CH425798A - Procédé de préparation de dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés de l'acide 6-amino-pénicillaniqueInfo
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Description
Procédé de préparation de dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique La présente invention est relative à un nouveau mode de préparation de dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique de formule générale suivante (I) EMI1.1 dans laquelle M est de l'hydrogène ou un cation non toxique et R est un radical alkyle, aryle excepté phényle non substitué ou arylalkyle et, de préférence, un radical aryle de formule générale EMI1.2 dans laquelle Rt, R, et R3 représentent chacun un halogène ou un groupement dialkylamino, alkanoyl anuno, alkanoyloxy, allyle (y compris les groupements aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée possédant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement), alkoxy, sulfamyle ou trifluorométhyle, étant entendu que tout au plus deux des symboles R1, R et R3 peuvent aussi désigner chacun de l'hydrogène. Les dérivées de l'acide 6-amino-pénicillanique de formule (I) ci-dessus sont des agents antibacténens présentant différents degrés d'intérêt. Certains d'entre eux, par exemple l'alpha - amino - benzyl - pénicilline mentionnée dans le brevet U.S.A. No 2985648, présentent une activité antimicrobienne de valeur visà-vis des bactéries Gramvpositives et Gram-négatives. Suivant la présente invention, il est possible d'obtenir les dérivés d'acide 6-amino-pénicillanique de formule (I) ci-avant au départ des dérivés correspondants de formule générale suivante (II) EMI1.3 dans laquelle R et M sont tels que définis ci-avant. On a en effet trouvé que par hydrogénation dans des conditions suffisamment douces pour éviter la destruction du noyau de la pénicilline, ces composes de formule (II) sont aisément transformés en alphaamino-alkyl- (ou alpha-amino-arylalkyl-) pénicillines correspondantes de formule générale (I) ci-avant. Cette réaction peut être schématisée comme suit: EMI2.1 <tb> <SEP> S <SEP> CH3 <tb> <SEP> /\ <SEP> y <tb> R-CH-CO-NH-CH <SEP> CH <SEP> C <tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> hydrogénation <SEP> catalytique <tb> <SEP> N3 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH <SEP> COOM <tb> <SEP> O <tb> <SEP> S <SEP> CH3 <tb> R-CH-CO-NH-CH <SEP> CH <SEP> C <tb> <SEP> CH3 <SEP> N2 <tb> <SEP> NH2 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH <SEP> COOM <tb> <SEP> O <tb> R et M étant tels que définis ci-avant. On effectue cette hydrogénation catalytique de préférence en présence d'un acide tel que l'acide acétique par exemple. Dans la formule générale (I), l'atome de carbone auquel est attaché le groupement amine est un atome de carbone asymétrique de sorte que les composés en question peuvent exister sous deux formes isomères optiquement actives (les épimères D et L ) aussi bien que sous la forme optiquement inactive DL. Les épimères peuvent être obtenus soit en utilisant des produits de départ optiquement actifs soit par résolution optique de la forme DL suivant l'un ou l'autre des procédés olassiques bien connus. La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Ces exemples sont purement descriptifs et ne doivent donc pas être considérés comme limitant la portée de l'invention. Exemple I Dans 25 ml d'eau on dissout 2, 650 g de sel sodique d' alpha-azido-pemylénicilline. On refroidit la solution à la température d'un bain de glace fondante et on extrait le dérivé d'acide pénicillanique une première fois avec 40 mi d'éther et ensuite deux fois avec 15 ml d'éther, le pH étant amené à 2,5 à l'aide d'acide phosphorique. Les solutions organiques sont rassemblées, lavées à l'eau froide et séchées. L'éther est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dissous dans 50ml de méthanol et on ajoute à cette solution 7 ml d'acide acétique normal. On effectue l'hydrogénation en présence de 2,5 g de palladium sur charbon (5 /o) pendant 4 heures et demie. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et lavé avec un mélange méthanol/eau (1/1). Les solutions méthanoliques sont rassemblées et le méthanol est évaporé sous pression réduite à une température inférieure à 250 C. Le résidu aqueux est purifié par 3 extractions à pH 2,5 (HCl) pour lesquelles on utilise respectivement 25 ml d'acétate de butyle, 10 mi d'acétate de butyle et 10 ml d'éther éthylique, les extraits orga niques étant ensuite éliminés. Le solvant organique restant dans la phase aqueuse est éliminé par évaporation sous pression réduite et la solution aqueuse ainsi purifiée est neutralisée par une solution aqueuse de soude caustique et lyophilisée pour donner le sel sodique d'alpha amino-pentyl-pénicilline. La stabilité de ce produit après 2 heures à pH 2 est 81 /o, les dosages étant effectués suivant la méthode iodométrique standard. La chromatographie sur papier révèle une seule zone différente de celle donnée par le produit de départ. Exemple 2 On dissout 5 g de sel potassique d'alpha-azido p.chlorobenzyl-pénicilline dans 35 ml d'eau glacée et après acidification avec de l'acide phosphorique on extrait la pénicilline avec 3 X 25 ml d'éther. La solution éthérée est lavée, séchée et le solvant est évaporé à basse température. Le résidu est dissous dans un mélange de 100 mi de méthanol et il mi d'une solution aqueuse normale d'acide acétique et la solution est agitée en présence de 3 g de palladium sur charbon (5 < )/o) sous une pression de 3 atm. d'hydrogène pendant 4 heures et demie. Le oatalyseur est ensuite éliminé par centrifugation et lavé avec un mélange méthanol/eau (1/1). Le méthanol est évaporté sous pression réduite et, après acidification à pH 2,5 (hui), la solution aqueuse résiduelle est extraite deux fois avec 10 mi d'acétate de butyle et une autre fois avec 5 mi d'éther. La solution aqueuse est neutralisée (pH 7) avec une solution aqueuse de soude caustique. Le solvant organique restant est éliminé par évaporation sous pression réduite. La solution est alors lyophilisée pour donner le sel sodique d'alpha-amino-p. chlorobenzyl-pénicil- line. La chromatographie sur papier indique une seule zone différente de celle donnée par le produit de départ. Exemple 3 Dans 35 mi d'eau glacée on dissout 5 g de sel sodique d'alpha-azido-p. méthoxy-benzyl-pénicilline et on extrait la pénicilline à l'aide de 3 : < 30 ml d'éther, après acidification avec de l'acide phosphorique. La solution éthérée est lavée, séchée et évaporée à basse température. Le résidu d'évaporation est alors dissous dans un mélange de 100 ml de méthanol et 11 ml d'une solution aqueuse normale d'acide acétique. La solution obtenue est agitée en présence de 3 g de palladium sur charbon (5 0/o) sous une pression de 3 atm. d'hydrogène pendant 4 heures et demie. Le catalyseur est ensuite éliminé par centrifugation et lavé avec un mélange méthanol/eau (1/1). Le méthanol est évaporé sous pression réduite et, après acidification à pH 2,5 (HC1), la solution aqueuse obtenue est extraite deux fois avec 10 mi d'acétate de butyle et une fois avec 5 ml d'éther. Cette solution aqueuse est alors neutralisée (pH 6,7) avec une solution aqueuse de potasse caustique. Le solvant organique restant éliminé par évapora- tion sous pression réduite. Après lyophilisation de la solution, on obtient le sel potassique d'alpha-amino- p .méthoxybenzyl-pénicifline. La chromatographie sur papier indique une seule zone différente de celle donnée par le produit de départ.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique de formule générale (I) EMI3.1 dans laquelle M est de l'hydrogène ou un cation non toxique et R est un radical allyle, aryle excepté phényle non substitué ou arylaikyle, caractérisé en ce qu'on soumet à une hydrogénation un dérivé de l'acide 6-amino-pénicillanique de formule générale (II) EMI3.2 SOUS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le radical aryle représente par R est un radical aryle substitué de formule EMI3.3 dans laquelle Rt, R2 et R3 représentent chacun un halogène ou un groupement dialkylamino, alkanoylamino, alkanoyloxy,aikyle (y compris les groupements aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée possédant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement), alkoxy, sulfamyle ou trifluorométhyle, étant entendu que tout au plus deux des symboles Rt, R2 et R3 peuvent aussi désigner chacun de l'hydrogène.
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