CH344070A - Verfahren zur Herstellung von Serinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Serinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von p-Nitrophenylserin und Chinolylserinen.



   Es ist bekannt, dass man durch Kondensation von Glykokoll mit aromatischen Aldehyden in alkalischer Lösung Phenylserin und Homologe dieser Verbindung erhalten kann [Liebig's Ann. d. Ch. 284 (1895), Seiten 36ff., und 377 (1904), Seiten 212ff.].



  Dabei wird beispielsweise aus Benzaldehyd und Glykokoll zunächst unter Wasserabspaltung Benzylidenglykokoll gebildet, welches sich anschliessend mit einem weiteren Molekül Benzaldehyd zu Benzylidenphenylserin umsetzt und nach dem Ansäuern Phenylserin ergibt. Diese Reaktion lässt sich allgemein auf aromatische Aldehyde ausdehnen, wobei Natrium als Kondensationsmittel verwendet wird [Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 52 (1919), Seiten 1734ff.] und dient in neuerer Zeit vor allem zur Gewinnung von Phenylserin und p-Nitro-phenylserin, die beispielsweise als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chloramphenicol Verwendung finden.



   Es ist weiterhin bekannt, p-Nitro-benzaldehyd mit Glykokollestern mittels metallischen Natriums zu   p-Nitro-phenylseriuestern    zu kondensieren [J.



  Chem. Soc. (London) 1949, Seiten 90 ff.].



   Schliesslich ist aus der deutschen Patentschrift Nr. 839500 bekannt, dass sich unverestertes Glykokoll mit p-Nitro-benzaldehyd unter Verwendung von frisch gefälltem Calciumhydroxyd als Katalysator zu p-Nitro-phenylserin kondensieren lässt. Dabei wird die threo-Form des p-Nitro-phenylserins erhalten, während bei den von Glykokollestern ausgehenden Verfahren in der Hauptsache die erythro-Form gebildet wird [vgl. C. R. hebd. Seances Acad. Sci. 231 (1950), Seiten 361 ff.]
Aus der bereits zitierten Veröffentlichung in Liebig's Ann. d. Chem. 337 (1904), Seiten 214ff., ist es bekannt, dass das Kondensationsprodukt aus Glykokoll und Aldehyden unter Verschiebung der Doppelbindung nach dem Schema
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 teilweise umgelagert wird.



   Da die Verbindung II nicht durch weitere Kondensation in Serin übergeführt werden kann, hat die Umlagerung eine Verminderung der Ausbeute zur Folge.



   Es wurde nun gefunden, dass man p-Nitrophenylserin oder Chinolylserine mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man Glykokoll mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Estern oder Esterhalbacetalen zu Schiffschen Basen umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden mit p-Nitro-benzaldehyd oder mit Chinolinaldehyden kondensiert und die erhaltenen Kondensationsprodukte mit Hilfe von verdünnten Säuren zerlegt.



   Das Verfahren gemäss der Erfindung hat den Vorteil, dass es in erster Reaktionsstufe zu einer Schiffschen Base führt, die unter Berücksichtigung der obigen   Umiagerungsgleichung    nur in einer Form existieren kann. Da bei der weiteren Kondensation somit keine Nebenprodukte auftreten, kann man eine beachtliche Ausbeutesteigerung sowie eine erhebliche Vereinfachung der Aufarbeitung erreichen, denn die bei Zerlegung der Schiffschen Base anfal  lende Glyoxylsäure bzw. deren Umwandlungsprodukte sind wasserlöslich.



   Das vorliegende Verfahren besitzt im Falle des Einsatzes der heterocyclischen Aldehyde in der zweiten Reaktionsstufe noch den Vorteil, dass die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vorliegen und leicht von im Reaktionsgemisch vorhandenen, nicht basischen Verbindungen, also auch von der abgespaltenen Glyoxylsäure bzw. deren Zersetzungsprodukten, getrennt werden können.



   Als Chinolinaldehyd kommt z. B. Chinolin-2aldehyd in Frage.



   Die Umsetzung von Glykokoll mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Derivaten wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, und als solches vorteilhaft Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen verwendet.



  Man kann bei Zimmertemperatur, mässig erniedrigter und bei mässig erhöhter - Temperatur, vorzugsweise zwischen 40 und 700, arbeiten. Es kann von Vorteil sein, ein Kondensationsmittel einzusetzen, wobei Alkali- und/oder   Erdalkalihydroxyde    verwendet werden können; insbesondere kommen Kaliumhydroxyd und/oder Calciumhydroxyd in Frage. Die erhaltene Schiffsche Base kann ohne Isolierung in dem Reaktionsgemisch weiter verarbeitet werden.



   Als Ester der Glyoxylsäure verwendet man vorteilhaft solche mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise deren   Äthylester.    Im Falle der Verwendung von Halbacetalen werden vorteilhaft solche eingesetzt, deren Acetalgruppen durch Umsetzung mit den erwähnten Alkoholen gebildet wurden.



   Die in zweiter Reaktionsstufe erfolgende Umsetzung der erhaltenen Schiffschen Basen mit den betreffenden Aldehyden wird in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man, insbesondere bei Einsatz von p-Nitrobenzaldehyd, Erdalkalihydroxyde, zweckmässig Cal  ciumhydroxyd.    Man arbeitet vorteilhaft bei mässig erhöhter Temperatur. Die erhaltenen Kondensationsprodukte werden mittels verdünnter Säuren, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure, zerlegt.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Produkte sind selbst chemotherapeutisch wirksam und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel, beispielsweise von Chloramphenicol, dar.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 23 g Kaliumhydroxyd in 300 cm3 Wasser wird mit 15 g Glykokoll sowie mit 30 g Glyoxylsäureäthylesteräthylhalbacetal versetzt.



  Nach   dreiviertelstündigem    Rühren bei   60-65"    werden eine Lösung von 30 g p-Nitro-benzaldehyd in 250   cm3    Methanol, eine Lösung von 30 g Calciumacetat in 150   cm3    Wasser und anschliessend 4 g mit 50   cm3    Wasser gelöschtes Calciumoxyd zugegeben.



  Nach etwa 30 Minuten säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (50 g konzentrierte Schwefelsäure und 100   cm3    Wasser) an und saugt nach weiteren 30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab. Dann wird mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf etwa 300   cm3    eingeengt. Nach Klären über Kohle wird das Filtrat mit Ammoniak auf PH 4,8 eingestellt und nochmals über Kohle geklärt. Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit Aceton verrührt und nochmals abgesaugt. Nach Abdecken mit Äther und Trocknen erhält man 35-40 g p-Nitrophenylserin   (70-80 0/o    der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge p-Nitro-benzaldehyd).



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 18 g Glyoxylsäure-monohydrat und 15 g Glykokoll in 200   cm3    Wasser wird bei   40     unter Rühren eine Kalkmilchsuspension, erhalten aus 12 g Calciumoxyd und 100   cm3    Wasser, gegeben. Nach   zweistiindigem    Rühren bei   40     werden 30 g p-Nitro-benzaldehyd und weitere 6 g Calciumoxyd, in 500-   cm3    Wasser suspendiert, und nach einigen Minuten 300   cm3    Methanol zugesetzt. Nachdem noch eine weitere Stunde bei   40p    gerührt wurde, wird verdünnte Schwefelsäure (45   cm3    konzentrierte Schwefelsäure und 100   cm3    Wasser) zugegeben.

   Anschliessend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 600 gesteigert und nach halbstündigem Rühren das ausgeschiedene Calciumsulfat abgetrennt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und die wässrige Lösung nach Behandeln mit Aktivkohle mittels Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitro-phenylserin wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 30 g   (65 ovo    der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge p-Nitro-benzaldehyd).



   Beispiel 3
20 g Glyoxylsäureäthylester und 15 g Glykokoll werden in 300   cm3    Wasser mit 25 g Kaliumhydroxyd eine Stunde bei   10     verrührt. Dann werden eine Lösung von 30 g p-Nitro-benzaldehyd in 300   cm3    Methanol sowie eine Suspension von 30 g Calciumacetat in 100   cm3    Wasser zugesetzt. Nach gutem Rühren werden hierauf noch weitere 6 g Calciumoxyd, in 50   cm3    Wasser suspendiert, zugegeben. Nach halbstündigem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 600 wird mit einer Lösung von 50   cm3    konzentrierter Schwefelsäure in 100   cm3    Wasser angesäuert und vom ausgefallenen Calciumsulfat abgetrennt.



  Die Lösung wird im Vakuum auf 700   cm3    eingeengt und nach Klären über Aktivkohle mit Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitro-phenylserin wird abgenutscht und getrocknet.



  Ausbeute 30-35 g   (65-70 O/o    der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge p-Nitrobenzaldehyd).



   Beispiel 4
12 g Kaliumhydroxyd werden in 150   cm3    Wasser gelöst und mit 7,5 g Glykokoll sowie mit 15 g Gly  oxylsäureäthylesteräthylhalbacetal versetzt. Nach dreiviertelstündigem Rühren bei etwa   60     lässt man auf etwa 300 abkühlen und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 16 g Chinolin-2aldehyd in 100   cm3    Methanol, mit einer Lösung von 15 g Calciumacetat in 75   cm3    Wasser sowie mit 2 g mit 25   cm3    Wasser gelöschtem Calciumoxyd. Es entsteht sofort ein Niederschlag, der noch 30 Minuten gut durchgerührt wird. Dann säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (25 g konzentrierte Schwefelsäure und 50   cm3    Wasser) an, erwärmt auf etwa 600 und saugt nach 30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab.

   Anschliessend wird mit schwach angesäuertem Wasser und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Methanol befreit und dann mit Natriumacetat neutralisiert.



  Nach Stehen über Nacht wird der grossflockige Niederschlag abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet.



   Die Ausbeute an Chinolylserin-(2) beträgt 14 bis 16 g   (60-700/0    der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge Chinolin-2-aldehyd).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von p-Nitro-phenylserin oder Chinolylserinen, dadurch gekennzeichnet, dass man Glykokoll mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Estern oder Esterhalbacetalen zu Schiffschen Basen umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden mit p-Nitro-benzaldehyd oder Chinolinaldehyden kondensiert und die erhaltenen Kondensationsprodukte mit Hilfe von verdünnten Säuren zerlegt.