CH344064A - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolidinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Pyrazolidinen
Im Hauptpatent wurde ein Verfahren zur Herstellung von Dioxopyrazolidinen der Formel
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 durch Umsetzung von Monoacylarylhydrazinen der Formeln
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 mit Kohlensäureestern, den Halbhalogeniden von Kohlensäureestern oder Phosgen in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur beschrieben, wobei in obigen Formeln   Rs    einen unsubstituierten Arylrest oder einen durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest,   R5    einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, oder einen durch   Ätherreste,    Acetalgruppen und/oder tertiäre Aminogruppen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-,

   Aralkyl- oder Arylrest bedeuten.



   Es wurde nun gefunden, dass diese Synthese bei Verwendung von Halbhalogeniden der Kohlensäureester auch in zwei Stufen durchgeführt werden kann, indem in der ersten Stufe Monoacylarylhydrazine der vorstehenden Formeln zunächst mit Halbhalogeniden von Kohlensäureestern, vorzugsweise Chlorkohlensäureestern, ohne Anwendung eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umgesetzt und nach beendeter Halogenwasserstoffabspaltung das überschüssige Kohlensäureesterhalbhalogenid entfernt und das Reaktionsprodukt nach Zugabe von einem alkalischen Kondensationsmittel bei erhöhter Temperatur zum Dioxopyrazolidin cyclisiert wird.



   Die Kondensation der Acylhydrazine der oben angeführten Formel mit dem Kohlensäureesterhalbhalogenid erfolgt am zweckmässigsten in Gegenwart eines Überschusses der letzteren Verbindung und bei solchen Temperaturen, bei denen das überschüssige Kohlensäureesterhalbhalogenid kräftig siedet. Unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, der entweicht, bilden sich dabei in praktisch quantitativer Ausbeute die entsprechenden N-Acyl-N'-carbalkoxyhydrazine der Formel
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 wobei Alk einen Alkylrest bedeutet. Nach Entfernung des überschüssigen Kohlensäureesterhalbhalogenids können die N-Acyl-N'-carbalkoxyhydrazine je nach ihrer Konstitution in öliger bis honigartiger Konsi  stenz erhalten werden.

   Dass diese Produkte tatsächlich die obige Zusammensetzung besitzen, ergibt sich aus ihren IR-Spektren, bei denen keine NH-Bande bei   3,11 II'    falls nicht   R2    für ein Wasserstoffatom   steht, dafür aber eine Urethanbande bei 5, 84, ge-    funden wird. Die Zwischenprodukte lassen sich durch eine Hochvakuumdestillation reinigen, jedoch hat eine derartige Isolation der Zwischenprodukte keinerlei   praktische Bedeutung, da der weitere ¯ Ringschluss    auch mit dem Zwischenprodukt durchführbar ist, und dieses bereits mit relativ grosser Reinheit anfällt.



   Die Kondensation in der zweiten Stufe verläuft unter Abspaltung des Alkoholrestes aus der Urethangruppe bei erhöhter Temperatur, beispielsweise auf dem siedenden Wasserbad. Als alkalische Kondensationsmittel können beispielsweise Natrium- oder   Kalium-Äthylat,    Natriumamid, Natriumhydrid oder die Alkalimetalle selbst verwendet werden, wobei je nach   Konstitution d'er    zu   cyclisierenden    Verbindung das eine oder andere Kondensationsmittel vorzuziehen ist.



  Es ist vorteilhaft, die Kondensation in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel vorzunehmen. Als solche eignen sich insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol und Xylol, oder auch andere indifferente Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diisoamyläther und dergleichen.



   Die Isolierung der gebildeten Dioxopyrazolidinen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Lösen in Wasser unter Zugabe von Lauge, Abtrennen der wässrigen Lösung   vom -verwendeten    Lösungsmittel, in dem die Nebenprodukte gelöst bleiben, und Ausfällen der gereinigten Dioxopyrazolidine mit Hilfe einer Säure.



   Die Ausbeuten bei der erfindungsgemässen Herstellungsweise sind gut. Bei der Umsetzung der stabilen Monoacylhydrazine mit den Kohlensäureesterhalbhalogeniden werden nahezu quantitative Ausbeuten erhalten, beispielsweise 96   O/o,    und die Dioxopyrazolidine entstehen bei der Ringschlussreaktion je nach den Substituenten und dem verwendeten Kondensationsmittel durchwegs in 60- bis   70 /"iger    oder höherer Ausbeute.



   Die als Ausgangsmaterial benötigten Carbonsäurehydrazide,   beispielsweise -diphenylhydrazide,    können durch Einwirkung äquimolarer Mengen Carbonsäurechloride auf das betreffende Hydrazin, beispielsweise Hydrazobenzol, in Gegenwart tertiärer Basen, wie Pyridin oder Diäthylamin, in einem indifferenten Lösungsmittel unter Kühlung mit Eiswasser in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten werden.



   Beispiel 1
28,2 g   n-Capronyl-N,N'-diphenylhydrazin    (F: 121 bis   122  C)    werden in 100 cm3 Chlorkohlensäure äthylester eingebracht und 6 Stunden auf 120 bis   150"C    (Aussentemperatur) unter Rückfluss erhitzt, wobei HC1 entweicht. Anschliessend wird der überschüssige Chlorkohlensäureester durch Destillation (zuletzt durch Anlegen eines Vakuums) entfernt. Das zurückbleibende   N-Carbäthoxy-n-      capronyl-N,N'-di-    phenylhydrazin stellt ein schwach gelbliches Öl dar, welches praktisch ohne Verlust im Hochvakuum (10-3 Torr) bei   111"    destilliert werden kann.

   Das Infrarotspektrum dieser Verbindung enthält unter andern Absorptionsbanden bei   5,84u    (Urethan  gruppe -N-COOR)    und 5,97   u    (Säureamidgruppe N-COR). Das Fehlen einer NH-Valenzschwingung im Infrarotspektrum ist ein weiterer Beweis für die N-Carbäthoxystruktur der Verbindung. Für die weitere Umsetzung ist eine Hochvakuumdestillation nicht erforderlich.



   Das erhaltene Öl wird in etwa 150   cm3    absolutem Benzol gelöst und nach Zugabe von 3,9 g NaNH2-Pulver 36 h auf siedendem Wasserbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur werden etwa 500 cm3 Wasser hinzugegeben, wobei Auflösung des Reaktionsproduktes erfolgt, und im Scheidetrichter wird die wässrig-alkalische Phase abgetrennt. Die Benzolphase wird mit 50   cm3      ln-NaOH    ausgeschüttelt. Beide wässrig-alkalische Lösungen werden nach Vereinigung mit Tierkohle entfärbt und mittels halbkonzentrierter HC1 unter Kühlung mit Wasser angesäuert, wobei   1,2-Diphenyl-3,5-    dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin in farblosen, seidigen Na  deln    sich abscheidet. F: 103 bis   104"    C.



   Beispiel 2   
30,2 g Phenylessigsäure-N,N' - diphenylhydrazid (F: 167 bis 1680 C) werden in 150 cm3 Chlorkohlensäureäthylester eingetragen und 8 h auf 1500 C    (Aussentemperatur) unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen Chlorkohlensäureesters wird das N-Carbäthoxy-N'-phenylacetyl-N,N'diphenylhydrazin, eine hellgelbe, honigartige Masse auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben durch intramolekulare Kondensation unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel zum   1 ,2,4-Tri-      phenylT3, 5-dioxopyrazolidin    cyclisiert und isoliert.



  F: 181 bis   182" C.   



   Beispiel 3
560 g   N-Carbäthoxy-N'-n-capronyl-N,N-diphenyl-    hydrazin (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 2000 g Benzol gelöst und mit 76 g Natriumhydrid unter Rückfluss erhitzt. Nach etwa 3 Stunden beginnt die Reaktion unter Wasserstoffentwicklung. Es wird noch weiter 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend das Benzol abdestilliert. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid wird mit wenig Alkohol zersetzt, das Reaktionsprodukt in Wasser aufgenommen, die wässrige Schicht mit Tierkohle entfärbt und an  gesäuert. 1 ,2-Diphenyl-3 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazoli-    din scheidet sich erst ölig ab und erstarrt nach kurzer Zeit. Aus Alkohol kristallisiert bildet es farblose Nadeln. F: 104 bis   105     C.



   Beispiel 4
374 g   N-Carbäthoxy-N'-phenylacetyl-N, N'-di-    phenylhydrazin, das wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt wird, wird in 2000   cm3    Benzol gelöst und  nach Zugabe von 48 g Natriumhydrid, wie im Beispiel 3 beschrieben, zur Kondensation gebracht und    aufgearbeitet. 1,2,4- Triphenyl -3,5- dioxopyrazolidin    kristallisiert aus Benzol in farblosen Nadeln F: 181 bis   182 C.   



   Beispiel 5
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: 92 g Hydrazobenzol werden in 300   cm3    Chloroform gelöst und nach Zugabe von 56 g Triäthylamin unter Rühren mit 65 g n-Valeroylchlorid versetzt. Hierbei erwärmt sich das Reaktionsgemisch und muss nötigenfalls gekühlt werden.



  Nach 2 Stunden Stehen bei 200 C wird das n-Va  leroyl-N,N'-diphenylhydrazin    abgesaugt. Aus der Mutterlauge können nach Waschen mit H2O und Trocknen mit MgSO4 noch weitere Mengen des   Säurehydrazids    gewonnen werden. F: 141 bis   142"    C (aus Alkohol).



   Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 40 g   n-Valeroyl-N,N'-diphenylhydra-    zin mit 68 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt und 5 Stunden am Ölbad unter Rückfluss erhitzt (Aussentemperatur   150"C),    anschliessend wird der überschüssige Chlorkohlensäureester abdestilliert und ein gelbes viskoses Öl erhalten. Kp.   0,001:1170 C.   



   Dieses Öl wird 51/2 Stunden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrid in Benzol unter Rückfluss erhitzt, anschliessend das Benzol und der gebildete Alkohol abdestilliert und der Rückstand 16 Stunden auf Wasserbad im Vakuum erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Aus dem Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 1 angegeben,    1,2-Diphenyl-3      ,5-dioxo-4-n-propylpyrazolidin    isoliert.



  F: 108 bis   109     C.



   Beispiel 6
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: Aus 90 g Hydrozimtsäurechlorid und 92 g Hydrazobenzol wird in Gegenwart von Triäthyl amin in analoger Weise wie im Beispiel 5 für die Herstellung von   n-Valeroyl-N,N'-diphenyl-hydrazin    beschrieben wurde   n-Phenylpropionyl-N,N'-diphenyl-    hydrazin hergestellt. F: 151 bis 1520 C.



   Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 51 g   Phenylpropionyl-N,N'-diphenyl-    hydrazin mit 176 g Chlorkohlensäureester, wie im Beispiel 4 beschrieben, umgesetzt. Nach beendeter Reaktion bleibt   N-Carbäthoxy-N'-ss-phenyl-propionyl-      N,N'-diphenylhydrazin    als feste Substanz zurück, die gereinigt einen Schmelzpunkt von 116 bis   1170 C    hat.



   49 g dieser Substanz werden mit der äquimolaren
Menge Natriumhydrid im Benzol, wie im Beispiel 5 beschrieben, umgesetzt und das entstandene   1 ,2-Di-       phenyl-3 ,5-dioxo-4-benzyl-pyrazolidin,    wie im Bei spiel 1 beschrieben, isoliert. F: 137 bis   1380    C.



   Beispiel 7
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen er halten werden: Zu einer Lösung von 63 g Hydrazo benzol und 37 g Triäthylamin in 450   cm3    Chloroform wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 55 g Cyclohexylacetylchlorid in 40   cm3    Chloroform eingetragen, anschliessend erhitzt man noch 1 Stunde am Wasserbad unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird mit 250   cm3    Chloroform verdünnt, das Chloroform 3mal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und abdestilliert. Das Cyclohexylessigsäure-N,N'- diphenylhydrazid kristallisiert aus Benzol/Petroläther in farblosen Blättchen. F: 131 bis   132"    C.



   Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 80 g   Cyclohexylessigsäure-N,N'-di-    phenylhydrazid mit 145 g Chlorkohlensäureäthylester 6 Stunden rückflussgekocht, Aussentemperatur etwa   130"C.    Der überschüssige Chlorkohlensäure äthylester wird ab destilliert, und es bleibt N-Carb    äthoxy - - cyclohexylacetyl - N,N"- diphenylhydrazin    als schwach gelbes, sehr zähes Öl zurück, welches ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. 82 g dieses Öls werden mit 10,5 g Natriumhydrid in 240 g Benzol, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt und    aufgearbeitet; 1,2 - Diphenyl -3,5- 5-dioxo-4-cyclohexyl-    pyrazolidin kristallisiert aus Alkohol in farblosen Nadeln. F: 178 bis   179     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Dioxopyrazolidinen der Formel EMI3.1 wobei Rl einen unsubstituierten Arylrest oder einen durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Alkylrest, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen durch Halogen, Alkoxy- oder Alkylgruppen substituierten Arylrest, R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder einen durch Ätherreste, Acetalgruppen und/oder tertiäre Aminogruppen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyloder Arylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Monoacylarylhydrazine der Formel EMI3.2 mit Halbhalogeniden der Kohlensäureester ohne Zugabe eines Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umgesetzt,

   nach beendeter Halogenwasserstoffabspaltung überschüssiges Kohlensäureesterhalbhalogenid entfernt und die gebildeten N-Acyl-N'carbalkoxyhydrazine der Formeln EMI4.1 wobei Alk einen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln und bei erhöhter Temperatur cyclisiert und die Dioxopyrazolidine isoliert werden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Halbhalogenid eines Kohlensäureesters Chlorkohlensäureester verwendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die gebildeten N-Acyl-N'-carbalkoxyhydrazine nach Entfernung überschüssigen Kohlensäureesterhalbhalogenids ohne eine weitere Reinigung der Ringschlussreaktion unterworfen werden 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalische Kondensationsmittel Alkalialkoholate,-amide,-hydride oder -metalle verwendet werden.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem höher siedenden Äther als Lösungsmittel durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt wird.