CH341501A - Procédé de préparation de sulfonamides - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de     sulfonamides       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de     sulfonamides.     



  Les médicaments à base de     sulfonamides    sont  passés au premier plan ces dernières années, lorsque       Clapp    et     Roblin    (brevet     américain    No 2554816 du  29 mai 1951) ont découvert que     certaines        sulfona-          mides    hétérocycliques sont des agents diurétiques  utiles par leur propriété d'inhiber l'enzyme       an-          hydrase    carbonique  .

   Grâce à cette particularité,  ces agents ont trouvé une utilisation dans le traite  ment de     certaines        affections    associées à une réten  tion de liquide dans l'organisme, telle que la défi  cience cardiaque congestive.  



  Les nouvelles     sulfonamides    préparées par le pro  cédé de la présente invention sont des     5-acylimino-          A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamides    substituées en  position 4, répondant à la formule générale suivante  
EMI0001.0018     
    dans laquelle RI est l'hydrogène, ou un substituant  alcoyle inférieur ou     aralcoyle    monocyclique, et     R2     est un substituant alcoyle inférieur ou un substituant       aralcoyle    monocyclique .  



  Ces nouvelles     sulfonamides    sont aussi capables  d'inhiber     l'anhydrase    carbonique. Les essais<I>in vivo</I>  de ces composés indiquent qu'ils sont des inhibiteurs  à action plus prolongée, et que les niveaux thérapeu  tiques de ces médicaments peuvent être maintenus  pendant un temps plus long, ce qui provoque une  diurèse plus prononcée. Les essais montrent aussi  que ces composés sont capables de pénétrer dans le    liquide cérébro-spinal à travers la barrière     sang-          cerveau,    et dans le     liquide    oculaire à travers la bar  rière sang-liquide oculaire. Pour cette raison, ils sont  supérieurs à d'autres composés connus de cette classe  dans le traitement du glaucome et de l'épilepsie.  



  Conformément à l'invention, on prépare ces nou  velles     sulfonamides    en faisant réagir du chlore sur  une 5 -     acylimino    - 2     -benzyl-mercapto    -     02        -1,3,4-thia-          diazoline    substituée en position 4, pour obtenir le  dérivé chlorure de     sulfonyle    correspondant et en fai  sant réagir ce dérivé avec de l'ammoniac pour obte  nir une     sulfonamide    répondant à la formule générale  I.

   On peut réaliser     la-chloruration    en faisant passer  du chlore gazeux à travers une suspension ou une       solution    de la     matière    première dans un acide aqueux.  La solution est préférable, car elle permet à     ropé-          rateur    de déterminer rapidement le moment où la  réaction est achevée, par un virage de     l'incolore    au  jaune, tandis que ce     point    est     difficile    à     déterminer     quand on utilise une suspension. Mais il y a lieu de  noter que les deux formes conviennent et peuvent être  utilisées avec les mêmes avantages.

   On convertit alors  le chlorure de     sulfonyle    résultant en     sulfonamide     correspondante, par traitement à l'ammoniac sous       forme    d'ammoniac liquide ou sous forme d'ammoniac  diluée dans de l'eau, on filtre et on acidifie la solu  tion par un acide minéral tel que l'acide chlorhydri  que ou l'acide sulfurique.  



  Le milieu préféré pour la     chloruration    de la ma  tière première est une solution aqueuse à     10'0/0     d'acide acétique dans laquelle les matières premières  sont complètement solubles. Si l'on     utilise    une con  centration plus élevée, par exemple une solution à       33        %,        les        matières        premières        ne        se        dissolvent        pas        et     on obtient une suspension.

   Comme on l'a mentionné      plus haut, étant donné la facilité de manipulation, il  est préférable     d'utiliser    la matière première en solu  tion. D'autres diluants, également     utilisables,    sont  l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique, ainsi  que les acides gras inférieurs tels que les acides for  mique,     propionique    ou butyrique. Les acides miné  raux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydri  que et l'acide phosphorique, sont aussi utilisables.  



  Pour préparer les matières premières utilisées  dans le présent procédé, c'est-à-dire les     5-acylimino-          2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thiadiazolines    substituées  en position 4, on peut     alcoyler    le     2-acylamino-5-          benzylmercapto-1,3,4-thiadiazol    par un halogénure  d'alcoyle, dans les conditions réactionnelles convena  bles. L'iodure de méthyle et le bromure de benzyle  sont des exemples d'agents d'alcoylation qui peuvent  servir. On conduit de préférence la réaction en pré  sence d'un     alcoxyde    de sodium tel que le     méthoxyde     de sodium.  



  La présente invention est illustrée par les exem  ples suivants. Toutes les parties sont en poids sauf  indication contraire.  



  <I>Exemple 1</I>  On soumet à la     chloruration,    à 50 C, pendant 30  minutes, une suspension de 6 parties en poids de 5       acétylimino-4-méthyl-2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thia-          diazoline    dans<B>180</B>     parties    en volume d'acide     acéti-          que        aqueux    à     33        1%.        On        filtre        le        solide,        on        le        sèche     et on l'ajoute,

   par     portions,    à 100     parties    en volume  d'ammoniac liquide. On     élimine    l'ammoniac sous un  courant d'azote sec. On dissout partiellement le so  lide résiduel dans 10     parties    en volume d'eau, on  filtre et on acidifie pour obtenir la     5-acétylimino-4-          méthyl-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide.    On pu  rifie le produit par deux recristallisations dans l'eau  chaude.  



  On prépare de la même façon les     5-acétylimino-4-          éthyl-A2-1,3,4-thiadiazolidine-2-sulfonamide    et     5-pro-          pionylimino    -4 -     éthyl-A2-1,3,4-thiadiazolidine-2-sulfo-          namide.     



  <I>Exemple 2</I>  On met en suspension un échantillon de 1,18       partie    en poids de     5-acétylimino-4-benzyl-2-benzyl-          mercapto-A2-1,3,4-thiadiazohne    dans 30 parties en       volume        d'acide        acétique    à     33        -%        et        on        soumet        le        mé-          lange    à la     chloruration    à 50 C pendant 30 minutes.

    On filtre le dérivé chlorure de     sulfonyle        solide,    on le  lave à l'eau et on le dissout dans 50 parties en vo  lume d'éther. On sèche cette solution et on l'ajoute  à environ 10     parties    en volume d'ammoniac liquide.  On élimine l'excès d'ammoniac et de solvant par dis  tillation et on reprend le résidu par l'eau froide.  Quand on acidifie la solution, la     5-acétylimino-4-ben-          zyl-A2-1,3,4-thiadiazohne-2-sulfonamide    brute préci  pite sous forme de solide incolore.

   On     purifie    le pro  duit en le     cristallisant    à deux reprises dans l'éthanol à       50        %,        puis        dans        un        mélange        d'acétate        d'éthyle        et     d'éther de pétrole.    On prépare de la même façon la     5-propionylimi-          no-4-méthyl-A2-1,        3,4-thiadiazolidine-2-sufonamide.     



  <I>Exemple 3</I>  On dissout 14 parties en poids de     5-acétylimino-          4-méthyl-2-benzylmercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline     dans une solution contenant<B>150</B>     parties    en volume  d'acide acétique glacial et 50     parties    en volume d'eau.  On soumet le mélange à la     chloruration    pendant 10  minutes à 10 -     151,    C, avec du chlore gazeux, jusqu'à  ce que la solution incolore prenne une couleur jaune  permanente. On verse le mélange réactionnel dans  un mélange de 100 parties en volume d'eau et 100       parties    en poids de glace. Il se dépose immédiate  ment un solide blanc que l'on filtre.

   On ajoute le  solide sec à 75 parties en volume d'ammoniac liquide,  et on évapore l'excès sous azote.  



  On dilue le mélange réactionnel avec - 100 par  ties en volume d'eau, et il reste une solution trouble.  Quand on acidifie à l'acide chlorhydrique, il se dé  pose un solide, formé de     5-acétylimino-4-méthyl-A2-          1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide    que l'on filtre et  que l'on sèche.  



  <I>Exemple 4</I>  On dissout de la     5-acétylimino-4-benzyl-2-benzyl-          mercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline    dans une solution à       10        %        d'acide        acétique        et        chlore        le        mélange        pendant     10 minutes à 50 C, avec du chlore gazeux, jusqu'à  ce que la solution prenne une couleur jaune perma  nente.

   On poursuit selon le processus de l'exemple 3  et on obtient la     5-acétylimino-4-benzyl-2-benzylmer-          capto-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide.     



  En suivant le processus décrit à l'exemple 1, on  peut préparer les composés suivants, en utilisant  comme matière première la     5-acylimino-2-benzyl-          mercapto-A2-1,3,4-thiadiazoline    substituée en 4 ap  propriée :     5-formylimino-4-méthyl-A2-1,3,4-thiadiazo-          line-2-sulfonamide    ;     5-butyrylimino-4-méthyl-A2-1,3,          4-thiadiazoline-2-sulfonamide    ;     5-butyrylimino-4-ben-          zyl-A2-1,3,4-thiadiazoline-2-sulfonamide    ;

       5-acétylimi-          no-4-p-nitrobenzyl-        A2-1,3,4-thiadiazoline-2-        sulfon-          arnide    ;     5-acétylimino-4-butyl-A2-1,3,4-thiadiazoline-          2-sulfonamide    ;     5-propionylimino-4-butyl-A2-1,3,4-          thiadiazoline-2-sulfonamide.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de 5-acylimino-A2-1,3,4- thiadiazoline-2-sulfonamides substituées en position 4, répondant à la formule générale ci-dessous EMI0002.0114 dans laquelle Rl représente de l'hydrogène ou un substituant alcoyle inférieur ou aralcoyle monocy clique et R, représente un substituant alcoyle infé rieur ou aralcoyle monocyclique, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlore sur une 5-acylimino-2- benzylmercapto-A2-1,3,

   4-thiadiazoline substituée en position 4 pour obtenir le dérivé chlorure de sulfo- nyle correspondant et on fait réagir ce dérivé avec de l'ammoniac. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la chloruration en faisant passer du chlore gazeux à travers une suspension ou une solution de la thiadiazoline dans un acide aqueux. 2.

   Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise une solution aqueuse d'acide acétique à 10%.