CH345888A - Verfahren zur Herstellung von 4-Oestren-3,17-diolen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     4-Oestren-3,17-diolen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung von hochaktiven, den  Aufbaustoffwechsel     beeinflussenden    Steroiden der  folgenden Formel:  
EMI0001.0003     
    worin A einen     Alkylrest    mit mindestens 2     C-Atomen     oder einen     Alkenylrest    bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass man die entsprechenden in       17a-Stellung    einen niederen     Alkenyl-    oder     Alkinyl-          rest    besitzenden     4-Oestren-Verbindungen    mit einem  die kernständige Doppelbindung nicht angreifenden  Reagenz vollständig oder partiell hydriert.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen     Diole    können  nachträglich verestert werden, z. B. mit     Benzoesäure     oder     aliphatischen        Carbonsäuren    mit 1 bis 8 Kohlen  stoffatomen, z. B. mit Ameisensäure, Essigsäure,       Propionsäure,    Buttersäure,     Pentansäure,        Hexansäure,          Cyclopentanylessigsäure,        Cyclopentylpropionsäure,          Cyclohexylessigsäure    oder den     Anhydriden    dieser  Säuren. Das Radikal A kann z.

   B. den     Methyl-    oder       Äthylrest,    einen     gradkettigen    oder verzweigten     Pro-          pyl-    oder     Butylrest    sowie den     Vinyl-,        Allyl-    oder       Butenylrest    bedeuten.  



  Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbin  dungen sind verhältnismässig schwach     androgene     Mittel. Sie sind für die menschliche und veterinäre  Therapie infolge ihrer hohen Wirksamkeit bei der    Anregung des Aufbaustoffwechsels des Stickstoffes  besonders wertvoll.  



  Der dem Rest A entsprechende     Alkenyl-    oder       Alkinylrest    der Ausgangsstoffe kann beispielsweise  der     Äthinyl-,        Propinyl-,        Vinyl-,        Propenyl-    oder       Allylrest    sein.    Beispielsweise kann man     17a-Äthinyl-4-oestren-          3,17-diol    in Lösung oder Suspension in einer Wasser  stoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators, bei  spielsweise eines     Edelmetallkatalysators,    wie Palla  dium auf Holzkohle, unter     Schütteln    hydrieren.

   Dabei  entsteht zuerst     17a-Vinyl-4-oestren-3,17-diol,    das  dann weiter zu     17-Äthyl-4-oestren-3,17-diol    reduziert  werden kann. Unter den beschriebenen Bedingungen  tritt eine Hydrierung der im Kern befindlichen Dop  pelbindung nur in verhältnismässig geringfügigem  Masse auf. In gleicher Weise kann man auch     17a-          Vinyl-4-oestren-3,17-diol    als solches hydrieren.  



  Geeignete Ausgangsmaterialien für die Herstel  lung von     17a-Alkenyl-    und     Alkinylderivaten    von       4-Oestren-3,17-diol    sind     17a-Substitutionsprodukte     des     19-Nortestosterons,    bei denen der     17a-Substituent     ein ungesättigter     aliphatischer    Kohlenwasserstoffrest       ist.    Sie können auf einfache Weise durch Anlage  rung von Acetylen, Acetylenhomologen oder     organo-          metallischen    Verbindungen an entsprechende     17-Keto-          steroide    hergestellt werden.

   Beispielsweise kann     17a-          Äthinyl-19-nortestosteron    durch Anlagerung von  Acetylen an     3-Methoxy-2,5(10)-oestradien-17-on    und  anschliessend mit Säure katalysierte Hydrolyse und       Isomerisierung    des erhaltenen Produktes hergestellt  werden. Die Anlagerung von     Allylmagnesiumbromid     an     3-Methoxy-2,5(10)-oestradien-17-on    und anschlie  ssende saure Hydrolyse und     Isomerisierung    ergibt       17-Allyl-19-nortestosteron.    Diese     19-Nortestosteron-          derivate    können dann selektiv in     3-Stellung,    z. B.

        mit     Alkalimetall-Aluminiumhydrid    oder     -Borhydrid     oder mittels der     Meerwein-Ponndorf-Verley-Reaktion     unter Bildung des     17a-Substitutionsproduktes    des       4-Oestren-3,17-diols    reduziert werden.  



  Die     3,17-Diester    können aus den     3,17-Diolen     nach üblichen     Verfahren    erhalten werden. Die     3-Oxy-          gruppe    kann selektiv unter Verwendung von 1     Mol-          äquivalent        Carbonsäurehalogenid    oder     -anhydrid     verestert werden.  



  In den folgenden Beispielen sind die Mengen in  Gewichtsteilen angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  Einer am     Rückflusskühler    erhitzten Lösung von  47,5 Teilen     3-Methoxy-13-methyl-17a-äthinyl-1,4,6,          7,8,9,11,12,13,14,16,17-dodecahydro-15H-cyclo-          pentano[a]phenanthren-17-ol    in 3200 Teilen Metha  nol und 1000 Teilen Wasser werden 240 Teile kon  zentrierter Salzsäure zugesetzt. Es wird weitere 5 Mi  nuten am     Rückflusskühler    gekocht; danach wird die  Lösung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gehal  ten. Dann werden 13 000 Teile Wasser     zugesetzt    und       das    Gemisch auf 0  gekühlt und mehrere Stunden  bei dieser Temperatur stehengelassen.

   Dann wird das  Gemisch filtriert und der Niederschlag getrocknet  und aus     Äthylacetat    umkristallisiert. Das auf diese  Weise erhaltene     17-Äthinyl-19-nortestosteron    schmilzt  bei etwa 202 bis 204 .  



  Ein Gemisch aus 3 Teilen     17a-Äthinyl-19-          nortestosteron,    3     Teilen        Natriumborhydrid    und  160 Teilen Methanol wird 20 Minuten lang bei  Raumtemperatur gehalten, und danach werden  10 Teile Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird dann  mit Essigsäure     angesäuert    und langsam mit Wasser  verdünnt.

   Nach dem Kühlen     bildet    sich ein Nieder  schlag, der nacheinander aus     wässrigem    Methanol  und dann aus einem Gemisch von     Äthylacetat    und       Petroläther    unter Bildung des bei etwa 149 bis  l52  schmelzenden     17a-Athinyl-4-oestren-3,17-diols          umkristallisiert    wird. Das     Infrarotabsorptionsspek-          trum    dieser Verbindung zeigt Maxima bei 2,89, 3,08,  6,92 und 7,12     1c.     



       Durch        ein        Gemisch        von        11        Teilen    5     %igem     Palladium auf Holzkohle in 2000 Teilen     Dioxan     wird eine Stunde lang ein Wasserstoffstrom gebildet.  Dann werden 87 Teile     17a-Äthinyl-4-oestren-3,17-          diol    in 1500 Teilen     Dioxan    zugesetzt, und das Ge  misch wird hydriert, bis 2     Moläquivalente    Wasser  stoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird       abfiltriert    und das Lösungsmittel unter Vakuum ver  dampft.

   Der kristalline Rückstand wird in 2700 Tei  len Benzol gelöst und dann einer     chromatographischen     Kolonne aufgegeben, die 500 Teile     Kieselsäuregel     enthält. Die Kolonne wird mit Benzol und dann mit       5-        und        10%igen        Lösungen        von        Äthylacetat        in        Benzol     entwickelt. Durch     Eluieren    mit einer 15     0/aigen    Lö  sung erhält man das     17a-Äthyl-4-oestren-3,17-diol,     das einen doppelten Schmelzpunkt bei 80 bzw. 130   besitzt.

      <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch aus<B>10,8</B> Teilen     17a-Äthinyl-4-          oestren-3,17-diol,    300     Teilen        Dioxan,    1000 Teilen       Pyridin        und    6     Teilen        eines        aus    5     %        Palladium        auf          Calciumcarbonat    bestehenden Katalysators wird in  einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis etwa  1     Moläquivalent    Wasserstoff verbraucht worden ist.

    Dann wird die Hydrierung unterbrochen und der  Katalysator wird     abfiltriert.    Das Filtrat wird unter  Vakuum auf etwa 100 Teile konzentriert, mit 600  Teilen Äther verdünnt und mit     ln-Salzsäure    ge  waschen, bis eine Probe mit Kongorot eine saure  Reaktion anzeigt. Die Lösung wird nacheinander  mit Wasser, mit     50/niger        Natriumbicarbonatlösung,     wiederum mit Wasser und mit gesättigter Natrium  chloridlösung gewaschen. Die Ätherphase wird über  Natriumsulfat getrocknet, auf einem Dampfbad auf  etwa 100 Teile konzentriert und mit 150 Teilen       Petroläther    verdünnt.

   Nach 12stündiger Aufbewah  rung bei 0  wird das auf diese Weise erhaltene       17-Vinyl-4-oestren-3,17-diol        abfiltriert,    getrocknet  und aus einem Gemisch von     Äthylacetat    und     Petrol-          äther    umkristallisiert.

   Das     Infrarotabsorptionsspek-          trum    zeigt Maxima bei 2,9 und 6,0     /s.       <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch aus 5 Teilen     17a-Vinyl-4-oestren-          3,17-diol,        40        Teilen        Dioxan        und        1,5        Teilen        5%igem     Palladium auf Holzkohle wird in einer Wasserstoff  atmosphäre geschüttelt, bis etwa 1     Moläquivalent     Wasserstoff verbraucht worden ist.

   Der Katalysator  wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird  unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.  Wiederholtes     Umkristallisieren    des Rückstandes aus  Methanol ergibt     17-Äthyl-4-oestren-3,17-diol,    das  einen doppelten Schmelzpunkt bei etwa 80 und 130   besitzt.  



  <I>Beispiel 4</I>  Ein Gemisch aus einem Teil     17a-Allyl-4-oestren-          3,17-diol,    10 Teilen Methanol und 2,5     Teilen    eines       aus        5%        Palladium        auf        Calciumcarbonat        bestehenden          Katalysators    wird in einer Wasserstoffatmosphäre  geschüttelt, bis ein     Moläquivalent    Wasserstoff ver  braucht worden ist.

   Der Katalysator wird     abfiltriert     und der nach der Konzentrierung des Filtrates erhal  tene Rückstand wird wiederholt aus Methanol um  kristallisiert; man erhält     17a-Propyl-4-oestren-3,17-          diol.     



  <I>Beispiel 5</I>  Ein Gemisch aus 253 Teilen     17a-Äthyl-4-oestren-          3,17-diol    (erhalten z. B. nach Beispiel 3), 852 Teilen       Bernsteinsäureanhydrid    und 2000 Teilen     Pyridin     wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und  dann mit Eis behandelt. Nach 30 Minuten wird der  Niederschlag     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und  zuerst aus     wässrigem    Methanol, dann aus einem Ge  misch von     Äthylacetat,        Cyclohexan    und     Petroläther     umkristallisiert.

   Das     3-Hemisuccinat    des     17a-Athyl-          4-oestren-3,17-diols,    das auf diese Weise erhalten  wird, schmilzt bei etwa 168 bis 170 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Oestren-3,17- diolen, der Formel EMI0003.0003 in der A einen niederen Alkylrest mit mindestens 2 C-Atomen oder einen Alkenylrest bedeutet, da durch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden in 17a-Stellung einen niederen Alkenyl- bzw. Alkinyl- rest besitzenden 4-Oestren-Verbindungen mit einem die kernständige Doppelbindung nicht angreifenden Reagenz vollständig oder partiell hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Edel- metallkatalysators mit Wasserstoff reduziert. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Palladium als Katalysator verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man nachträglich eine oder beide Hydroxylgruppen verestert. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit Benzoe- säure oder einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. deren Anhydriden durch führt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 17a-Vinyl-, 17a-Allyl- oder 17a-Äthinyl-4-oestren-3,17-diol als Ausgangsstoff verwendet.