is a nitro group and the other is a chlorine atom and R2 is hydrogen or an SO2NHR1 radical, heated with aqueous sodium sulfite, the reaction product heated with chlorosulfonic acid,
treated the sulfonyl chloride obtained with ammonia and cyclized the sulfamyl compound formed with formic acid or ethyl orthoformate. The nitro group in the 6- or 7-position of the benzothiadiazine-1,1-dioxide compound thus obtained can then be reduced to the amino group.
The two most important embodiments of the process according to the invention are explained below with the aid of reaction schemes.
From 3-chloro-4-nitro-aniline, 6-sulfamyl-7-nitro- (or -amino) -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained according to the scheme:
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From 2- (N-R1-sulphamyl) -4-chloro-5-nitro-aniline one obtains 6-nitro- or 6-amino-2-R1-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1 , 1-dioxide according to the scheme:
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The heating of the compounds II with chlorosulfonic acid is expediently carried out in the presence of an alkali metal halide, for example in the presence of sodium, potassium or lithium chloride. For all practical purposes, sodium chloride can be used, which is easily available and cheap and in the presence of which the reaction is relatively mild.
However, since the reaction between these substances is somewhat violent, the aniline derivative is preferably added dropwise with stirring and cooling of the chlorosulfonic acid and, after the addition of the aniline derivative, the alkali metal chloride is added in small portions to prevent the evolution of hydrogen chloride Maintain a moderate speed. The mixture is then heated, e.g. B. to 100-200 C, preferably in an oil bath.
The sulfonyl chloride III thus obtained is converted into the sulfamyl derivative IV by treating it with ammonia. The ammonia is preferably added in a larger amount than is required to form the corresponding aminobenzene disulfonamide.
The ammonia is advantageously added in the form of aqueous or alcoholic ammonium hydroxide, liquid ammonia or by dissolving the sulfonyl chloride in an organic solvent and blowing ammonia gas into the solution, the amide being formed. The amide is then cyclized with formic acid or ethyl orthoformate to give compound V, advantageously by heating to 100-150 C. The solvent can be removed by distillation.
Benzothiadiazine-1,1-dioxide is formed, which has substituted a nitro and a sulfamyl group on the benzene part of the nucleus. The amount of formic acid or ethyl orthoformate used is suitably greater than the molar equivalent.
The nitro group of the compound V can be reduced to the amino group in a known manner. It is advantageous to use catalytic hydrogenation with platinum or palladium as a catalyst. Platinum oxide was found to be particularly suitable for this reaction, although other cata- tors such as. B. platinum on a carrier can be used.
The alkali metal salts of the benzothiadiazine-1,1-dioxides prepared according to the invention can be prepared by dissolving the compound in question in aqueous or alcoholic alkali metal hydroxide and, if desired, isolated by evaporation of the solvent. Any of the common alkali salts such as sodium, potassium, lithium, etc. can be obtained.
<I> Example 1 </I> 6-Amino-2-methyl-7-sul <I> f </I> amyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) A solution of 25.6 g of 2- (N-methylsulphamyl) -4-chloro-5-nitro-anuine in 400 cm3 of ethanol is added for 1 / 2-1 hour together with a solution of 30 g of sodium sulphite in 150 cm of water Heated to reflux. The reaction mixture is cooled in an ice bath and the sodium 4-amino-5- (N-methyl-sulfamyl) -2-nitro-benzenesulfonate crystals are collected on the filter and dried.
b) An equimolar amount of the product thus obtained is added dropwise to 375 cm- 'chlorosulfonic acid in a 3-liter, 3-neck round-bottom flask cooled in an ice bath, with stirring. 350 g of sodium chloride are added in portions distributed over a period of 1-2 hours and the mixture is then gradually heated to 150 ° C. in an oil bath. After a residence time of 3 hours at 150-160 C, the flask is completely cooled in an ice bath and the contents treated with one liter of cold water. The product is extracted with ether, the extract is washed with water and dried over sodium sulfate.
The product that remains on the steam bath after the ether has been removed is cooled in an ice bath and treated in a 2-liter Erlenmeyer flask with 150 cm-28% ammonium hydroxide. The mixture is heated on the steam bath for one hour, cooled and the product collected on the filter, washed with water and dried. After crystallization from dilute alcohol, 2- (N-methyl-sulfamyl) -5-nitro-4-sulfamyl-aniline is obtained.
c) The product from b is heated to 125-135 C for 30 minutes with an excess of ethyl orthoformate. The solvent is distilled off in vacuo. The residue crystallized from alcohol gives 2-methyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.
d) A solution of the product thus obtained in 600 cm- 'of an alcohol-water mixture 1: 1 is shaken in the presence of 400 mg of platinum oxide catalyst in a hydrogen atmosphere for so long. until the hydrogen uptake ceases. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness in vacuo. After the residue has crystallized from an alcohol-water mixture, 6-amino-2-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained.
<I> Example 2 </I> 7-Anzino-6-sulphamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide a) A solution of 17.2 g of 3-chloro-4-nitroaniline in 300 cm- 'ethanol together with a solution of 30 g of sodium sulfite in 150 cubic meters of water is heated under reflux for 1/2-1 hour. The reaction mixture is cooled in an ice bath. and the crystallized 5-amino-2-nitro-benzenesulfonate collected on the filter and dried.
b) The procedure is essentially as in Example 1 b and c, but replacing the product used in b by an equivalent amount of the 5-amino-2-nitro-benzenesulfonate obtained above and thus obtaining 7 Ni tro-6-sulfamyl-1, 2,4-benzo-thiadiazine-1,1-dioxide.
c) The product thus obtained is converted into 7-amino-6-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide according to Example 1d.