CH346891A - Procédé de préparation du chlorhydrate de l'ester méthylique de la cystéine - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du chlorhydrate de l'ester     méthylique    de la     cystéine       L'usage. de la     cystéine    ou     acide        amino-2-thiol-3-          propionique,        sous    la forme de     chlorhydrate,    a déjà  été proposé en thérapeutique en vue de la protection  des hormones et des vitamines dans l'organisme;     cet     usage était fondé sur le     pouvoir        d'oxyd,o-réduction    de  la     cystéine.     



  En outre, de tout temps, on a cherché à utiliser  le soufre en     thérapeutique        pulmonaire    en raison de  son action     légèrement        antiseptique,    topique et cica  trisante de la muqueuse, asséchante des, sécrétions  bronchiques et     désensibilisante    générale et     locale    à  l'égard des     substances        responsables    de phénomènes  d'allergie.  



  Or, la titulaire a trouvé que le     chlorhydrate    de  l'ester méthylique de la     cystéine    présentait une acti  vité intéressante en     thérapeutique        pulmonaire.    Le  chlorhydrate de l'ester méthylique de la     cystéine    se  prête principalement au traitement     des    affections     sub-          aiguës    ou     chroniques    de     l'appareil    respiratoire, tout  en offrant une activité     antibactérienne    marquée, sur  tout à l'égard     de    germes     Gram-négatifs    ;

   de plus, cet       ester    est très peu     toxique.    Ainsi que l'a montré l'ex  périmentation     clinique    étendue déjà à un grand nom  bre de cas, le     chlorhydrate    de l'ester méthylique de  la     cystéine,    tout en possédant les propriétés de la       cystéine,    acide     aminé    indispensable au bon équilibre  de l'appareil     respiratoire,

          offre    sur la     cystéine    le  grand avantage d'être doué d'un pouvoir bactério  statique marqué et de produire des     effets        secondaires     infiniment moins nocifs.  



  La présente invention a pour objet un procédé  de préparation du     chlorhydrate    de l'ester méthylique    de la     cystéine,    procédé     caractérisé    en     ce    qu'on esté  rifie directement du     chlorhydrate    de     cystéine    au  moyen de 9 à 20 fois la quantité théorique de mé  thanol, à une     température        comprise    entre 35 et     70o,     en présence     d'un        courant    de gaz chlorhydrique sec,

    la durée de     chauffage    étant     comprise    entre une     demi-          heure    et 2 heures, et le temps de passage de     HCl     entre un quart d'heure et     une    heure et demie.  



  Pour purifier le chlorhydrate de l'ester méthyli  que de la     cystéine        ainsi    obtenu, on peut le faire     re-          cristalliser    soit dans du     dioxane    éventuellement addi  tionné de     méthanol    anhydre ou d'un peu d'eau dis  tillée, soit dans un     mélange    de méthanol     anhydre    et  d'acétate d'éthyle sec, soit, de     préférence,    dans un  mélange de méthanol anhydre et d'éther éthylique  sec.

      L'exemple suivant     illustre    l'invention         Dans    un ballon de 10 litres,     muni    d'un réfrigé  rant ascendant et d'un     tube        adducteur    relié à un  générateur d'acide     chlorhydrique    sec, on introduit  800 g     comptés    en     composé        anhydre    de     chlorhydrate     de     cystéine    à 1 molécule d'eau avec 4 litres de mé  thanol anhydre.

   On     chauffe    au     bain-marie,    à douce  ébullition, pendant 1 heure et     demie,    tout en faisant  passer un rapide     courant        d'acide        chlorhydrique    sec.  



  On chasse     l'excès    de     méthanol,    par distillation  sous pression réduite (50 à 70     mm)    au bain-marie à  une température de 50 à     60o    jusqu'à 1     litre.    Le       chlorhydrate    de l'ester     cristallise        abondamment.    Le  mélange est refroidi     dans    la     glace    puis essoré.

             Le    produit brut est     recristallisé    dans 600     cm3     de méthanol, puis il est essoré     et    séché dans le     vide     en     présence    de     KOH.    On obtient 500 g de produit  pur.  



  En     concentrant    les eaux mères et les eaux de       cristallisation,    on obtient, au total, après purification,  environ 630 g de     produit        pur    fondant à     142o.     



  Le     chlorhydrate    d'ester méthylique de     cystéine    se  présente en     aiguilles        prismatiques        monocliniques          blanches    fondant à 1420 (bloc;     il    est très soluble  dans l'eau, l'alcool     éthylique    et l'alcool méthylique  à chaud, peu soluble dans le     dioxane    et     insoluble     dans     l'acétone,    le benzène, l'éther.  



  Il est légèrement     hygroscopique    et stable à l'état  sec.  



  Les résultats de l'analyse sont les suivants  
EMI0002.0025     
  
    Calculé<B>:</B> <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,16 <SEP> % <SEP> S <SEP> = <SEP> 8,65%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> N <SEP> = <SEP> 8,17 <SEP> % <SEP> S <SEP> = <SEP> 8,62%       L'exemple qui     précède        indique    les     conditions    à  appliquer pour la     production    du     chlorhydrate    avec  le     meilleur    rendement ;

   on peut     néanmoins        s'écarter     de ces     conditions        sans,    qu'il en résulte de baisse con  sidérable de rendement.     Ainsi,    la température d'ébul  lition du méthanol (630) est celle à laquelle on obtient       le        meilleur        rendement        (78    à     80        %)

          lorsque        le        temps     de chauffage à     cette        température    et de barbotage       (THCl    est d'environ 1 heure et demie et lorsque le  méthanol est     utilisé    à raison     d'environ    18 fois la quan  tité théorique.

   Sans que le rendement s'abaisse     au-          dessous        de        50        %,        on        peut        faire        varier        la        température     de conduite de la     réaction    entre 35 et 700, la durée  de chauffage entre     une        demi-heure    et 2 heures,

   la  quantité de méthanol mise en     oeuvre    entre environ  9 et 18 fois la quantité théorique et le temps de pas  sage de     HCl    entre un     quart        d'heure    et une heure et       demie.     



  Administré par voie     intraveineuse    à la souris, le  chlorhydrate     accuse    une     toxicité    aiguë de 0,366 g  par kg (dose léthale moyenne). Il peut être     utilisé     en thérapeutique sous la     forme    d'une solution aqueuse  tamponnée à un pH de 7, en     particulier    en solution  dans une solution contenant 0,005 g     d'acide    citrique,  0,030 g de phosphate     disodique    et le     complément    à  5<I>ce</I> d'eau distillée.  



  En dissolvant     ce    chlorhydrate dans le     minimum     d'eau, puis en y ajoutant du bicarbonate de sodium,  on     libère    l'ester     méthylique    de la     cystéine    que l'on  sépare par     .extraction    à l'éther.

   Après séchage de la  solution éthérée sur du     sulfate    de sodium anhydre,  distillation pour chasser l'éther et     maintien    du résidu  sous vide en présence de potasse caustique, on ob  tient l'ester sous la forme     d'une    substance blanche à       reflet    violet et instable; il est soluble     dans    l'eau, le  méthanol, l'éthanol et     l'éther,    peu soluble dans le  benzène et insoluble dans l'acétone.

      A partir de l'ester     méthylique,    on peut préparer,  par exemple, le     sulfate    neutre qui fond à 1850 et est  soluble dans l'eau, le méthanol et     l'éthanol    et insolu  ble dans l'acétone, l'éther et le benzène.  



  Au sujet du chlorhydrate de l'ester méthylique de  la     cystéine    dont la préparation vient     d'être    illustrée  par l'exemple, on fera     remarquer    ceci  a) Le produit cité sous le même nom par     N.X.     Sullivan et autres     dans    J.     Wash        Acad.        Scien-          ces,    32, page 287 et     suivantes,    1942, n'est  pas un produit pur ;

   en répétant l'expérience,  on constate que ce produit, qui résulte de la  simple     précipitation,    par l'éther, du     chlor-          hydrate    de l'ester     méthylique    de la     cystéine    et  de la presque     totalité    du chlorhydrate de     cys-          téine    n'ayant pas réagi, est de     135()    (tube de       Thiele).     



  b) Le produit décrit par E.     Abderhalden    et       Geidel    dans le     Zentralblatt    1932, 1, p. 686  et 687, est également un produit impur, fon  dant à 131 , ; les auteurs signalent que le       chlorhydrate    de l'ester méthylique de la     cys-          téine,

          recristallisé    dans l'acétone donne un  produit d'addition répondant à la formule       brute        C7H1202NSC1.    La demanderesse a ca  ractérisé ce produit     comme    étant du     chlor-          hydrate    de     diméthyl-2-carboniéthoxy-5-thiaz-          olidine    qui fond à 1460 (tube de     Thiele)    avec       décomposition    et présente un pouvoir rota  toire D = - 69,7      dans    l'eau (pH = 2,7 ;  concentration 2 0/0, tube de 5 dm).  



  Les résultats de l'analyse de     ce    composé sont les  suivants  
EMI0002.0132     
  
    Calculé <SEP> pour <SEP> C7H1402NSC1
<tb>  N <SEP> S <SEP> Cl <SEP> SH
<tb>  6,61 <SEP> 0/0 <SEP> 14,93 <SEP> '1/o <SEP> 16,50% <SEP> 15,60%
<tb>  Trouvé
<tb>  6,87% <SEP> 14,85% <SEP> 16,77% <SEP> 15,62%       Ce composé se trouve à l'état de résonance sous la       forme    cyclique     indiquée    ci-dessus et sous la     forme    de       (3-mercapto-a-isopropylidène-imino-propanoate    de  méthyle.  



  Ce qui vient d'être dit souligne     l'impossibilité    de       purifier    le     chlorhydrate    de l'ester     méthylique    de la       cystéine    dans     l'acétone,    même avec précaution, et,  plus généralement,     souligne    le fait que,     jusqu'ici,    le  chlorhydrate n'avait jamais été obtenu à l'état pur.  



  On peut,     comme    il a été décrit ci-dessus,     effectuer     la     purification    du chlorhydrate considéré dans le mé  thanol anhydre,     ce    qui     constitue    un     procédé    industriel  intéressant ;

   néanmoins, après la première     cristallisa-          tion,    il faut,     pour    récupérer une nouvelle quantité de  produit, concentrer les     liqueurs    de     cristallisation    et  l'on     constate    alors que la     récupération    du solvant  n'est pas     excellente.         Or,

   la titulaire a trouvé qu'il était possible d'ob  tenir un produit pur de premier jet et avec un ren  dement     analogue    ou     nettement    meilleur en rempla  çant le méthanol anhydre soit par un mélange de  celui-ci avec de     l'acétate    d'éthyle sec ou de l'éther  éthylique sec, soit, en le remplaçant par du     dioxane       pur, anhydre ou     accompagné    d'un peu d'eau distil  lée, soit seul, soit en mélange     avec    le méthanol an  hydre ou l'eau distillée.

   On entend par     dioxane    pur  du     dioxane    dépourvu     d'acétal    du     glycol    et de l'acét  aldéhyde qui pourrait donner lieu à la formation de       thiazolidine.       Afin     d'illustrer        cette    manière de faire, on     indiquera    dans le tableau ci-dessous les résultats obtenus de       premier    jet à partir de 100 g de chlorhydrate d'ester     méthylique    de     cystéine    brut (point de fusion 135o au  tube de     Thiele)    préparé selon l'exemple donné ci-dessus.

    
EMI0003.0019     
  
    I
<tb>  Solvant <SEP> Mode <SEP> opératoire <SEP> Produit <SEP> pur
<tb>  Diaxane <SEP> 4500 <SEP> em3 <SEP> Ebullition <SEP> du <SEP> mélange <SEP> avec <SEP> le <SEP> pro- <SEP> PF <SEP> 142,5
<tb>  duit <SEP> brut, <SEP> filtration, <SEP> refroidisse- <SEP> . <SEP> [a]D <SEP> a <SEP> = <SEP> - <SEP> <B><I>1,50</I></B>
<tb>  ment <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> ordinaire <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2 <SEP> % <SEP> dans <SEP> l'eau)
<tb>  et <SEP> isolement <SEP> des <SEP> cristaux <SEP> ;

   <SEP> ne <SEP> pas
<tb>  prolonger <SEP> l'ébullition <SEP> (risque <SEP> de <SEP> Rendement <SEP> 92 <SEP> %
<tb>  décomposition)
<tb>  Dioxane <SEP> 500 <SEP> cm3 <SEP> Même <SEP> technique <SEP> - <SEP> do <SEP>   - <SEP> do <SEP>   Méthanol <SEP> anhydre <SEP> 90 <SEP> <I>ce</I> <SEP> Rendement <SEP> 87 <SEP> %
<tb>  Diaxane <SEP> 500 <SEP> cm3 <SEP> Même <SEP> technique <SEP> - <SEP> do <SEP>   -do  Eau <SEP> distillée <SEP> 7 <SEP> em3 <SEP> Rendement <SEP> 94,%
<tb>  Odeur <SEP> du <SEP> produit
<tb>  faible <SEP> et <SEP> désagréable
<tb>  Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> sec <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Même <SEP> technique <SEP> PF <SEP> 142,5  [a]D. <SEP> - <SEP> -15o
<tb>  <B>17</B>
<tb>  Méthanol <SEP> anhydre <SEP> 160 <SEP> cm.

   <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2 <SEP> '% <SEP> dans <SEP> l'eau)
<tb>  Rendement <SEP> 60 <SEP> %
<tb>  Ether <SEP> éthylique <SEP> anhydre <SEP> 340 <SEP> cm3 <SEP> - <SEP> do <SEP>   -do- <SEP> -do  Méthanol <SEP> anhydre <SEP> 350 <SEP> cm3 <SEP> Rendement <SEP> 50 <SEP> %            Les    résultats de l'analyse élémentaire     sont    les suivants  
EMI0003.0022     
  
    C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> Cl <SEP> SH
<tb>  Calculé <SEP> 0/0 <SEP> : <SEP> 27,98 <SEP> 5,83 <SEP> 8,16 <SEP> 18,65 <SEP> 20,69 <SEP> 19,25
<tb>  Trouvé <SEP> 0/0 <SEP> : <SEP> 27,99 <SEP> 5,90 <SEP> 8,10 <SEP> 18,77 <SEP> 20,54 <SEP> 19,20

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du chlorhydrate de l'ester méthylique de la cystéine, caractérisé en ce qu'on estérifie directement du chlorhydrate de cystéine au moyen de 9 à 20 fois la, quantité théorique de mé thanol, à une température comprise entre 35 et 70 , en présence d'un courant de gaz chlorhydrique sec,

   la durée de chauffage étant comprise entre une demi-heure et 2 heures, et le temps de passage de HC1 entre un quart d'heure et une heure et demie. SOUS-REVENDICATIONS<B>:</B> 1. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait qu'on recristallise le chlorhydrate obtenu dans du méthanol anhydre. 2.

   Procédé selon la revendication et la sous revendication 1, caractérisé par le fait qu'on recris- tallise le chlorhydrate obtenu dans du méthanol an hydre en mélange avec de l'éther éthylique sec.

   3. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé par le fait qu'on recris- tallise le chlorhydrate obtenu dans du méthanol an hydre en mélange avec de l'acétate d'éthyle sec. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé par le fait qu'on recristallise le chlorhydrate obtenu dans du dioxane. 5.

   Procédé selon la revendication et la sous- revendication 4, caractérisé par le fait que le dioxane est additionné de méthanol anhydre. 6. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 4, caractérisé par le fait que le dioxane est additionné d'un peu d'eau distillée.