CH342210A

CH342210A - Verfahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums

Info

Publication number: CH342210A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Stroh; Josef Dr Ebersberger; Wirth Wolfgang Dr Prof; Rudolf Dr Hiltmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1954-12-28
Filing date: 1955-11-23
Publication date: 1959-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums
Durch die Arbeiten von N. Löfgren (Studies on Local Anaesthetics, Xylocaine, 1948) sind wertvolle Lokalanästhetika bekanntgeworden, die sich von Dialkyl-aminoacetaniliden herleiten, welche ihrerseits mindestens in 2- und stellung je einen Alkylrest von höchstens 4 C-Atomen tragen und die ausserdem noch in einer oder mehreren der verbleibenden Stellungen durch je einen solchen Rest substituiert sein können.

Von den untersuchten Verbindungen dieser Art zeichnen sich vor allem das 2,6-Dimethyl-N-diäthylamino- acetanilid durch raschen Wirkungseintritt aus. Die weitere Bearbeitung des Gegenstandes ergab, dass diese günstige Eigenschaft schon beim Ersatz der beiden Methyl- durch Äthylgruppen weitgehend verlorengeht.

Das gleiche gilt für andere, höher substituierte, in 2,6-Stellung Äthylreste tragende Derivate, wie z. B. für das 2,6-Diäthyl-4-methyl-N-diäthylaminoacet-anllid.

Es wurde nun gefunden, dass 2-Methyl-6-äthyl-Ndiäthylaminoacet-anilid ein wertvolles Lokalanästhetikum ist. Es wurde nämlich die überraschende Beobachtung gemacht, dass das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid und seine Salze, d. h. diejenige Verbindung, bei der nur eine ringständige Methylgruppe durch einen Äthylrest ersetzt ist und die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurde, einen gleich raschen Wirkungseintritt zeigt wie die 2,6-Dimethylverbindung. Hinsichtlich Wirkungsdauer und örtlicher Verträglichkeit sind beide Stoffe gleichwertig. In seiner Allgemeinverträglichkeit weist jedoch das 2-Methyl 6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid gegenüber der 2,6 Dimethylverbindung Vorteile auf.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Ver- fahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Methyl6-äthyl-N-acetanilid, das in der N-Acetylgruppe einen reaktionsfähigen Substituenten trägt, mit Diäthylamin umsetzt, wobei 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacetanilid gebildet wird.

Die neue Verbindung hat gegenüber dem 2,6 Dimethyl-N-diäthylaminoacet-anilid ausserdem den Vorteil, dass das entsprechende 2-Methyl-6-äthyl-anilin viel leichter zugänglich ist als das 2,6-Dimethyl-anilin.

Letzteres kann nur mit einer Ausbeute von etwa 13% aus m-Xylol erhalten werden. Im Gegensatz dazu lässt sich das 2-Methyl-6-äthyl-anilin nach einem andern Verfahren mit über 900/0iger Ausbeute durch Einwirkung von Äthylen auf das leichtzugängliche o-Toluidin erhalten. Das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacetanilid zeigt weiterhin der 2,6-Dimethylverbindung gegenüber den Vorteil, dass es mit Phosphorsäure ein wohlkristallisiertes, wasserlösliches, beständiges und nichthygroskopisches Phosphat bildet. Dadurch lässt es sich unschwer in grosser Reinheit herstellen. Von besonderem Wert für die pharmazeutische und medizinische Praxis ist die leichte Handhabung dieses Salzes, die die rasche Herstellung von Lösungen sehr erleichtert.

Als reaktionsfähigen Substituenten kann die Acetylgruppe beispielsweise ein Halogenatom oder eine Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe aufweisen.

Die Umsetzung z. B. eines 2-Methyl-6-äthyl-N-halogenacet-anilids mit Diäthylamin erfolgt zweckmässig in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder andern.

Das 2-Methyl-6-äthyl-N- diäthylaminoacet- anilid stellt farblose Kristalle von F. 55" dar. Es löst sich in Gegenwart von Mineralsäuren oder organischen Säuren unter Bildung der entsprechenden Salze leicht in Wasser. Besonders charakteristisch ist sein Monophosphat, das durch Umsetzung der Base mit Phosphorsäure in alkoholischer Lösung leicht rein mit einem Schmelzpunkt von 178-180 erhältlich ist.

Beispiel
In eine Mischung aus 230 cm3 gesättigter Natriumacetatlösung, 230 cm3 Eisessig und 68 g 2-Methyl-6 äthyl-anilin wird unter Rühren bei 2-8" 85 g Chloracetylchlorid eingetropft, 2 Stunden nachgerührt, dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 50%igem Alkohol erhält man das 2-Methyl6-äthyl-chloracet-anilid in langen Nadeln vom F.

120-121".

Zu einer Dispersion von 48 g 2-Methyl-6-äthylchloracet-anilid in 200 cm3 Alkohol werden 37 g wasserfreies Diäthylamin zugegeben und 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Darauf wird der Alkohol und überschüssiges Diäthylamin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 250 cm3 100/0iger Salzsäure gelöst, mit A-Kohle abgesaugt und das Filtrat mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von 85 g Pottasche versetzt. Dann wird mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Vakuumdestillation erhält man das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid in Form weisser Nadeln vom F. 55" und Kp. l 157-160 .

Aus der Lösung von 10 g 2-Methyl-6-äthyl-Ndiäthylaminoacet-anilid in 30 cm3 Alkohol kristallisiert nach Zugabe der berechneten Menge alkoholischer, etwa 2m-Phosphorsäure das 2-Methyl-6-äthyl-N-di äthylaminoacet-anilid-monophosphat aus. Das Salz wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 13 g. Smp. 178-180 .

P ber. 8, 96% gef. 8, 89% Smp. des Pikrates 200-203".

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6 äthyl-N-acetanilid, das in der N-Acetylgruppe einen reaktionsfähigen Substituenten trägt, mit Diäthylamin umsetzt, wobei 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacetanilid gebildet wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid mit nichttoxischen, organischen Säuren oder Mineralsäuren in seine Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salzbildungskomponente Phosphorsäure verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktionsfähige Substituent an der N-Acetylgruppe ein Halogenatom, eine Alkyloxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe ist.