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Publication number: DEF0017151MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 25. März 1955 Bekanntgemacht am 25. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es ist bekannt, daß man durch Kondensation von Glykokoll mit aromatischen Aldehyden in alkalischer Lösung Phenylserin und Homologe dieser Verbindung erhalten kann (Liebigs Ann. d. Ch., 284 .[1895], S. 36 ff., und 337 [1904], S. 212 ff.). Dabei wird beispielsweise aus Benzaldehyd tind Glykokoll zunächst unter Wasserabspaltung Benzylidenglykokoll gebildet, welches sich anschließend mit einem weiteren Molekül Benzaldehyd zu Benzylidenphenylserin umsetzt und nach dem Ansäuern Phenjdserin ergibt. Diese Reaktion läßt sich allgemein auf aromatische Aldehyde ausdehnen, wobei Natrium als Kondensationsmittel verwendet wird (Ber. d. dtsch. ehem. Ges., 52 [!α,ϊα,]. S. 1734 ff.), und dient in neuerer Zeit ■ vor allem zur Gewinnung von Phenylserin und p-Nitrophenylserin, die beispielsweise als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chloramphenicol Verwendung finden. ;

Es ist weiterhin bekannt, p-Nitrobenzaldehyd mit Glykokollestern mittels metallischen Natriums zu p-Nitrophenylserinestern zu kondensieren (J. Cbem. Soc. [London], 1949, S. 90 ff.).

Schließlich ist aus der deutschen Patentschrift 839 500 bekannt, daß sich unverestertes Glykokoll mit p-Nitrobenzaldehyd unter Verwendung von frisch gefälltem Calciumhydroxyd als Katalysator

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zu p-Nitrophenylserin kondensieren läßt. Dabei wird die threo-Form des p-Nitrophenjdserins erhalten, während bei den von Glykokollestern ausgehenden Verfahren in der Hauptsache. die erythro-Form gebildet wird (vgl. C. R. hebd.. Seances Acad. Sei., 231 [1950], S.₃6ifi.). '

R - CH = N - CH₂ - COOH

(I)

Aus der bereits zitierten Veröffentlichung in / Liebigs Ann. d. Chem., 337 (1904), S. 214 ft., ist es bekannt, daß für das Kondensationsprodukt aus Glykokoll und Aldehyden die Möglichkeit einer Umlagerung unter Verschiebung der Doppelbindung nach dem Schema

R - CH₂ - N = CH - COOH
(II)

besteht. Da die Verbindung (II) nicht durch weitere Kondensation in Serin übergeführt worden kann, hat die Umlagerung eine Verminderung der Ausbeute

zur Folge. ; .'■".' .

Es wurde nun gefunden, daß man Serine mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man Glykokoll mit etwa diquimolekularen Mengen Glyoxylsäure bzw. mit deren Estern oder Esterhälbacetalen zu Schiffsehen Basen umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden mit aromatischen oder heterocyclischen Aldehyden kondensiert und die erhaltenen Kondensationsprodukte zerlegt.

Das Verfahren gemäß der Erfindung hat den Vorteil,_:

daß es in erster Reaktionsstufe zu einer Schiffschen ' Base führt, die unter Berücksichtigung der obigen Umlagerungsgleichung nur in einer Form existieren kann. Da bei der weiteren Kondensation somit keine Nebenprodukte auftreten können, erreicht man eine beachtliche Ausbeutesteigerung sowie eine erhebliche Vereinfachung der Aufarbeitung, da die bei Zerlegung der Schiffschen Base anfallende Glyoxylsäure . bzw. deren Umwandlungsprodukte wasserlöslich sind. Das vorliegende Verfahren besitzt im Falle des Einsatzes von heterocyclischen Aldehyden in der zweiten Reaktionsstufe noch den Vorteil, daß die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vorliegen und leicht von im Reaktionsgemisch vorhandenen nicht basischen Verbindungen, also auch von der abgespaltenen Glyoxylsäure bzw. deren Zersetzungsprodukten getrennt werden können. Als aromatische Aldehyde kommen insbesondere kernsubstituierte Benzaldehyde, beispielsweise p-Nitrobenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, o-Methoxybanzaldehyd und p-Toluylaldehyd, in Frage. Als heterocyclische Aldehyde seien beispielsweise genannt: Chinolinaldehyd-(2), Pyridinaldehyd-(2), Thiophenaldehyd-(2) und Furfurol.

Die Umsetzung von Glykokoll mit· Glyoxylsäure bzw. mit deren Derivaten wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel durchgeführt und als solches vorteilhaft Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen verwendet. Man kann bei Zimmertemperatur, mäßig erniedrigter und bei mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 40 und 70⁰, arbeiten. Es kann von Vorteil sein, ein Kondensationsmittel einzusetzen, wobei Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyde verwendet werden können; insbesondere kommen Kaliumhydroxyd und/oder CaI-ciumhydroxyd in Frage. Die erhaltene Schiffsche Base kann ohne Isolierung in dem Reaktionsgemisch weiterverarbeitet werden.

Als Ester der Glyoxylsäure verwendet man vorteilhaft solche mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise deren Äthylester. Im Falle der Verwendung von Halbacetalen werden vorteilhaft solche eingesetzt, deren Acetalgruppen durch Umsetzung mit den erwähnten Alkoholen gebildet wurden.

Die in zweiter Reaktionsstufe erfolgende Umsetzung der als Zwischenprodukte erhaltenen Schiffschen Basen mit aromatischen oder heterocyclischen Aldehyden wird in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man, insbesondere bei Einsatz von p-Nitrobenzaldehyd, Erdalkalihydroxyde, zweckmäßig Calciumhydroxyd. Man arbeitet vorteilhaft bei mäßig erhöhter Temperatur. Die erhaltenen Kondensationsprodukte werden mittels go verdünnter Säuren, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure, zerlegt. _:

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte sind selbst chemotherapeutisch wirksam und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel dar.

Beispiel 1

Eine Lösung von 23 g Kaliumhydroxyd in 300 ecm Wasser wird mit 15 g Glykokoll sowie mit 30 g GIyoxylsäure-äthylester-äthylhalbacetal versetzt. Nach ³/₄stündigem Rühren bei 60 bis 65° werden eine Lösung von 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 250 ecm Methanol, eine Lösung von 30 g Calciumacetat in 150 ecm Wasser und anschließend 4 g mit 50 ecm Wasser gelöschtes Calciumoxyd zugegeben. Nach¹ etwa 30 Minuten säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (50 g konzentrierte Schwefelsäure und 100 ecm Wasser) an und saugt nach weiteren .30 Minuten vom ausgefallenen ' Calciumsulfat ab. Dann wird mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf etwa 300 ecm eingeengt. Nach Klären über Kohle wird das Filtrat mit Ammoniak auf p_H 4,8 eingestellt und nochntals über Kohle geklärt. Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit Aceton verrührt und nochmals abgesaugt. Nach Abdecken mit Äther und Trocknen erhält man 35 bis 40 g p-Nitrophenylserin (70 bis 8o°/₀ der Theorie, bezogen auf p-Nitrobenzaldehyd). Zersetzungspunkt 210 bis 220⁰ (Kofier Bank); Schmelzpunkt des Äthylesters 148⁰ (Kofier Bank).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 18 g Glyoxylsäure-monohydrat und 15 g Glykokoll in 200 ecm Wasser wird bei 40⁰

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unter Rühren eine Kalkmüchsuspension, erhalten aus 12 g Calciumoxyd und 100 ecm Wasser, gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei 40⁰ werden 30 g p-Nitrobenzaldehyd und weitere 6 g Calciumoxyd, in 500 ecm Wasser suspendiert, und nach einigen Minuten 300 ecm Methanol zugesetzt. Nachdem noch eine weitere Stunde bei 40⁰ gerührt wurde, wird verdünnte Schwefelsäure (45 g konzentrierte Schwefelsäure und 100 ecm Wasser) zugegeben. Anschließend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 6o° gesteigert und nach !/astündigem Rühren das ausgeschiedene Calciumsulfat abgetrennt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und die wäßrige Lösung nach Behandeln mit Aktivkohle mit Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitrophenylserin wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 30 g (65 % der Theorie, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd). . -.

Beispiel 3

20 g Glyoxylsäure-äthylester und 15 g Glykokoll werden in 300 ecm Wasser mit 25 g Kaliumhydroxyd ι Stunde bei 10° verrührt. Dann werden eine Lösung von 30 g p-Nitrobenzaldehyd in 300 ecm Methanol sowie eine Suspension von 30 g Calciumacetat in 100 ecm Wasser zugesetzt. Nach gutem Rühren werden hierauf noch weitere 6 g Calciumoxyd, in 50 ecm Wasser suspendiert, zugegeben. Nach ¹Y₂StUndigem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 6o° wird mit einer Lösung von 50 ecm konzentrierter Schwefelsäure in 100 ecm Wasser angesäuert und vom ausgefallenen Calciumsulfat abgetrennt. Die Lösung wird im Vakuum auf 700 ecm eingeengt und nach Klären über Aktivkohle mit Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitrophenylserin wird abgenutscht und getrocknet. Ausbeute 30 bis 35 S (65 bis 70 °/₀ der Theorie, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd) .

Beispiel 4

12 g Kaliumhydroxyd werden in 150 ecm Wasser gelöst und mit 7,5 g Glykokoll sowie mit 15 g Glyoxylsäure-äthylester-äthylhalbacetal versetzt. Nach ³/₄stündigem Rühren bei etwa 6o° läßt man auf etwa 30⁰ abkühlen und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 16 g Chinolylaldehyd-(2) in 100 ecm Methanol, mit einer Lösung von 15 g Calciumacetat in 75 ecm Wasser sowie mit 2 g mit 25 ecm Wasser gelöschtem Calciumoxyd. Es entsteht sofort ein Niederschlag, der noch 30 Minuten gut durchgerührt wird. Dann säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (25 g konzentrierte Schwefelsäure und 50 ecm Wasser) an, erwärmt auf etwa 6o° und saugt nach 30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab. Anschließend wird mit schwach angesäuertem Wasser und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Methanol befreit und dann mit Natriumacetat neutralisiert. Nach Stehen über Nacht wird der großflockige Niederschlag abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Chinolylserin-(2) beträgt 14 bis 16 g (60 bis 70 % der Theorie, bezogen auf Chinolylaldehyd); Schmelzpunkt 184⁰.

Claims

PATENTANSPRUCH: g

Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden unter Verwendung von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Glykokoll und etwa äquimolekularen Mengen Glyoxylsäure bzw. deren Estern oder Esterhalbacetalen in an sich bekannter Weise. hergestellte Schiffsche Basen in Gegenwart von Alkali- und bzw. oder Erdalkalihydroxyden mit einem substituierten Benzaldehyd oder einem heterocyclischen Aldehyd weiter kondensiert und das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise mit Säuren zerlegt.

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