CH342957A - Verfahren zur Herstellung einer neuen Guanidinverbindung - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung einer neuen    Guanidinverbindung   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von    2-(Heptamethylen-      imino)-ätliylguanidin   der Formel 
 EMI1.4 
 und dessen    Säureadditionssalzen.   



  Dieses neue    Guanidinderivat   und seine Salze hat blutdrucksenkende Wirksamkeit und kann als blutdrucksenkendes Mittel, speziell bei    neurogener   oder    renaler   Hypertension, verwendet werden. Ein besonderes Merkmal der neuen Verbindung ist ihre starke, langandauernde Wirkung bei geringer Toxizität. 



  Zur Salzbildung verwendet man Säuren, die therapeutisch verwendbare Salze ergeben, wie anorganische Säuren, vor allem    Schwefelsäure(n),   aber auch Salpetersäure,    Phosphorsäure(n),   Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. Salzsäure,    Bromwasserstoffsäure,   aber auch    Perchlorsäure,      Thiocyansäure   usw. sowie organische Säuren, z. B.

   Ameisen-, Essig-,    Propion-,   Glykol-, Milch-,    Brenztrauben-,      Oxal-,      Malon-,   Bernstein-,    Fumar-,      Malein-,      Hydroxymalein-,      Dihydroxy-      malein-,   Äpfel-, Wein-, Zitronen-,    Ascorbin-,      Me-      thansulfon-,      Äthansulfon-,      Hydroxyäthansulfonsäure   oder    Benzoe-,      4-Hydroxybenzoe-,      4-Aminobenzoe-,      Salicyl-,      4-Aminosalicyl-,      Benzolsulfon-,      Anthranil-,      Sulfanil-,      Phenylessig-,

     Zimt-, Mandel-,    2-Phenoxy-      benzoe-,      2-Acetoxybenzoe-,      p-Toluolsulfon-,      Naph-      thalinsulfonsäure,      Methionin,      Tryptophan,      Lysin,      Arginin   usw. Dabei kann es sich um Mono- oder Polysalze handeln. 



  Das    2-(Heptamethylen-imino)-äthylguanidin,   sein Sulfat oder andere therapeutisch verwendbare Salze davon soll als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man auf    2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin   oder dessen Salze eine Verbindung einwirken lässt, welche mit der    NH2   Gruppe des    2-(Heptamethylen-      imino)-äthylamins   durch Kondensation oder Anlagerung unmittelbar die    Guanidinogruppe   ergibt. Wenn erwünscht, können erhaltene Salze in die freie Base oder die freie Base in ihre Salze mit Säuren umgewandelt werden. 



  Als Verbindungen, die durch Reaktion mit der    Aminogruppe   eine    Guanidinogruppe   bilden, sollen insbesondere Verbindungen der Formel 
 EMI1.55 
 und deren Salze, worin Y einen    abspaltbaren   Rest, wie z. B. einen    Alkylmercapto-,      Alkoxy-   oder einen    Pyrazolrest   und    N-X   die    Iminogruppe   oder worin X und Y zusammen mit der    CN-Doppelbindung   eine    CN-Dreifachbindung   bilden, genannt werden. Solche Verbindungen sind beispielsweise    S-Alkylisothioharn-      stoff,   z. B.    S-Methyl-      oder      S-Äthylisothioharnstoff,      O-Alkylisoharnstoff,   z.

   B.    O-Methyl-   oder    O-Äthyl-      isoharnstoff,      Cyanamid   oder 1-Guanyl-3,5-dimethyl- 

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    pyrazol   oder deren Salze, besonders mit Mineralsäuren, wie    Halogenwasserstoffsäuren,   z. B. Salzsäure,    Bromwasserstoffsäure,   oder in erster Linie    Salpeter-      oder   Schwefelsäure. Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man das    2-(Heptamethylen-imino)-äthyl-      amin   mit    S-Alkylisothioharnstoff,   in erster    Linie   mit    S-Methylisothiohamstoff,   umsetzt.

   Die Reaktion lässt sich in    Abwesenheit   oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser, mit Wasser mischbaren, organischen    Lösungsmitteln,   z. B.    Alkanolen,   wie Methanol, Äthanol,    Propanol,      Isopropanol   oder    tert.      Butanol,      Äthern,   wie    p-Dioxan,      Ketonen,   wie Aceton oder    Methyläthylketon,   oder niederen    Alkan-      carbonsäuren,   wie Essigsäure, bei Raum- oder erhöhter Temperatur, z. B. der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und bei normalem oder erhöhtem Druck, oder in Gegenwart eines    inerten   Gases, wie Stickstoff, durchführen. 



  Die zu dieser Reaktion verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man z. B.    S-Alkylisothioharnstoff   oder    S-Alkylisoharnstoff   erhalten durch    Alkylieren   von    Thioharnstoff   oder Harnstoff mit    Alkylhalogeniden,   z. B.    Methyl-   oder    Äthylchlorid,      -bromid   oder    -jodid,   oder mit    Dialkyl-      sulfaten,   wie    Dimethyl-   oder    Diäthylsulfat.   Das    2-      (Heptamethylen-imino)-äthylamin   lässt sich z.

   B. durch Behandeln von    Heptamethylenimin   mit    Halo-      genacetonitril,   besonders mit    Chloracetonitril,   und Reduktion der    Nitrilgruppe   in dem erhaltenen    Hepta-      methylen-imino-acetonitril   in an sich bekannter Weise erhalten. 



  Je nach den angewandten Bedingungen lässt sich das neue    Guanidinderivat   in Form der freien Base oder .seiner Salze erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, wie einem    Alkalimetallhydroxyd,   z. B.    Li-      thium-,   Natrium- oder    Kaliumhydroxyd,   oder einem    Alkalimetallcarbonat,   z. B.    Lithium-,   Natrium- oder    Kaliumcarbonat.   Die freie Base anderseits lässt sich in    Säureadditionssalze,   z. B. durch Reaktion mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. der oben genannten, überführen, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B.

   Methanol, Äthanol,    Propanol   oder    Isopropanol,   eines Äthers, z. B.    Diäthyläther   oder    p-Dioxanen,   oder eines    Alkylalkanoats,   z. B.    Essigsäureäthylester,   oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, wenn erwünscht, in Gegenwart von Wasser. 



  In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel 1 Zu einer Lösung von 98 g    2-(Heptamethylen-      imino)-äthylamin   in 300    cm3   Wasser gibt man 87 g    S-Methylisothioharnstoff-sulfat   und erwärmt die Reaktionsmischung 8 Stunden. Beim Kühlen fällt das    2-(Heptamethylen-imino)-äthylguanidin-sulfat   aus. Nach dem    Abfiltrieren   und    Umkristallisieren   aus    wässrigem   Äthanol schmilzt es bei 276-281  (Zersetzung). 



  Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich z. B. wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 73g    Chloressigsäurenitril   in 500    cm3   Benzol gibt man 51,5g wasserfreies    Na-      triumcarbonat   und eine Lösung von 109,2 g    Hepta-      methylenimin   in 250    cm3   Benzol. Man kocht die Reaktionsmischung unter Rühren 4 Stunden am    Rückflusskühler,   kühlt, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei das    Heptamethylenimino-      essigsäurenitril   bei 114-118  und 14 mm Quecksilberdruck übergeht. 



  Zu einer Suspension von 44,5 g    Lithium-Alu-      miniumhydrid   in 2000 cm?, Äther gibt man unter Kühlung eine Lösung von 127,5g des erhaltenen    Acetonitrils   in 300    cm3   Äther, kocht dann die Lösung 3 Stunden am    Rückfluss   und rührt über Nacht weiter. Dann .gibt man 40 cm-' Wasser, 50    cm3      201!oige      wässrige      Natriumhydroxydlösung   und 125 cm 3 Wasser unter Kühlung zu, filtriert die Reaktionslösung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert. Das erhaltene    2-(Heptamethylen-      imino)-äthylamin   geht bei 108-111  und 14 mm Quecksilber über. 



  Beispiel 2 2,01 g    1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat   und 15,7 g    2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin   werden in 100    cm3   Äthanol unter Rühren und Ausschluss von    Kohlenstoffdioxyd      21/2   Stunden am    Rückfluss   gekocht. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand    mit   Äther ausgezogen und in Wasser aufgenommen. Die    wässrige   Lösung wird mit Natronlauge versetzt und mit Äther ausgezogen. Man dampft die ätherische Lösung ein, behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure und kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und    Äthyläther   um.

   Man erhält so das in Beispiel 1 beschriebene    2-(Heptamethylen-imino)-      äthylguanidin-sulfat.   



  Beispiel 3 4 g    2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin   werden 2 Stunden mit 2,5g    Cyanamid   gelöst in Wasser, das einige Tropfen Essigsäure enthält, am    Rückflussküh-      ler   gekocht. Man dampft unter vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit wässriger Schwefelsäure. Das erhaltene    2-(Heptamethylen-      imino)-äthylguanidin-sulfat   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und    Äthyläther   bei 276-281  (Zersetzung).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-(Heptamethylen- imino)-äthylguanidin, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin oder dessen Salze eine Verbindung einwirken lässt, welche mit der NH#-Gruppe des 2-(Heptamethylen-imino)- äthylamins durch Kondensation oder Anlagerung unmittelbar die Guanidinogruppe ergibt. <Desc/Clms Page number 3> UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 oder deren Salze verwendet, worin Y einen abspalt- baren Rest und N-X die Iminogruppe bedeuten oder worin X und Y zusammen mit der CN-Doppel- bindung eine CN-Dreifachbindung bilden. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (Heptamethylen-imino)-äthylamin oder dessen Salze mit S-Alkylisothioharnstoff oder einem Salz davon umsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(Heptamethylen-imino)-äthylamin mit S-Me- thylisothioharnstoff-sulfat umsetzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltenes 2-(HeptaMethylen-imino)-äthylguani- din in ein Salz davon überführt.