CH340825A

CH340825A - Procédé de préparation de N-amino-alcoyl-phénothiazines

Info

Publication number: CH340825A
Authority: CH
Inventors: Schmitt Josef
Original assignee: Clin Byla Ets
Priority date: 1955-06-30
Filing date: 1956-04-13
Publication date: 1959-09-15

Description


  



  Procédé de préparation de   N-amino-alcoyl-phénothiazines   
 On connaît l'importance acquise en thérapeutique par la chlorpromazine ou   chloro-3-N-y-diméthyl-      amino-propyl-phénothiazine    qui est employée pour potentialiser la narcose, l'analgésie et l'anesthésie locale ainsi qu'en raison de ses pouvoirs   hypothermi-    sant, antiémétique,   adrénolytique    et   antichoc.   



   Ce composé fait partie d'une série de   N-diméthyl-      aminoalcoyl-phénothiazines,    y compris celles qui portent, dans la position 3, un substituant insensible à l'action des agents alcalins, tels que   l'amidure    de sodium, le sodium l'hydrure de sodium et la soude caustique anhydre, utilisés selon les procédés classiques pour la fixation d'un groupe   diméthylamino-      alcoylique    sur l'atome d'azote de la phénothiazine.



   Ce mode de greffage de chaîne en milieu alcalin est, en revanche, incompatible avec la présence de substitutants tels que OH, CHO, CO-CH3,   CO-C2H5,    etc.



   La présente invention a pour objet un procédé qui permet de préparer de tels dérivés portant un substituant sensible aux agents alcalins et qui, de plus se prête également à la préparation des dérivés de phénothiazine mentionnés en premier lieu ; ce procédé est donc d'une application très générale et, par conséquent, d'un intérêt évident, notamment par le fait qu'il ouvre un nouveau champ d'investigation et, en même temps, fournit une nouvelle voie d'accès aux composés du type de la chlorpromazine ou du type de la prométhazine   (N-p-diméthylamino-propyl-      phénothiazine).   



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on estérifie un acide phénothiazine-N-carboxylique en 1'ester amino-alcoylique correspondant, puis on décarboxyle cet ester pour provoquer l'union directe de l'atome d'azote de la phénothiazine au radical amino-alcoylique.



   Selon le mode d'exécution adopté de préférence, on effectue la décarboxylation par un simple traitement thermique, le cas échéant en présence   d'un    catalyseur ; on peut en particulier distiller 1'ester sous vide ; on peut aussi opérer par chauffage au sein d'un solvant approprié tel que le   décahydro-naphta-    lène.



   Parmi les nouvelles   N-amino-alcoyl-phénothiazines    qui permettent d'obtenir le présent procédé, l'acétyl  3-N-y-diméthylamino-propyl-phénothiazine    tient une place exceptionnelle en ce sens que, par ses propriétés de potentialisation de la narcose et de l'anesthésie locale, par son pouvoir antiémétique, par son pouvoir hypothermisant et par son pouvoir dépressif sur les centres nerveux, elle dépasse la chlorpromazine et qu'en outre, elle manifeste, employée seule, une action hypnotique que ne possède pas la chlorpromazine.

   On constate, en outre, que les animaux d'expérience ayant reçu cette   phénothiazine    reviennent à leur état normal plus vite que dans le cas de   l'admi-    nistration de chlorpromazine, de sorte que tout laisse à penser que son élimination est plus rapide que celle de la chlorpromazine.



   La titulaire a trouvé, en outre, que le sel de ce dérivé de phénothiazine qui offre le plus d'intérêt pour l'administration thérapeutique était le   maléate    acide de l'acétyl-3-N-y-diméthylamino-propyl-phénothiazine.



   Les essais pharmacodynamiques effectués avec l'oxalate et avec le   maléate    acide de   l'acétyl-3-N-y-      diméthylamino-propyl-phénothiazine    ont conduit aux résultats suivants : 
 Pour la souris, la toxicité aiguë de l'oxalate, administré par voie intraveineuse, est analogue à celle de la chlorpromazine et celle du   maléate    est moindre ; la toxicité chronique (administration sous-cutanée) de l'oxalate et celle du   maléate    sont toutes deux moindres que celle de la chlorpromazine.



   L'action dépressive, I'action de   potentialisation    de la   narcose, I'action    hypothermisante, l'action anesthésique locale et l'action antiémétique sont toutes au moins égales et, pour la plupart, supérieures à celles de la chlorpromazine.



   L'expérience clinique effectuée jusqu'ici en chirurgie (administration préopératoire ou   post-opéra-    toire), en neuropsychiatrie et en dermatologie (action antiprurigineuse) a confirmé, dans l'ensemble, la su  périorité    du   maléate    sur la chlorpromazine ; on a noté en particulier une bien meilleure tolérance et l'absence complète des troubles (palpitations, sécheresse de la bouche) fréquents avec les autres neuroplégiques connus.



  Exemple   1    :
 a) Préparation préalable du chlorure
 de l'acide   acétyl-3-phénothiazine-N-carbo-   
 xylique.



   On utilise comme matière première   I'acétyl-3-    phénothiazine ou éthylone-3-phénothiazine (point de fusion   188-1 890).   



   Dans un autoclave, on introduit 70 g   d'acétyl-3-    phénothiazine et 245 cm3 d'une solution à   20 tao    de phosgène dans du toluène et on le chauffe au four   électrique à 110-115 ,    avec agitation, pendant une heure et demie. On sort l'autoclave du four et on le refroidit rapidement. Après détente de la pression in  térieure,    on filtre la solution   toluénique    et on lave l'autoclave au toluène. On concentre jusqu'à siccité les solutions   toluéniques    réunies et l'on extrait trois fois le résidu gommeux et noir avec 250 cm3 d'éther à reflux. Après concentration des solutions éthérées jusqu'à très petit volume, une cristallisation se produit. On essore les cristaux et on les sèche.

   On recueille 70 g (rendement   80  /0)    d'une poudre beige que l'on peut utiliser directement pour la transformation en ester.



   Recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, le chlorure d'acide fond à 116-117 .
 b) Préparation du chlorhydrate de 1'ester
   y-diméthylamino-propylique    de l'acide   acétyl-       3-phénothiazine-N-carboxylique.   



   Dans un ballon muni d'une garde à chlorure de calcium, on place   30    g de chlorure d'acide   acétyl-3-      phénothiazine-N-carboxylique    préparé comme indique ci-dessus et 11 g   (5  /o d'excès)    de   y-diméthyl-      amino-propanol    dans 100 cm3 d'acétone anhydre (au lieu d'acétone, on peut utiliser un autre solvant organique anhydre tel que le benzène). On maintient le tout au reflux pendant une nuit. Il se forme un pré  cipité    beige clair de chlorhydrate d'ester   y-diméthyl-    amino-propylique de l'acide   acétyl-3-phénothiazine-   
 N-carboxylique. On l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche. On en recueille 30 g.



   Recristallisé dans   l'éthanol    absolu, ce chlorhydrate fond à   213-215"avec décomposition.   
 c) Préparation de   l'acétyl-3-N-y-di-       méthylamino-propyl-phénothiazine.   



   On dissout dans   l'eau    30 g du chlorhydrate d'es
 ter basique préparé selon b) et on le décompose avec
 de la soude caustique 10 N. On extrait la base (ester   y-diméthylamino-propylique    de   l'acide acétyl-3-      phénothiazine-N-carboxylique)    par de l'éther, on lave la solution éthérée avec de   l'eau    et on la sèche sur du sulfate de sodium.



   Après élimination de l'éther au bain-marie, on recueille 21 g d'une huile rouge que l'on dissout dans   42cm3    de décahydro-naphtalène (aulieudedéca  hydro-naphtalène,    on peut aussi utiliser, en même quantité, d'autres solvants tels que le   diméthoxy-1,    3benzène, la quinoléine ou la collidine) ; on porte la solution au reflux jusqu'à cessation du dégagement de CO2. Après refroidissement, on reprend par de l'éther et on extrait à   l'eau    chlorhydrique. On décompose la solution de chlorhydrate par de la soude caustique   10 N    et on extrait la base à   l'éther.    On lave la solution éthérée à   l'eau    et on la sèche sur du sulfate de sodium.

   Après élimination du solvant, on obtient 16 g d'une huile jaune orangé. Rapporté au chlorure d'acide, le rendement est de   50 fl/o    et, rapporté au chlorhydrate d'ester basique, il est de   78  /o.   



   On a préparé les sels suivants de   I'acétyl-3-N-y-      diméthylamino-propyl-phénothiazine :   
 Oxalate acide :
 On dissout 8 g de cette phénothiazine dans 80   cm3    d'alcool absolu et on ajoute à la solution une solution de 3, 1 g d'acide oxalique dans 31 cm3 d'alcool absolu. On chauffe en agitant, pour bien mélanger et on laisse cristalliser une nuit. On essore le produit cristallisé, de couleur jaune pale et on le recristallise dans l'alcool méthylique. On obtient ainsi 9, 2 g (rendement   90  /o)    de cristaux d'oxalate de couleur jaune pâle : leur point de fusion est de   187-189ç}    (avec décomposition).



   Résultats de l'analyse :
Calculé pour   C19H22ON2S,      C204H2   
 C 60,   57  /o    H 5,   76"/o    N 6,   73  /o    S 7,   69 ouzo   
Trouvé :
 C 60,   4 O/o    H 5, 9    /0    N 6,   82')/o    S 8,   02 O/o   
 Maléate acide :
 On dissout 10 g de cette phénothiazine dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et on ajoute une solution de 3, 9 g   (10  /o d'excès)    d'acide   maléique    dans 40   cm3    d'acétate d'éthyle. On porte à ébullition et on laisse cristalliser lentement. On essore le produit cristallisé et on le lave avec le minimum d'acétate d'éthyle.



  On obtient ainsi 12, 2 g (rendement   89"/a) d'écaillés    jaunes, fondant à   136-137 .    



   Résultats de l'analyse :
Calculé pour   Ct9H220N2S,    C4H4O4
 C 62,   44 oxo    H 5, 88 % N 6,33 % S 7,23 %
Trouvé :
   c 62, 8  /0    H 5,   4  /o N 6, 12 /o S 6, 95 /o-   
 Iodométhylate :
 Dans 15 cm3 d'alcool absolu, on dissout 5 g de cette phénothiazine puis on ajoute à la solution 2 cm3 d'iodure de méthyle dissous dans 8   cm8    d'alcool absolu et on laisse cristalliser. On essore le précipité jaune, on le lave à l'alcool et à l'éther et on le recristallise dans de l'alcool absolu. On obtient ainsi 6, 5 g de petits cristaux jaune pâle d'iodométhylate d'acÚtyl-3-N-?-dimÚthylamino-propyl-phÚnothiazine fondant à   99-101 .   



   Résultats de l'analyse :
Calculé pour   C 0H25ON2S    I
 C 51,   28 !  /o    H   5,      34 O/o    N 5,   98 ouzo    S 6, 84 %
 I 27, 120/o
Trouvé :
 C 51, 4   O/o    H 5, 4   oxo    N 5, 8    /o    S 6,   75 o/.   



     1    26,   4'ouzo   
 On a préparé également le chlorhydrate de la dinitro-2,   4-phénylhydrazone    de la phénothiazine en cause et cette phénylhydrazone elle-même ; le chlorhydrate se présente en petits cristaux rouge foncé, fondant au-dessus de 265¯ et la phénylhydrazone en petits cristaux grenat foncé fondant à   164-168 .   



  Fxemple 2 :
 En opérant selon l'exemple 1 mais en partant de   méthoxy-3-phénothiazine,    on prépare préalablement le chlorure de l'acide   méthoxy-3-phénothiazine-N-    carboxylique (prismes incolores   fondant a 96-97    après recristallisation dans du cyclohexane) et, à partir de ce dernier on obtient successivement :
 a) le chlorhydrate de   l'ester-diméthylamino-   
 propylique de l'acide   méthoxy-3-phénothia-   
 zine ;
 b) cet ester   lui-même    (huile brun-rose) ;
 c) la   méthoxy-3-N-y-diméthylamino-propyl-phé-   
 nothiazine (par simple distillation sous vide
 de 1'ester (b), huile rosée qui distille à 225
   230"sous    0, 4   mm) ;

     
 d) l'oxalate acide de la phénothiazine c) qui,
 après recristallisation dans l'alcool, se pré
 sente en paillettes incolores fondant à 180
 181¯.



  Exemple 3 :
 En opérant comme dans l'exemple 2 mais en remplaçant le ?-dimÚthylamino-propanol par   du (3-di-    méthylamino-éthanol et le chlorure d'acide   méthoxy-    3-phénothiazine-N-carboxylique par celui de l'acide acétyl-3-phénothiazine-N-carboxylique, on obtient successivement le chlorhydrate de   l'ester p-diméthyl-      amino-éthylique    de l'acide   acétyl-3-phénothiazine-N-    carboxylique qui, après purification, se présente en cristaux blancs fondant vers   2450    (décomposition), 1'ester basique   lui-même    (huile brun-rougeâtre), puis   l'acétyl-3-N-p-diméthylamino-éthyl-phénothiazine    sous la forme d'une huile jaune orange ;

   son oxalate acide se présente en prismes jaune d'or qui fondent à   196-1980    (décomposition).



  Exemple 4 :
 En opérant selon les exemples précédents et en partant de chlorure d'acide   acétyl-3-phénothiazine-N-    carboxylique, on prépare successivement le chlorhydrate de 1'ester y-diéthylamino-propylique de l'acide   acétyl-3-phénothiazine-N-carboxylique,    cet ester lui-même (poudre beige fondant à   178-179o    avec décomposition après recristallisation dans   l'isopro-    panol),   l'acétyl-3-N-y-diéthylamino-propyl-phénothia-    zine (huile rouge orangé bouillant à   225-2350    sous 0, 3 mm) et l'oxalate acide de cette base, qui fond à   146-148o    et se présente en prismes jaunes.



  Exemple 5 :
 On part de chlorure de l'acide   propionyl-3-phéno-    thiazine-N-carboxylique, préparé suivant les données de l'exemple 1 et se présentant, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, en prismes incolores qui fondent à   156-157 .   



   En traitant ce chlorure par du y-diméthylamino  propanol    en excès on obtient, en cristaux jaunes, le chlorhydrate de 1'ester   y-diéthylamino-propylique de    l'acide   propionyl-3-phénothiazine-N-carboxylique    qui fond à   189-190     (décomposition). Après isolement de cet ester à partir de son chlorhydrate et décarboxylation de celui-ci à   200     sous vide, on obtient la pro  pionyl-3-N-y-diéthylamino-propyl-phénothiazine    dont l'oxalate (cristaux jaune clair) fond à   147-149     (décomposition).



  Exemple 6:
 En partant du chlorure de l'acide propionyl-3phénothiazine-N-carboxylique, et en procédant comme il est décrit dans les exemples précédents, on prépare successivement :
 a) le chlorhydrate de l'ester   y-diméthylamino-   
 propylique de l'acide   propionyl-3-phénothia-   
   zine-N-carboxylique,    en cristaux beiges fon
 dant à   207-2090    avec décomposition, après
 recristalisation dans   l'éthanol    absolu ;
 b) la base libre (huile brun-rouge) ;
 c) par décarboxylation en cornue sous vide à
   200-2050,    la propionyl-3-N-?-dimÚthylami
   no-propyl-phénothiazine    (huile rouge passant
 à environ   235o    sous 0, 4 mm) ;

  
   d)    l'oxalate acide de la   phénothiazine    c) sous
 forme de poudre cristalline jaune fondant à
 147-149  avec décomposition, après recris
 tallisation dans le méthanol.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de N-amino-alcoyl-phénothiazines, caractérisé par le fait qu'on estérifie un acide phénothiazine-N-carboxylique en 1'ester aminoalcoylique correspondant, puis on décarboxyle cet ester pour provoquer l'union directe de l'atome d'azote de la phénothiazine au radical amino-alcoylique.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que l'acide phénothiazine-N-carboxylique de départ porte, dans la position 3, un substituant sensible à l'action des alcalis.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait qu'on effectue la décarboxylation par traitement thermique.

3. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé par le fait que l'on exécute le traitement thermique en présence d'un solvant.

4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé par le fait qu'on exécute le traitement thermique en présence d'un catalyseur.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait qu'on soumet 1'ester amino-alcoylique d'acide phénothiazine-N-carboxylique à une distillation pour le décarboxyler.

6. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait que partant de l'acide phénothiazine-Ncarboxylique correspondant, on prépare les acétyl-3 et propionyl-3-N-y-diméthylamino-propyl-phénothiazi- nes, les acétyl-3 et propionyl-3-N-y-diéthylamino propyl-phénothiazines et l'acétyl-3-N-p-diméthylami- no-éthyl-phénothiazine.