CH509309A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiosemicarbazonen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiosemicarbazonen
Der vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere sind sie wirksam gegen Viren. Sie können z.B. zur Behandlung von Virus-Infektionen, wie Infektionen von Mäusen mit dem Vaccinia-Virus, verwendet werden. Zudem zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antitumor Eigenschaften, antibakterielle Effekte, z.B. gegen P. septica, M. tuberculosis oder Staph. aureus, oder zentralstimulierende Effekte, sowie antihistaminische oder analgetische Eigenschaften. Sie können daher entsprechend verwendet werden, in erster Linie zur Behandlung von Virus Krankheiten oder als Antitumor-Mittel sowie als zentralstimulierende, antibakterielle, antihistaminische oder analgetische Mittel.

  Ein weiterer Vorteil der neuen Verbindungen ist deren Bildung von wasserlöslichen Salzen; zusätzlich zeigen sie auch eine relativ niedrige Toxizität.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I  (I)
EMI1.1     
 worin   Phl    die 1,2-Phenylgruppe bedeutet, Alk die Methylengruppe bedeutet, und Z für die Dibenzylaminogruppe, die N-Methyl-N-benzyl-amino-, 3-Methyl-piperidino-, Hexahydroazepin- oder   Oetahydroazocinogruppe    steht, sowie Salzen von solchen Verbindungen.



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man ein   8-Thiosemicarbazon    der Formel II (11)
EMI1.2     
 mit Formaldehyd und einem Amin der Formel H-Z oder einem Salz davon umsetzt.



   Die Behandlung mit Formaldehyd und der Aminverbindung geschieht in Übereinstimmung mit der bekannten Mannich-Reaktion. So kann man z.B. anstelle des Formaldehyds ein formaldehydabgebendes Mittel, z.B.



  Trihydroxymethylen oder Paraformaldehyd, wenn erwünscht oder notwendig, in Gegenwart einer Säure verwenden. Die Aminverbindung kann ebenfalls in Form eines Salzes verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z.B.



  eines Alkohols, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Werden Polymerisationsprodukte des Formaldehyds verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines der oben erwähnten organischen Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur und/oder in einem geschlossenen Gefäss vorgenommen.



   Je nach den Reaktionsbedingungen und der Wahl der Ausgangsmaterialien erhält man die Verfahrensprodukte in freier Form oder in Form ihrer Salze, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Die Salze der Verfahrensprodukte können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen, z.B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Anionaustauschern, übergeführt werden. Werden die freien Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säure, besonders mit solchen, welche pharmazeutisch verwendbare Salze ergeben, behandelt, so erhält man ihre Salze.

  Als Säuren seien z.B. die Halogenwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphor  säuren, Salpeter- oder Perchlorsäure, sowie aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carboxyloder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenobenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäu re, sowie Ascorbinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, erwähnt.



   Die oben genannten sowie andere Salze der neuen Ver bindungen, z.B. deren Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen verwendet werden, z.B. durch Überführen der letzteren in deren Salze, Abtrennen dieser Salze und Freisetzen der freien Verbindungen. Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form oder deren Salzen ist, was für die freien Verbindungen ausgesagt worden ist und wird, im jeweiligen Fall auch auf die entsprechenden Salze anzuwenden.



   Die Erfindung umfasst auch Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, nach welchen man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches umsetzt.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt.



   Die neuen Verbindungen können in der Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.



   In den nachfolgenden Beispielen werden die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in
150 ml Tetrahydrofuran wird mit 3,94 g Dibenzylamin und 3,6 ml einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt. Durch Kühlen erhält man das    l-Dibenzylamino-methyl      - isatin - 3-    thiosemicarbazon der Formel
EMI2.1     
 in kristalliner Form, welches, aus Methanol umkristallisiert, bei 1600 schmilzt.



   In gleicher Weise erhält man das 1-(N-Methyl-N-benzylamino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon, welches als Monohydrat bei 1500 schmilzt.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 3,96 g 3-Methyl-piperidin und 3,6 ml einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird verdampft und durch Verrühren des Rückstands mit 2 ml Äthanol und nachfolgendes Kühlen erhält man das 1-(3 -Methyl-piperidinomethyl)-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
EMI2.2     
 in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 1720 schmilzt.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 3,96 g Hexamethylenimin und 3,6 ml einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht; das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 3 ml Äthanol verrührt. Durch Abkühlen erhält man das l-Hexamethylenimino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
EMI2.3     
 in kristalliner Form, welches, aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bei 1550 schmilzt.

 

   Beispiel 4
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,52 g Octahydroazocin und 3,6 ml einer 37%igen wässrigen Formaldehydlösung behandelt; das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 ml Äthanol aufgerührt und gekühlt und man erhält so das kristalline 1   -Octahydroazocino-methyl-isatin-3 -thiosemicarbazon    der Formel
EMI2.4     
 Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 1650. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen der Formel T (I) EMI3.1 worin Ph, den 1 2-Phenylenrest bedeutet, Alk die Methylengruppe darstellt, und Z für die Dibenzylamino-, N-Methyl-N-benzyl-amino-, 3-Methyl-pipendino-, Hexahydroazepino- oder Octahydro-azocinogruppe steht, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiosemicarbazon der Formel II II EMI3.2 mit Formaldehyd und einem Amin der Formel Z-H oder einem Salz davon umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man an Stelle von Formaldehyd ein formaldehydabgebendes Mittel verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangs stoffe in Form eines unter den Bedingungen der Reaktion erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet werden.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das l-Hexamethylenimino-methyl-isatin-3-thiosemicarba- zon oder Salze davon erhält.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 1 -Octahydroazocino-methyl-isatin-3 -thiosemicarbazon oder Salze davon erhält.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das l-Dibenzylamino-methyl-isatin-3-thiosemicarba- zon oder Salze davon erhält.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 1 -(3-Methyl-piperidino-methyl)-isatin-3-thiose- micarbazon oder Salze davon erhält.