CH344414A - Verfahren zur Herstellung von Thiophenylpyridylaminen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Thiophenylpyridylaminen       Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung  einer bisher noch nicht beschriebenen neuen Stoff  klasse, und zwar von     Thiophenylpyridylamin    der  Formel  
EMI0001.0003     
    und seinen im Benzol- und/oder     Pyridinkern    substi  tuierten Derivaten. Als     Substituenten    kommen bei  spielsweise     Hydroxylgruppen,    Halogen,     Alkylreste,     wie die     Methylgruppe,        Alkoxyreste    und dergleichen  in Betracht. Die Kerne können einfach oder mehr  fach substituiert sein.  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch  gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls     in    einem  oder beiden Ringen substituiertes     Phenylpyridylamin     der Formel  
EMI0001.0012     
    oder ein Salz davon mit Schwefel oder einer Schwefel  verbindung behandelt, derart, dass unter Abspaltung  von zwei Wasserstoffatomen eine Schwefelbrücke       gebildet    wird.  



  Es wurde gefunden, dass der Einbau des Schwefel  atoms zweckmässig so durchgeführt werden kann,  dass das     Phenylpyridylamin    bei erhöhter Temperatur  mit Schwefel umgesetzt     wird.    Zweckmässig arbeitet  man hierbei in     Gegenwart    katalytisch wirkender    Stoffe, wie Jod, Aluminiumchlorid oder     Borfluorid.     Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines  Lösungsmittels durchgeführt werden.  



  An Stelle von elementarem Schwefel können auch  andere Stoffe verwendet werden, die bei den Reak  tionsbedingungen den für die Schwefelbrücke zwi  schen dem Benzol- und .dem     Pyridinkern    benötigten  elementaren Schwefel zu liefern vermögen, wie  Schwefelchlorid,     Dischwefeldichlorid,        Natriumthio-          sulfat,        Antimonsulfid,    Arsensulfid,     Alkalipolysulfide,          Thionylchlorid    oder ähnliche Verbindungen. Die Aus  gangsstoffe können auch in der Form ihrer Salze ver  wendet werden, zum Beispiel dann, wenn als Schwe  fellieferant     Natriumthiosulfat    dient.  



  Die Erzeugnisse, die nach dem Verfahren gemäss  der Erfindung erhalten werden, können auch in an  sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze       übergeführt    und als solche verwendet werden.  



  Die nach dem Verfahren gemäss .der Erfindung  gewonnenen neuen Verbindungen stellen     in    erster  Linie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung       pharmazeutischer    Präparate dar. Sie können aber  auch unmittelbar als     Heilmittel    verwendet werden,  zum Beispiel als     vermizide    Mittel, Sedativa oder  Narkotika.  



  <I>Beispiel 1</I>  85 Teile     Phenylpyridylamin    werden mit 32 Teilen  Schwefelpulver und 4 Teilen Jod 3 Stunden auf  270  erhitzt. Bei 250  beginnt die Entwicklung von  Schwefelwasserstoff, die bei 270  sehr heftig wird  und nach etwa 1 Stunde abklingt. Aus dem geschmol  zenen Produkt wird im Vakuum ein helles Öl  destilliert. Das Öl wird in     Äthanol    gelöst, die Lösung  nach dem Zusatz von Aktivkohle filtriert und aus  dem Filtrat das gereinigte Endprodukt     auskristalli-          siert.    Es bildet goldgelbe Nadeln mit einem Schmelz  punkt von 115 .

        Zur Abtrennung des stärker basischen     Phenyl-          aminopyridins    aus dem anfallenden Gemisch mit dem  schwächer basischen     Thiophenylpyridylamin        (im    fol  genden als     Thiopyram    bezeichnet) kann man sich  folgende Eigenschaften der beiden Stoffe zunutze  machen:  Das     Thiopyram    gibt mit 2- bis     3n-Salzsäure    ein  leicht kristallisierendes, in Wasser relativ schwer lös  liches Hydrochlorid. Das Hydrochlorid des     Phenyl-          aminopyridins    ist dagegen leicht löslich in Wasser.

    (Auch Schwefelsäure gibt ein schwer lösliches Salz  des     Thiopyrams.    Dieses fällt aber ölig an und kann  nur mit einiger Mühe kristallisiert werden.) Auf  Grund dieser verschiedenen Löslichkeiten der     Hydro-          chloride    in     wässrigen    Lösungen kann eine Trennung  mit     2n-Salzsäure    herbeigeführt werden, die folgen  dermassen verläuft: Das destillierte Gemisch von       Thiopyram    und     Phenylaminopyridin    wird in ,der etwa  theoretischen Menge 2- bis     3n-Salzsäure    in der Siede  hitze gelöst.

   Wenn alle Substanz gelöst ist, wird mit  Aktivkohle (1 bis 2     %    des     eingesetzten    Substanz  gemisches) versetzt und     abfiltriert.    Das Filtrat wird  auf 0  abgekühlt, wobei das Hydrochlorid des     Thio-          pyrams    auskristallisiert. Das Hydrochlorid des       Phenylaminopyridins    bleibt in Lösung.

   Aus dem  Filtrat wird mit     konz.        wässrigem    Ammoniak das       Phenylaminopyridin        gefällt    und nach dem Trocknen  zu neuen Schmelzen     eingesetzt.    Das     Hydrochlorid     des     Thiopyrams    wird in Wasser aufgeschlämmt und  mit halbkonzentriertem Ammoniak auf     pH    8 ein  gestellt. Das in Freiheit gesetzte     Thiopyram    wird ab  filtriert und getrocknet. Es kann direkt zu weiteren  Reaktionen eingesetzt werden.  



  Über die Leistungsfähigkeit dieser Reinigungs  methode gibt folgender Versuch Auskunft:  20 g     Phenylaminopyridin    und 20 g     Thiopyram     werden innig gemischt und nach obigen Angaben ge  trennt. Daraus werden 19,5 g     Thiopyram    = 97,5 %  und 18,5 g     Phenylaminopyridin    = 93      /o    isoliert. Nach  Kenntnis dieser Trennungsmöglichkeit wurde die       Abhängigkeit    der Ausbeute des gebildeten     Thio-          pyrams    von den     eingesetzten    Mengen an Schwefel  und Jod sowie von der Reaktionszeit und der Reak  tionstemperatur untersucht.

   Ein     Jodzusatz    in Höhe  von 2      /o    des eingesetzten     Phenylaminopyridins    ist  vorteilhaft. Es zeigte sich, dass am besten kein Über  schuss an Schwefel verwendet wird. Die besten Aus  beuten werden sogar erhalten, wenn nur     2/;;    der       theoritisch    erforderlichen Schwefelmenge eingesetzt  wurden und auf eine Schmelzdauer von etwa 2 Stun  den und 275  eingestellt wird. Wird für 6 Stunden  bei 255 bis 260  erhitzt, so sinkt die Ausbeute an       Thiopyram    beachtlich, und der     Destillationsrückstand     im Reaktionsgefäss wird grösser.  



  <I>Beispiel 2</I>  85 Teile     Phenylpyridylamin,    32 Teile Schwefel  pulver und 15     Teile        Aluminiumchlorid    werden auf  270  erhitzt. Bei 250  beginnt die Entwicklung von    Schwefelwasserstoff. Nach 3 Stunden wird das Reak  tionsprodukt     direkt    im Vakuum destilliert und dann  nach Beispiel 1 gereinigt. Erhalten werden goldgelbe  Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1l5 .  <I>Beispiel 3</I>  52 Teile     Phenylpyridylaminhydrochlorid    werden  mit 80 Teilen wasserfreiem     Natriumthiosulfat    erhitzt.  Bei 280  setzt die Entwicklung von Schwefelwasser  stoff ein. Darauf wird 7 bis 8 Stunden die Tempera  tur von 280  gehalten.

   Das Schmelzgut wird im Va  kuum destilliert und wie im Beispiel 1 weiterbehan  delt und gereinigt. Die gewonnenen goldgelben Nadeln  haben einen Schmelzpunkt von 114 bis 115 .  



  <I>Beispiel 4</I>  85 Teile     Phenylpyridylamin    werden in 900 Teilen  Benzol gelöst. Unter Eiskühlung lässt man eine  Lösung von 54 Teilen     Schwefeldichlorid    in 150 Tei  len Benzol langsam     zutropfen.    Es fällt hierbei ein       grünlich-gelber    Niederschlag aus. Nachdem alles       Schwefeldichlorid        zugetropft    ist, wird 2 Stunden auf  60  erwärmt und eine weitere Stunde am     Rückfluss-          kühler    gekocht. Bei etwa 80  entweicht Chlorwasser  stoff aus dem Reaktionsgefäss.

   Nach Entfernung des       Rückflusskühlers    wird das Benzol     abdestilliert    und  der Rückstand im Vakuum destilliert. Das erhaltene  Produkt wird wie im Beispiel 1 gereinigt und bildet  goldgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 114  bis 115 .  



  <I>Beispiel 5</I>  85 Teile     Phenylpyridylamin    werden in 900 Tei  len Benzol gelöst. Unter Eiskühlung lässt man eine  Lösung von 54     Teilen        Dischwefeldichlorid    in 150 Tei  len Benzol langsam     zutropfen.    Es fällt ein grünlich  gelber Niederschlag aus. Nachdem alles     Dischwefel-          dichlorid        zugetropft    ist, wird 2 Stunden auf 60   erwärmt und eine weitere Stunde am     Rückflusskühler     gekocht. Bei etwa 80  entweicht Chlorwasserstoff aus  dem Reaktionsgefäss.

   Nach Entfernung des     Rückfluss-          kühlers    wird das     Benzol        abdestilliert    und der Rück  stand im Vakuum destilliert. Das erhaltene Produkt  wird wie im Beispiel 1 gereinigt und bildet goldgelbe  Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1l4 .  <I>Beispiel 6</I>  Darstellung von     Chlor-thiophenylpyridylamin:     15 Teile     4-Chlor-phenylaminopyridin    werden mit  4,7 Teilen Schwefel und 0,1 Teilen Jod erhitzt. Bei  240  beginnt die     Schwefelwasserstoffentwicklung.     Nach Beendigung der     Schwefelwasserstoffentwick-          lung    wird     im    Vakuum destilliert.

   Das ölige Destillat  wird aus Alkohol kristallin erhalten. Es schmilzt nach  zweimaligem     Umkristallisieren    bei 96 .  



  <I>Beispiel 7</I>  Darstellung von     6-Methyl-thiophenylpyridylamin:     92 Teile     4-Methyl-phenylaminopyridin    werden  mit 32 Teilen Schwefel und 0,6 Teilen Jod erhitzt.      Nach Beendigung der     Schwefelwasserstoffentwick-          lung    wird im Vakuum destilliert. Aus dem Destillat  wird nach dem     Umkristallisieren    aus Alkohol eine  zitronengelbe Substanz vom Schmelzpunkt 142  er  halten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiophenylpyridyl- amin der Formel EMI0003.0006 oder seinen im Benzol- und/oder Pyridinkern substi tuierten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls in einem oder beiden Ringen substi tuiertes Phenylpyridylamin der Formel EMI0003.0009 oder ein Salz davon mit Schwefel oder einer Schwe felverbindung behandelt, derart, dass unter Abspal tung von zwei Wasserstoffatomen eine Schwefel brücke gebildet wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Phenylpyridylamin mit Schwe fel bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart katalytisch wirkender Stoffe, wie Jod, Aluminium chlorid oder Borfluorid, vorgenommen wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass eine Schwefelverbindung verwen det wird. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Schwefel liefernde Stoffe SC12, SZC12, Na2S203, Sb2S5, As2S5, Thionylchlorid oder ein Alkalipolysulfid verwendet werden. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Phenylpyridylamin in Form eines Salzes, zum Beispiel des chlorwasserstoffsauren Salzes, verwendet wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das gebildete Thiophenylpyridyl- amin in ein Salz übergeführt wird. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Thiophenylpyridylamin vom nicht umgesetzten Phenylaminopyridin durch frak tionierte Kristallisation der mineralsauren Salze, vor zugsweise der Hydrochloride, aus wässriger Lösung abgetrennt wird.