CH342571A - Verfahren zur Herstellung von 4-Oestren-3,17-diolen und deren Estern - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     4-Oestren-3,17-diolen        und    deren Estern    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von hochaktiven, den Auf  baustoffwechsel beeinflussenden Steroiden der fol  genden Formel:  
EMI0001.0003     
    in der R Wasserstoff, den     Benzoylrest    oder einen von  einer     aliphatischen        Carbonsäure    mit 1 bis 8 Kohlen  stoffatomen abgeleiteten     Acylrest    und A ein Wasser  stoffatom oder einen niederen gesättigten oder un  gesättigten     aliphatischen        Kohlenwasserstoffrest    be  deutet.  



  Beispielsweise kann R den     Formyl-,        Acetyl-,        Pro-          pionyl-,        Butyryl-,        Pentanoyl-,        Hexanoyl-,        Cyclo-          pentyl-acetyl-,        a-Cyclopentyl-propionyl-,        Cyclohexyl-          acetylrest    und A einen niederen     Alkylrest,    wie zum  Beispiel den     Methyl-    oder     Äthylrest,

      oder einen     grad-          kettigen    oder verzweigten     Propyl-    und     Butylrest,     einen     Alkenylrest,    zum Beispiel den     Vinyl-,        Allyl-          oder        Butenylrest,    sowie einen     Alkinylrest,    zum Bei  spiel den     Äthinyl-,        Propinyl-,        Butinylrest    oder der  gleichen, bedeuten.  



  Das in     17-Stellung    gegebenenfalls substituierte       4-Oestren-3,17-diol    sowie seine Mono- und     Diester     sind verhältnismässig schwach     androgene    Mittel. Sie  sind für die     menschliche    und veterinäre Therapie in  folge ihrer hohen Wirksamkeit bei der Anregung des  Aufbaustoffwechsels des Stickstoffes besonders wert  voll.    Die Verbindungen der eingangs angegebenen For  mel werden erfindungsgemäss durch Reduktion der  entsprechenden     3-Keto-Verbindungen    mit die Kern  doppelbindung nicht angreifenden Mitteln hergestellt.

    Man kann als Reduktionsmittel zum Beispiel     Alumi-          niumalkoholate    verwenden (Meerwein -     Ponndorf        -          Verley-Reaktion).    Besonders günstig     sind        Alkali-          metallaluminiumhydride    und     -borhydride,    wie zum  Beispiel     Lithiumaluminiumhydrid    und     Natriumbor-          hydrid.     



  In     17-Stellung    durch eine     Alkylgruppe    substitu  ierte     2-Oestren-3,17-diole    können auf bequeme Weise  durch nachträgliche Hydrierung von erfindungsgemäss  hergestellten 17a -     Substitutionsprodukten    des 4     -          Oestren-3,17-diols    hergestellt werden, bei denen der       17a-Substituent    aus einem ungesättigten     aliphati-          schen    Kohlenwasserstoffrest besteht.

   Derartige Reste       können        Athylen-    oder Acetylenbindungen enthalten;  es kann sich beispielsweise um den     Äthinyl-,        Pro-          pinyl-    und     Butinyl-,        Vinyl-,        Propenyl-,        Allylreste    und  deren höheren Homologe handeln.

   Zur Hydrierung  beispielsweise von     17a-Äthinyl-4-oestren-3,17-diol     kann man diese Verbindung in Lösung oder Suspen  sion in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart  eines Katalysators, beispielsweise eines     Edelmetall-          katalysators,    wie Palladium auf Holzkohle, schütteln.  Die Verbindung wird dabei stufenweise über 17a  Vinyl-4-oestren-3,17-d'iol zu     17-Äthyl-4-oestren-          3,17-diol    reduziert.

   Unter diesen     Bedingungen    wird  die im Kern befindliche Doppelbindung nur     in    ge  ringfügigem Masse hydriert.     17-Äthyl-4-oestren-3,17-          diol    kann ferner vorteilhaft auch durch katalytische  Reduktion von     17a-Vinyl-4-oestren-3,17-diol    her  gestellt werden.  



  Die zur Herstellung von     17a-Alkenyl-    und     Al-          kinylderivaten    von     4-Oestren-3,17-diol        benötigten              17-Alkenyl-    bzw.     17-Alkinyl-19-nortestosterone    kön  nen auf einfache Weise durch Anlagerung von Ace  tylen, Acetylenhomologen oder ungesättigten     organo-          metallischen    Verbindungen     an    entsprechende     17-          Keto-steroide    hergestellt werden.

   Beispielsweise kann       17a-Äthinyl-19-nortestosteron    durch Anlagerung  von Acetylen an     3-Methoxy-2,5(10)-oestradien-17-on     und anschliessende mit Säure     katalysierte    Hydrolyse  und     Isomerisierung    des erhaltenen Produktes her  gestellt werden. Die Anlagerung von     Allylmagnesium-          bromid    an     3-Methoxy-2,5(10)-oestradien-17-on    und  anschliessende saure Hydrolyse und     Isomerisierung    er  gibt     17-Allyl-19-nortestosteron.     



  In den folgenden Beispielen bedeuten die Teile  Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 7,2 Teilen     19-Nortesteron    in  700 Teilen Äther wird unter Rühren einer Suspension  von 6     Teilen        Lithium-aluminium-hydrid    in 210 Tei  len Äther zugesetzt. Man erwärmt das Gemisch unter  Rühren 45 Minuten lang auf 35 ; danach wird eine  Menge Aceton zugesetzt, die zur Zersetzung des  überschüssigen     Lithiumaluminiumhydrids    ausreicht.

    Dann gibt man Wasser zu, trennt die organische  Schicht ab und wäscht zuerst mit Wasser und an  schliessend mit gesättigter     Natriumchloridlösung.    Nach  dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und  dem Filtrieren wird das     Lösungsmittel    im Vakuum       entfernt.    Der Rückstand wird in     10 /oiger    Lösung  von     Äthylacetat    in Benzol auf eine     chromatographi-          sehe    Kolonne aufgebracht, die 760 Teile Kieselsäure  gel enthält.

   Die Kolonne wird dann mit Benzol und  5-, 10- und     15ohigen    Lösungen von     Äthylacetat    in  Benzol gewaschen.     Eluieren    mit einer     20o/aigen    Lö  sung von     Äthylacetat    in Benzol und wiederholtes       Umkristallisieren    des Rückstandes aus einem Ge  misch von     Äthylacetat    und     Cyclohexan    ergibt     4-          Oestren-3,17-diol,    das bei etwa 202 bis 204      schmilzt.     Das     Infrarotabsorptionsspektrum    zeigt eine breite  Bande bei 3,0 und eine Bande bei 6,

  05     /t.    Es handelt  sich augenscheinlich um das     4-Oestren-3        a,17f-diol.     <I>Beispiel 2</I>  Einer Lösung von 14,4 Teilen     19-Nortestosteron     in 400 Teilen Methanol und 50 Teilen     Äthylacetat     wird eine Lösung von 10     Teilen        Natriumborhydrid    in  200 Teilen Methanol zugesetzt. Das Gemisch     wird     etwa eine Stunde lang bei Raumtemperatur gehalten  und zuerst mit 30 Teilen Wasser und dann mit einer  zur Herabsetzung des     pH-Wertes    auf 6,0 ausreichen  den Menge Essigsäure behandelt.

   Das Reaktions  gemisch wird auf einem     Dampfbad    in einem Stick  stoffstrom auf etwa 50 Teile eingeengt. Nach dem Ver  dünnen mit 600     Teilen    Wasser wird der Nieder  schlag     abfiltriert    und mit Wasser gewaschen.     Chro-          matographieren    über     Kieselsäuregel    wie im vor  stehenden Beispiel ergibt     4-Oestren-3,17-diol    mit den       gleichen    physikalischen Eigenschaften wie das im  vorstehenden Beispiel erhaltene Produkt.

      <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch aus 10 Teilen     4-Oestren-3,17-diol          (Smp.    169 bis 172 , erhalten durch Reduktion von       19-Nortestosteron),    50 Teilen     Essigsäureanhydrid,     100 Teilen Eisessig und 2 Teilen     Natriumacetat    wird  2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und  dann mit Eis behandelt und 2 weitere Stunden ste  hengelassen. Der Niederschlag wird     abfiltriert    und mit  Wasser gewaschen.

   Durch     Umkristallisieren    aus     wäss-          rigem    Methanol und anschliessend aus     Cyclohexan     erhält man     3,17-Diacetoxy-4-oestren,    das bei etwa  135 bis 137,5  schmilzt.  



  <I>Beispiel 4</I>  Einem Gemisch aus 35 Teilen     19-Nortestosteron-          propionat,    100 Teilen Methanol und 10     Teilen        Äthyl-          acetat    werden 20 Teile     Natriumborhydrid    in 50 Tei  len Methanol zugesetzt. Nach einstündigem Rühren  bei Raumtemperatur werden 6 Teile Wasser zugesetzt  und der     pH-Wert    wird durch Zugabe von Essigsäure  auf 6 gesenkt. Das Gemisch wird durch Einengen auf  einem     Dampfbad    im Stickstoffstrom auf ein Drittel  seines ursprünglichen Volumens gebracht, und dieser  Rest wird mit Wasser auf das Doppelte seines Volu  mens verdünnt.

   Der Niederschlag wird     abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und nach dem Verfahren des Bei  spiels 1 über einer Kolonne mit     Kieselsäuregel        chro-          matographiert.     



  Das     Eluieren    mit einer     15o/aigen    Lösung von       Äthylacetat    in Benzol ergibt     17-Propionyloxy-4-          oestren-3-ol.    Die     Infrarotabsorption    zeigt Maxima bei  2,9 und     5,9,u.     



  <I>Beispiel 5</I>  Ein Gemisch aus 1 Teil     4-Oestren-3,17-diol,    er  halten durch Reduktion von     19-Nortestosteron,    10  Teilen     Benzoesäureanhydrid    und 1     Teil    fein     gepulver-          tem        Kaliumbenzoat    wird 24 Stunden lang bei Raum  temperatur gerührt, dann mit Eis gekühlt und weitere  3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

   Der  erhaltene Niederschlag wird     abfiltriert,    mit Wasser  gewaschen und nacheinander aus     wässrigem    Äthanol  und     Cyclohexan        umkristallisiert.    Das erhaltene 3,17  Dibenzoyloxy-4-oestren zeigt     Infrarotmaxima    bei  5,8 und 6,1     ,u.     



  <I>Beispiel 6</I>  Einem Gemisch von 22 Teilen     19-Nortestosteron-          f-cyclopentyl-propionat    in 1000 Teilen Methanol  werden 50 Teile     Äthylacetat    und 10 Teile Natrium  borhydrid in 200     Teilen    Methanol zugesetzt. Das Ge  misch wird 10 Minuten lang bei 20  gerührt und dann  mit 30 Teilen Wasser und einer Menge Eisessig be  handelt, die ausreicht, um den     p,1-Wert    auf etwa 6,0  herabzusetzen. Durch Einengen auf dem     Dampfbad     in einer Stickstoffatmosphäre wird das Gemisch auf  300     Teile        konzentriert    und dann mit seinem zwei  fachen Volumen Wasser verdünnt.

   Es bildet sich Nie  derschlag, der     abfiltriert    und mit Wasser gewaschen  wird. Beim     Umkristallisieren    aus     Äthylacetat    und       Cyclohexanon    erhält man     17-(f-Cyclopentyl-pro-          pionyloxy)-4-oestren-3-ol,    das durch Chromatogra-           phieren    über     Kieselsäuregel    weiter     gereinigt    werden  kann. Das Produkt zeigt     Infrarotmaxima    bei 3,0,  5,8 und     6,05,u.     



  <I>Beispiel 7</I>  Ein Gemisch aus 10 Teilen 17a -     Äthinyl    - 3     -          methoxy-1,3,5(10)    -     oestratrien    -17 -     o1,    2,5     Teilen          51/aigem    Palladium auf Holzkohle und 50     Teilen          Dioxan    wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüt  telt, bis 2     Moläquivalente    Wasserstoff verbraucht  worden sind.

   Der Katalysator wird durch - Filtrieren  entfernt und der nach dem Konzentrieren des     Filtrats     erhaltene Rückstand wird durch     Umkristallisieren    aus  einem Gemisch von Äther und     Petroläther        gereinigt.     Auf diese Weise wird     17a-Athyl-3-methoxy-1,3,5(10)-          oestratrien-17-ol    erhalten, das bei etwa 88 bis 89   schmilzt. Eine Lösung von 50 Teilen     17a-Äthyl-3-          methoxy-1,3,5(10)-oestratrien-17-ol    in 710 Teilen  Äther wird mit 2500 Teilen flüssigem Ammoniak  verdünnt.

   Während der folgenden Arbeitsgänge, bis  zur Verdünnung mit Wasser, wird das Reaktions  gemisch ständig gerührt und durch die Zugabe von  insgesamt 2100 Teilen Äther in kleinen Portionen  zum Ersatz des kontinuierlich durch Verdampfung  verlorengehenden Ammoniaks bei konstantem Volu  men     gehalten.    Der Lösung des     17a-Äthyl-3-methoxy-          1,3,5(10)-oestratrien-17-ols    in Äther und flüssigem  Ammoniak werden innerhalb 35 Minuten 35 Teile       Lithium    in kleinen Mengen zugegeben. Nach einer  weiteren Stunde werden 240 Teile     Äthanol    in kleinen  Mengen innerhalb 3 Stunden zugesetzt, und das Rüh  ren wird einige Stunden lang fortgesetzt.

   Dann werden  1000     Teile    Wasser zugegeben, und die     ätherische     Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrock  net und konzentriert. Der durch Verdampfen der       Atherlösung    erhaltene Rückstand wird mit einem Ge  misch aus 200 Teilen Methanol und einem Teil       Pyridin    gerührt, und die erhaltene Suspension wird  mehrere Stunden lang gekühlt. Das kristalline Pro  dukt wird     abfiltriert    und mit 120 Teilen kaltem Me  thanol gewaschen. Man     erhält    so 17a -Äthyl - 3     -          methoxy-2,5(10)-oestradien-17-ol,    das bei etwa 127  bis 128  schmilzt.  



  Ein Gemisch aus 1,25 Teilen 17a -Äthyl - 3     -          methoxy-2,5(10)-oestradien-17-ol,    24 Teilen Me  thanol und 4 Teilen Essigsäure wird 5 Minuten lang  am     Rückflusskühler    erhitzt. Es werden 150 Teile  Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mehrere  Stunden lang gekühlt. Das ausgefällte Produkt wird  auf einem Filter gesammelt und getrocknet.     Umkri-          stallisieren    aus einem Gemisch von Aceton und     Pe-          troläther    ergibt     17a-Äthyl-3-keto-5(10)-oestren-          17-ol,    das bei etwa 134 bis 136  schmilzt.  



  Ein Gemisch aus 10     Teilen        17a-Äthyl-3-keto-          5(10)-oestren-17-ol,    160 Teilen Methanol, 20     Teilen     Wasser und 7 Teilen konzentrierter Salzsäure wird  2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann  gekühlt und 2 Stunden lang bei 0  stehengelassen.  Aus dem Gemisch wird eine kleine Menge unlöslicher  Stoffe     abfiltriert    und das Filtrat unter ständigem  Rühren mit 500 Teilen Wasser verdünnt, dann auf    etwa 0 bis 5  gekühlt und filtriert. Das kristalline Pro  dukt kann durch aus     wässrigem    Methanol oder aus  einem Gemisch von Aceton und     Petroläther    gereinigt  werden.

   Auf diese Weise     erhält    man     17-Äthyl-19-          nortestosteron,    das bei 140 bis 141      schmilzt.     



  Einer Lösung von 2     Teilen        17a-Äthyl-19-norte-          stosteron    in 25 Teilen Methanol werden 2     Teile        Na-          triumborhydrid    in     1Z    Teilen Methanol zugesetzt. Das  Gemisch wird 60 Minuten lang bei Raumtemperatur  gehalten und dann mit Essigsäure langsam angesäuert.  Das Gemisch     wird    mit 150 Teilen Wasser verdünnt  und auf 0  gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird       abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und unter Verwen  dung von Holzkohle zur     Entfärbung    aus     wässrigem     Methanol umkristallisiert.

   Auf diese Weise wird       17a-Äthyl-4-oestren-3,17-diol    erhalten. Es scheint,  dass dieses Produkt vorwiegend aus dem     3ss,17ss-Iso-          meren    besteht, während die     3a-Verbindung    nur in  geringer Menge vorhanden ist. Auf einem Schmelz  block schmilzt das Produkt bei etwa 80 , erstarrt teil  weise wieder und schmilzt erneut bei l25 . Das vor  stehende Material zeigt keine     spezifische    Absorption  im ultravioletten Bereich zwischen 220 und 360     my.     <I>Beispiel 8</I>  Spuren Jod werden einem Gemisch von 1,7 Tei  len Magnesium und 18 Teilen Äther zugesetzt.

   Der  gesamte Äther wird     abdestilliert,    und das Magnesium  wird mit einer frischen Menge von 70     Teilen    Äther  bedeckt. Eine Lösung von 9 Teilen     Allylbromid        in     70     Teilen    Äther wird langsam unter Rühren dem  Reaktionsgemisch zugegeben, und danach wird all  mählich eine Lösung von 2 Teilen     3-Methoxy-2,5(10)-          oestradien-17-on    in 70 Teilen Äther zugesetzt.

   Das       Reaktionsgemisch    wird eine weitere     Stunde    am       Rückflusskühler    erhitzt, dann wird eine Lösung von  10 Teilen     Natriumkaliumtartrat    in 100     Teilen    Was  ser vorsichtig unter wirksamem Rühren zugesetzt.  Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser ge  waschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und     filtriert.     Der durch Konzentrieren des Filtrats erhaltene Rück  stand wird aus einem Gemisch von Äther und Me  thanol umkristallisiert, wobei ein bei etwa 88 bis 96   schmelzendes Produkt erhalten wird, das vorwiegend  aus     17a-Allyl-3-methoxy-2,5(10)-oestradien-17-ol    be  steht.

   Eine Mischung aus 1,5 Teilen dieses Produk  tes, 32     Teilen    Methanol, 5     Teilen    Wasser und 1,8 Tei  len konzentrierter     Salzsäure    wird 5 Minuten lang am       Rückflusskühler    erhitzt. Das gummiartige Produkt,  das durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit  Wasser erhalten wird,     wird    mehrere Male durch De  kantieren mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es  wird durch Kristallisieren aus einem Gemisch von  Aceton und     Petroläther    oder durch     chromatographi-          sche    Fraktionierung über     Kieselsäuregel    gereinigt.

    Auf diese Weise wird     17-Allyl-19-nortestosteron    er  halten, das bei etwa 95,5 bis 96,5  schmilzt.  



  Ein Gemisch aus 5 Teilen     17-Allyl-19-nortesto-          steron,    100 Teilen     Dioxan    und 1,5     Teilen    eines aus  5     II/o    Palladium auf     Holzkohle    bestehenden Katalysa-           tors    wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,  bis etwa ein     Moläquivalent    Wasserstoff verbraucht  worden     ist.    Der Katalysator wird     abfiltriert    und das  Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert.

         Kristallisiert    man den durch Verdampfung des Lö  sungsmittels erhaltenen Rückstand wiederholt aus  einem Gemisch von Aceton und     Petroläther    um, so  erhält man     17-Propyl-19-nortestosteron,    das bei etwa  120 bis 122      schmilzt.     



  Einer Lösung von 28     Teilen        17a-Propyl-19-          nortestosteron    in 200 Teilen Methanol wird eine Lö  sung von 17,5 Teilen     Natriumborhydrid    in 120 Tei  len Methanol zugesetzt. Das Gemisch     wird    45 Minu  ten lang bei Raumtemperatur gehalten und dann mit  5 Teilen Wasser und 15 Teilen     Essigsäure    behandelt.  Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und  dann gekühlt.

   Der Niederschlag wird     abfiltriert    und  aus     wässrigem    Methanol     umkristallisiert.    Das auf  diese Weise     erhaltene    Gemisch von     17a-Propyl-4-          oestren-3fl-17fl-diol    und     17a-Propyl-3a,17f-diol    zeigt       Infrarotmaxima    bei 2,9 und 6,0     /1.     



  <I>Beispiel 9</I>  Eine Lösung von einem Teil     17a-Äthyl-4-oestren-          3,17-.diol    (erhalten durch Reduktion von     17a-Äthyl-          19-nortestosteron)    in 4 Teilen     Propionsäureanhydrid     und 4 Teilen     Pyridin    wird auf einem Dampfbad in  einer Stickstoffatmosphäre eine     Stunde    lang erhitzt  und     dann    mit Eis behandelt. Der feste Niederschlag  wird auf einem Filter gesammelt und nacheinander  aus     wässrigem    Methanol und     Petroläther    umkristalli  siert.

   Das auf diese Weise erhaltene     17a-Äthyl-3-pro-          pionyloxy-4-oestren-17-ol        schmilzt    bei etwa 87 bis  88,5  und zeigt     Infrarotmaxima    bei 2,79; 5,82; 6,87;  8,40; 9,25 und     9,92,u.     



  <I>Beispiel 10</I>  Ein Gemisch aus 253 Teilen     17a-Äthyl-4-oestren-          3,17-diol    (erhalten durch Reduktion von     17a-Äthyl-          19-nortestosteron),    852 Teilen     Bernsteinsäureanhydrid     und 2000 Teilen     Pyridin    wird 90 Minuten auf einem  Dampfbad     erhitzt    und dann mit Eis behandelt.

   Nach  30 Minuten wird der Niederschlag     abfiltriert,        mit     Wasser gewaschen und zuerst aus     wässrigem    Methanol,  dann aus einem Gemisch von     Äthylacetat,        Cyclo-          hexan    und     Petroläther        umkristallisiert.    Das     3-He-          misuccinat    des     17a-Äthyl-4-oestren-3,17-diols,    das  auf diese Weise erhalten wird,     schmilzt    bei etwa 168  bis 170 .  



  <I>Beispiel 11</I>  Einer Suspension von 6 Teilen     Lithium-Alumi-          niumhydrid    in 2100 Teilen Äther werden unter Rüh  ren 7,2 Teile     19-Nortestosteron    in 700 Teilen Äther  zugesetzt. Das Gemisch wird unter Erhitzen auf einem  Dampfbad 45     Minuten    lang     gerührt;    danach wird  das nicht umgesetzte     Lithium    Aluminiumhydrid durch  Zugabe von Aceton zersetzt. Das Gemisch wird     mit     Wasser verdünnt, die organische Schicht wird ab  getrennt und nacheinander mit Wasser und gesättig  ter, wässriger     Natriumchloridlösung    gewaschen.

   Nach    dem     Trocknen    über wasserfreiem Natriumsulfat wird  die Ätherlösung unter Vakuum eingedampft, der  Rückstand wird in Benzol gelöst und so auf eine       chromatographische    Kolonne aufgebracht, die 760       Teile        Kieselsäuregel    enthielt. Die Kolonne wird mit  Benzol und dann nacheinander mit 5- und     l0o/oigen     Lösungen von     Athylacetat    in Benzol entwickelt.

   Wei  teres     Eluieren    mit einer     15o/nigen    Lösung von     Äthyl-          acetat    in Benzol und die Konzentration des     Eluats     ergibt einen Rückstand, der, aus Aceton und Wasser,       Athylacetat    und     Petroläther,    und     wiederum    aus  Aceton und Wasser     umkristallisiert,    ein bei etwa 169  bis 172  schmelzendes     4-Oestren-3,17-diol    ergibt.

    Diese Verbindung ist augenscheinlich das     4-Oestren-          3ss,17,8-diol.    Diese Verbindung zeigt     Infrarotmaxima     bei 2,91; 6,0; 6,90; 8,26; 8,78; 9,36; 9,61; 11,21;  11,43 und 11,62     ,u    und kein     Ultraviolettabsorptions-          spektrum    zwischen 220 und 360     mu.     



  Die weitere Entwicklung der Kolonne mit einer       20o/oigen    Lösung von     Äthylacetat    in Benzol und das  Konzentrieren des     Eluats    ergibt eine relativ kleinere  Menge einer Verbindung, die vermutlich das     3a-          Epimere    des vorstehenden     4-Oestren-3,17-diols    dar  stellt. Nacheinander erfolgende     Umkristallisierungen     aus     wässrigem    Methanol und dann aus     Äthylacetat     und     Cyclohexan    ergeben ein bei etwa 202 bis 204   schmelzendes Produkt.

   Das     Infrarotabsorptionsspek-          trum    zeigt Maxima bei 3,0; 6,05; 7,01; 7,23; 7,42;  7,84; 8,80; 9,19; 9,46; 10,05;<B>11,06</B> und 11,64     @i.     <I>Beispiel 12</I>  Eine Lösung von einem     Teil        17a-Äthyl-19-nor-          testosteron    in 120 Teilen absolutem     2-Propanol    wird  mit 11 Teilen frisch destilliertem     Aluminiumiso-          propylat    behandelt und dann langsam     destilliert,    bis  das Destillat kein Aceton mehr enthält.

   Das zurück  bleibende     2-Propanol    wird     abdestilliert    und der  Rückstand wird unter Rühren in 200 Teile kalten  Wassers gegossen. Das Gemisch wird mit Äther  extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser ge  waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock  net,     filtriert    und eingedampft. Der Rückstand wird  wie in Beispiel 7     umkristallisiert    und ergibt ebenfalls       17-Äthyl-4-oestren-3,17-diol,    das die gleichen Eigen  schaften hat wie das Produkt des Beispiels 7.  



  Bei Verwendung von     17a-Methyl-19-nortesto-          steron    erhält man     17-Methyl-4-oestren-3,17-diol.    Das       Infrarotabsorptionsspektrum    dieser Verbindung zeigt  Maxima bei 2,92; 6,03; 6,9; 7,3 und 8,7     @@.     



  <I>Beispiel 13</I>  Eine Lösung von 35 Teilen     Natriumborhydrid    in  250 Teilen Methanol wird einer Lösung von 56 Tei  len     17a-Allyl-19-nortestosteron    in 400 Teilen Me  thanol zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang  bei Raumtemperatur gehalten, mit 10 Teilen Wasser  verdünnt und mit Essigsäure schwach     angesäuert.    Bei  weiterem Verdünnen mit Wasser und Kühlen bildet  sich ein Niederschlag, der     abfiltriert    und wiederholt  aus     wässrigem    Methanol und einem Gemisch von      Aceton und     Petroläther    umkristallisiert wird.

   Ein  doppelter Schmelzpunkt zeigt das Vorliegen von zwei       epimeren    Formen des     17a-Allyl-4-oestren-3,17-diols     an. Das     Infrarotspektrum    zeigt Maxima bei 2,9  und<I>6.0</I>     ic.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel EMI0005.0006 in der R Wasserstoff, den Benzoylrest oder einen von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen abgeleiteten Acylrest und A Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen, gesättigten oder un= gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in einer entsprechenden 3-Ketoverbindung die Ketogruppe mit einem die kernständige Doppelbindung nicht angreifenden Re duktionsmittel zur Hydroxylgruppe reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Reduktion der Keto- gruppe ein Alkaliborhydrid, Allalialuminiumhydrid oder Alkaliscandiumhydrid verwendet. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man Natriumborhydrid oder Li- thiumaluminiumhydrid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein Aluminiumalkoholat als Reduktionsmittel verwendet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man Aluminium-isopropylat ver wendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einer Verbindung der ge nannten Formel und R = H ausgeht, und dass man nach .der Reduktion der Ketogruppe die beiden Oxy- gruppen mit Benzoesäure oder einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. deren Anhydriden verestert. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 19-Nortestosteron, 19-Nor- testosteron-fl-cyclopentylpropionat oder 17a-Methyl-, 17a-Äthyl-, 17a-Propyl-, 17a-Vinyl-, 17a-Allyl- oder 17a-Äthinyl-19-nortestosteron als Ausgangsstoff ver wendet.