CH346869A - Verfahren zur Herstellung von a-Amino-B-oxy-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   a-Amino-A-oxy-carbonsäureamiden   
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von   a-Amino-oxy-carbonsäure-    amiden, indem man Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,   Rt    ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin   Rt    und   R2    gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes darstellen,

   mit salpetriger Säure behandelt und im erhaltenen Nitrosierungsprodukt die Isonitrosogruppe und - gegebenenfalls unter interme  diärem    Schutz der erhaltenen Aminogruppe - die Ketogruppe reduziert.



   Es wurde nun gefunden, dass man   a-Amino-L    oxy-carbonsäureamide in guter Ausbeute erhält, wenn man in   a-stellung    zur Carbonsäureamidgruppe einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest,   Rt    ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbaloxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin   R1    und   R2    auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes darstellen,

   durch Umsetzung mit einem Aryldiazoniumsalz eine Arylazogruppe einführt und im erhaltenen   a-Arylazo-fi-ketocarbonsäureamid    die Arylazogruppe und, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der erhaltenen Aminogruppe, die Ketogruppe reduziert.



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe und R2 einen durch eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrest bedeuten oder das Stickstoffatom der Aminogruppe Glied eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes ist.



   Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt:
Acetessigsäure-p-phenetidid,    Benzoylessigs äure-p-pheneüdid,   
Acetessigsäure-anilid,
Acetessigsäure-p-anisidid,    p-Nitro-benzoylessigs äure-p-phenetidid,    m-Oxy-benzoylessigsäure-p-phenetidid,    o-Methoxy-benzoyles sigsäure-p-phenetidid,   
Acetes sigsäure-N-methyl-p-phenetidid,
Benzoylessigsäure-N-äthyl-p-phenetidid,
Acetessigsäure-N-isobutyl-anilid,
Acetessigsäure-N-n-butyl-p-anisidid, m-Oxy-benzoylessigsäure-N-n-propyl-p phenetidid,    o-Methoxy-benzoylessigsäure-N4sopropyl-p-    phenetidid,  
Acetessigsäure-piperidid,    Acetessigsäure-l      ,2,3    ,4-tetrahydro-chinolid,   
Acetessigsäure-l ,2,3,4-tetrahydro-6-oxy-chinolid,
Acetessigsäure-l 1,2,3 ,

  4-tetrahydro-6-methoxy-    chinolid,
Acetessigsäure-morpholid,
Acetessigsäure-pyrrolidid,
Acetessigsäure-4-phenyl-4-carbäthoxy-piperidid,   
Acetessigsäure-pipecolid-(a,fi,y),
Acetes sigsäure-thiazolidid,   
Acetessigsäure-decahydro-chinolid,
Acetessigsäure-6-isobutoxy-1   ,2,3,4-tetrahydro-    chinolid,
Acetessigsäure-decahydro-isochinolid,    Acetessigsäure-1 2, 4-tetrahydro-isochinolid,   
Acetessigsäure-p-carbäthoxy-anilid,
Acetessigsäure-p-carbmethoxy-anilid,   
Acetessigsäure-o.carbäthoxy-anilid,
Benzoylessigs äure-(N-methyl)-p-carbäthoxy-    anilid,   
Acetessigsäure-(N-äthyl) -p-carbmethoxy-anilid, p-Methoxy-benzoyl-es sigsäure(N-methyl)-p-    carbäthoxy-anilid,
Acetessigsäure-N-butyl)-p-carbonethoxy-anilid,    Acetes sigsäure-(N-propyl)

  -p-carbpropoxy-    anilid.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können entsprechend den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden [vgl. auch  Beilstein  (4. Auflage), 1. Ergänzungswerk, Band 13, Seite 177].



   Die für die Umsetzung erforderliche Lösung des Aryldiazoniumsalzes kann man beispielsweise aus einem aromatischen Amin, beispielsweise Anilin, mit Hilfe von Natriumnitrit in bekannter Weise herstellen. Die erhaltene Lösung wird zweckmässig zu einer Lösung des als Ausgangsstoff verwendeten Ketocarbonsäureamids getropft, die vorteilhaft, beispielsweise mit Natriumacetat, abgestumpft ist. Als Lösungsmittel verwendet man vorteilhaft ein Gemisch aus Wasser und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen. Die gebildete   a-Arylazoverbindung    fällt im allgemeinen während oder kurz nach Beendigung des Zutropfens aus und kann nach vollständiger Abscheidung durch Absaugen aus der Lösung in fast quantitativer Ausbeute so rein erhalten werden, dass sie in den meisten Fällen unmittelbar in nachstehender Weise verarbeitet werden kann.



   Die Reduktion der a-ständigen Arylazogruppe kann gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Die   Re    duktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, in Frage.



  Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und   100 .    Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Aluminiumamalgam und Alkohol, reduzieren. Nach Entfernung des Katalysators erhält man direkt das gewünschte   a-Amino-ss-oxycarbon-    säureamid.



   Das bei der reduzierenden Spaltung der a-Arylazoverbindung anfallende aromatische Amin kann nach Einengen der filtrierten Lösung nach der Reduktion quantitativ zurückerhalten und für weitere Umsetzungen verwendet werden. Man kann beispielsweise in der Weise arbeiten, dass man den nach Entfernung des organischen Lösungsmittels zurückbleibenden Rückstand mehrmals unter Zugabe einer geringen Menge Wasser eindampft, wobei sich das wasserdampfflüchtige aromatische Amin in der Vorlage sammelt und in bekannter Weise gewonnen werden kann. Eine andere Möglichkeit zur Abtrennung des aromatischen Amins besteht in der Behandlung mit geeigneten Lösungsmitteln, in denen das aromatische Amin leichter löslich ist als das gewünschte Verfahrensprodukt, beispielsweise mit Äther.



   Eine ebenfalls vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens zur Überführung der als Zwischenprodukte erhaltenen   cc-Arylazo-ss-keto-carbonsäure-    amide in die gewünschten   a-Amino-ss-oxy-carbon-    säureamide besteht in der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchführbar ist. Man behandelt dabei zunächst die a-Arylazoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, dass nur die a-Arylazogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage: Nascierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann. Ebenso können beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür als Reduktionsmittel dienen.

   Die Reduktion der Ketogruppe in den   a-Amino-, 3 ketoverbindungen    zur sekundären Alkoholgruppe wird anschliessend in einer besonderen Reaktion durchgeführt. Vorher wird die a-ständige Aminogruppe zweckmässig intermediär durch Acylierung geschützt. Als acylierende Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid und Phenylessigsäurechlorid, in Frage. Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht zweckmässig, die intermediär entstehenden a-Aminoverbindungen zu isolieren. Falls man die Reduktion nicht in Gegenwart des Acylierungsmittels durchführt, kann man dieses auch unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der   a-Arylazogruppe    zugeben.



  Im Falle der Verwendung von nascierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist  es angebracht, die Lösung vor Zugabe des   Acylie    rungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.



   Das bei der Spaltung anfallende aromatische Amin wird unter diesen Reaktionsbedingungen erwartungsgemäss ebenfalls acyliert. Dieses Acylierungsprodukt ist im allgemeinen leichter löslich als das gewünschte Verfahrensprodukt und kann durch fraktionierte Kristallisation von diesem getrennt werden.



   Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgams in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können; mit Vorteil lassen sich auch die Raney-Katalysatoren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet werden. Man arbeitet zweckmässig bei Zimmertemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 50 und   100 .   



   Die Abspaltung der Acylgruppe in den erhaltenen   a-Acylamino-fl-oxy-carbonsäureamiden    kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit verdünnten Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit   ('hlorwasserstoffsäure    oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.



   Man kann nach der zuletzt beschriebenen Arbeitsweise auch ohne Isolierung der   ci.-Arylazo-fl-    keto-carbonsäureamide arbeiten, indem man das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert. Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das a-Acylamino  y-keto-carbonsäureamid    erhalten.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht.



   Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate, oder Phenyldimethylpyrazolonmethyl-aminomethansulfonsäure.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung   crhältlichen    Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, von denen sich viele bei geringer Toxizität durch antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit auszeichnen und ausserdem eine sedative Komponente enthalten.



   Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 50 g Anilin, 176   cm3    konzentrierter Salzsäure und 530   cm3    Wasser wird bei 00 eine Lösung von 37,5 g Natriumnitrit in 110   cm3    Wasser zugetropft. Diese Lösung (I) wird unter kräftigem Rühren zu einer Lösung (II) gege  ben,    die wie folgt hergestellt wird:
Lösung   ll :    240 g Natriumacetat, in 400   cm3    Wasser gelöst, werden mit 120 g Acetessigsäure-pphenetidid in 2,4 1 Alkohol erwärmt, bis klare Lösung eingetreten ist und danach wieder auf 10  abgekühlt, wobei sich etwas Natriumacetat wieder abscheidet. Ungeachtet dessen wird Lösung I zu Lösung II unter Rühren hinzugetropft.

   Nach kurzer Zeit scheidet sich ein gelb gefärbter Niederschlag ab, der nach einstündigem Nachrühren abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Es werden 181 g a-Phenylazo-acetessigsäure-p-phenetidid vom   Schmelz-    punkt   125-12u0    erhalten.    bl)    50 g dieser Verbindung werden in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Raney-Nickel bei   100o    hydriert. Nach Filtrieren und Einengen der Lösung wird der feste Rückstand etwa dreimal mit je 100   cm3    Wasser versetzt und jeweils im Vakuum zur Trockne verdampft, um das entstandene Anilin restlos zu entfernen.

   Der feste Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert, mit Kohle geklärt und mit verdünnter Natronlauge das   cc-Amino-BLoxy-buttersäure-p-phenetidid    vom Schmelzpunkt   114-115"    ausgefällt. b2) 50 g der nach Beispiel 1 a) erhaltenen Azoverbindung werden mit 600 cm3 Eisessig und   120cm3    Essigsäureanhydrid versetzt und in die erhaltene Suspension werden portionsweise 33 g Zinkstaub eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 1 1 Wasser versetzt und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.



  Nach Absaugen des Niederschlages wird dieser in siedendem Methanol gelöst und vom Zinkschlamm abfiltriert. Nach Abkühlen kristallisieren 34 g a-Acetylamino-acetessigsäure-p-phenetidid aus. Schmelzpunkt   164-165".    Das als Nebenprodukt entstandene Acetanilid bleibt in der Mutterlauge zurück.



   465 g dieser Verbindung werden mit 3000 cm3 wässrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raney-Nickel bei etwa 600 hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweisse Brei nach Erwärmen heiss filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g   a-Acetylamino-oxy-    buttersäure-p-phenetidid aus.



   250 g dieser Acetylaminoverbindung werden mit 250   cm3    Wasser und 250 cm3 konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlösen aus heissem Wasser werden 130 g a-Amino  p-oxy-buttersäure-phenetidid    vom Schmelzpunkt   115     erhalten.  



   Beispiel 2
Entsprechend der in Beispiel 1 a) angegebenen Vorschrift werden aus 127 g Acetessigsäure-N-methyl-p-phenetidid 120 g   a-Phenylazo-acetessigsäure-    N-methyl-p-phenetidid als Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisieren aus   500/oigem    Äthylalkohol den Schmelzpunkt   133-135"    aufweisen. Eine Lösung von 50 g dieser Verbindung in Methanol ergibt nach Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel und nach Filtration und Einengen der Lösung, 47 g eines Öls, das, wie in Beispiel 1   b)    beschrieben, durch Verdampfen mit Wasser vom anhaftenden Anilin befreit wird. Nach Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in Äthylalkohol, wird das Maleinat des   a-Amino3yBLoxy-buttersäure-N-methyl-    phenetidids vom Schmelzpunkt   155     erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Amino-, B-oxy- carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man in anstellung zur Carbonsäureamidgruppe einer Verbindung der Formel EMI4.1 worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Rt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenfalls durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest oder eine niedrigmolekulare Carbalkoxygruppe substituierten Phenylrest bedeuten, oder worin Rt und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines einen heterocyclischen Ring aufweisenden Restes darstellen, durch Umsetzung mit einem Aryldiazoniumsalz eine Arylazogruppe einführt und im erhaltenen a-Arylazo-,

   ss-keto-carbonsäureamid die Arylazogruppe und, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der erhaltenen Aminogruppe, die Ketogruppe reduziert UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen a-Arylazo- verbindung zunächst die Arylazogruppe mittels nascierenden Wasserstoffes reduziert, die erhaltene a-Aminoverbindung mit acylierenden Mitteln umsetzt, die Ketogruppe katalytisch zur sekundären Alkoholgruppe reduziert und die Acylgruppe wieder abspaltet.