CH347181A

CH347181A - Verfahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums

Info

Publication number: CH347181A
Authority: CH
Inventors: Rudolf Dr Stroh; Josef Dr Ebersberger; Wirth Wolfgang Dr Prof; Rudolf Dr Hiltmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1954-12-28
Filing date: 1955-11-23
Publication date: 1960-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums
Durch die Arbeiten von N. Löfgren (Studies on Local Anaesthetics, Xylocaine, 1948) sind wertvolle Lokalanästhetika bekanntgeworden, die sich von Dialkylaminoacetaniliden herleiten, welche ihrerseits mindestens in 2- und 6-Stellung je einen Alkylrest von höchstens 4 C-Atomen tragen und die ausserdem noch in einer oder mehreren der verbleibenden Stellungen durch je einen solchen Rest substituiert sein können.

Von den untersuchten Verbindungen dieser Art zeichnen sich vor allem das 2,6-Dimethyl-N-diäthylamino- acetanilid durch raschen Wirkungseinritt aus. Die weitere Bearbeitung des Gegenstandes ergab, dass diese günstige Eigenschaft schon beim Ersatz der beiden Methyl- durch Athylgruppen weitgehend verlorengeht. Das gleiche gilt für andere, höher substi- tuierte, in 2,6-Stellung Ethylreste tragende Derivate, wie z. B. für das 2,6-Diäthyl-4-methyl-N-diäthyl- aminoacet-anilid.

Es wurde nun gefunden, dass man ein wertvolles Lokalanästhetikum erhält, wenn man das 2-Methyl6-äthyl-anilin in das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid bzw. seine Salze überführt. Es wurde nämlich die überraschende Beobachtung gemacht, dass das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid und seine Salze, d. h. diejenige Verbindung, bei der nur eine ringständige Methylgruppe durch einen Athylrest ersetzt ist und die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurde, einen gleich raschen Wirkungs- eintritt zeigt wie die 2,6-Dimethylverbindung. Hinsichtlich Wirkungsdauer und örtlicher Verträglichkeit sind beide Stoffe gleichwertig. In seiner Allgemeinverträglichkeit weist jedoch das 2-Methyl-6-äthyl-Ndiäthylaminoacet-anilid gegenüber der 2,6-Dimethylverbindung Vorteile auf.

Die neue Verbindung hat gegenüber dem 2,6 Dimethyl-N- diäthylaminoacet-anilid ausserdem den Vorteil, dass das entsprechende 2-Methyl-6-äthyl-anilin viel leichter zugänglich ist als das 2,6-Dimethyl- anilin. Letzteres kann nur mit einer Ausbeute von etwa 130/0 aus m-Xylol erhalten werden. Im Gegensatz dazu lässt sich das 2-Methyl-6-äthyl-anilin nach dem Verfahren des deutschen Patentes Nr. 951501 mit über 90 0/o iger Ausbeute durch Einwirkung von Äthylen auf das leicht zugängliche o-Toluidin erhalten. Das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthyl-aminoacet-anilid zeigt weiterhin der 2,6-Dimethyl-verbindung gegen über den Vorteil, dass es mit Phosphorsäure ein wohlkristallisiertes, wasserlösliches, beständiges und nichthygroskopisches Phosphat bildet. Dadurch lässt es sich unschwer in grosser Reinheit herstellen.

Von be sonderem Wert für die pharmazeutische und medizinische Praxis ist die leichte Handhabung dieses Salzes, die die rasche Herstellung von Lösungen sehr erleichtert.

Man erhält das Produkt, wenn man 2-Methyl-6 äthyl-anilin oder eines seiner Salze, wie z. B. ein Hydrohalogenid, mit Diäthylaminoessigsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat mit funktionell abgewandelter Carboxylgruppe, wie z. B. ihrem Anhydrid, einem ihrer Ester oder ihrer Halogenide oder ihrem Amid, umsetzt. Im letztgenannten Falle verwendet man zweckmässig das Hydrochlorid des 2-Methyl-6 äthyl-anilins.

Das 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylamino-acet-anilid stellt farblose Kristalle vom F. 55o dar. Es löst sich in Gegenwart von Mineralsäuren oder organischen Säuren unter Bildung der entsprechenden Salze leicht in Wasser. Besonders charakteristisch ist sein Monophosphat, das durch Umsetzung der Base mit Phosphorsäure in alkoholischer Lösung leicht rein mit einem Schmelzpunkt von 178-180" erhältlich ist.

Beispiel
49 g Natrium werden in 500 cm3 Ligroin (Kp760 120130 ) unter Zusatz von 0,1 g Ölsäure bei 100-110" so dispergiert, dass die Natrium-Teil chengrösse 15 m, u nicht überschreitet. Dazu tropft man im Verlauf von 15 Minuten 112,5 g Chlorbenzol, kühlt auf 200 ab, fügt 135 g 2-Methyl-6-äthylanilin hinzu, rührt 10 Minuten nach und tropft unter Kühlung bei 20-40" 72,5 g N-Diäthylaminoessigsäuremethylester ein. Nachdem man 30 Minuten nachgerührt hat, zersetzt man mit Wasser, fügt verdünnte Salzsäure hinzu, trennt die Kohlenwasserstoffschicht ab, setzt aus der salzsauren Lösung die Base durch Zufügen von Kaliumcarbonatlösung in Freiheit und äthert aus.

Bei der Destillation im Vakuum erhält man 2 Fraktionen: Kp7 90-95", 2-Methyl-6 äthyl-anilin, 70 g Kp5 165-170", N-Diäthylamino essigsäure-(2-methyl 6-äthyl-anilild), 106 g = 93,5 O/o d. Th. Phosphat F. 178-180".

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Lokalanästhetikums, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6 äthylanilin oder seine Salze mit Diäthylaminoessigsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat mit funktionell abgewandelter Carboxylgruppe umsetzt, wobei 2-Methyl-6-äthyl-N-diäthylaminoacet-anilid gebildet wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Kondensationsmitteln arbeitet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methyl-6-äthyl-N-di äthylaminoacet-anilid mit nichttoxischen, organischen Säuren oder Mineralsäuren in Salze überführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salzbildungskomponente Phosphorsäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Anhydrid, einem Ester, einem Halogenid oder dem Amid der Diäthylaminoessigsäure durchgeführt wird.