CH347176A

CH347176A - Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 9a-Fluor-cortisons bzw. 9a-Fluor-hydrocortisons

Info

Publication number: CH347176A
Authority: CH
Inventors: Tishler Max
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1954-08-06
Filing date: 1955-08-05
Publication date: 1960-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 9a-Fluor-cortisons bzw. 9a-Fluor-hydrocortisons Die Nebennierenrindenhormone 4-Pregnen-17a,21- diol-3,11,20-trion (Cortison) und 4-Pregnen-11f,17a, 21-triol-3,20-dion (Hydrocortison) wurden als für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten sehr wertvoll befunden.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit cortisonartiger Wirksamkeit, die sich aber in physikalischer und chemischer Hinsicht von Corti- son und Hydrocortison unterscheiden, nämlich der Verbindung folgender Formel:
EMI0001.0015
Darin ist R eine Keto- oder ss-Oxygruppe.

Die neuen Verbindungen werden erfindungs gemäss erhalten, indem man die entsprechenden 21- Oxy-verbindungen, das heisst also 9a-Fluor-cortison oder 9a-Fluor-hydrocortison, oxydiert. Aus den erhal tenen Aldehyden bilden sich in Gegenwart von Was ser leicht die entsprechenden Hydrate.

Die Aldehyde können durch Reaktion mit einem Alkali- oder Erd- alkalibisulfit in die entsprechenden Bisulfit-Additions- produkte übergeführt werden, und die Aldehyde sowie die Hydrate lassen sich leicht zu den entsprechenden 21,21-Biestern acylieren oder mit Alkoholen acetali- sieren. Diese Reaktionen können durch folgendes Schema dargestellt werden:

EMI0002.0001
In diesen Formeln hat R die gleiche Bedeutung wie oben; R2 ist ein Alkylrest, R3 ein Acylrest und X ein Alkali- oder Erdalkalimetall.

Die Oxydation kann z. B. direkt mit Luft in Gegenwart eines Metallsalzes durchgeführt werden, vorzugsweise eines Kupferacetat-Katalysators; indes sen sind auch andere Katalysatoren verwendbar, wie alkohollösliche Metallsalze, z. B. Kupfer- und Eisen salze, wie Ferrichlorid und ähnliche. Die Menge des verwendeten Katalysators- kann variieren, beträgt aber am besten zwischen 0,1 und 3 Gew O/o, bezogen auf das Steroid.

Obschon die Verwendung von Luft als Sauer stoffquelle bevorzugt wird, kann auch relativ reiner, gasförmiger Sauerstoff verwendet werden. Es kann bei Atmosphärendruck sowie bei Unter- oder über- druck gearbeitet werden. Die Reaktionsgeschwindig keit variiert indessen entsprechend der Sauerstoff- menge und den Bedingungen, unter denen die Reak tion erfolgt.

Die Oxydation mit Luft oder Sauerstoff wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel für das Steroid, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton oder Methyläthyl- keton, ausgeführt. Ein wässriges Methanolgemisch wurde als Lösungsmittel speziell geeignet befunden. Die Reaktion kann auch in einem Nichtlösungsmittel durchgeführt werden durch Suspendieren oder Dispergieren des Steroids im Reaktionsmedium. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gesteigert wer den. Die Oxydationsgeschwindigkeit vergrössert sich bei erhöhter Temperatur.

Zur bequemen Durchfüh rung der Oxydation arbeitet man am besten bei 45 bis 60 und Atmosphärendruck. Die vollständige Durchführung der Reaktion benötigt unter diesen Bedingungen 5-15 Stunden. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es wünschenswert, diese unter leicht sauren Bedingungen durchzuführen, was z. B. durch Zugabe einer geringen Menge Essigsäure zum Reak tionsmedium erreicht wird.

Die Luft oder der Sauerstoff können mit dem Steroid in irgendeiner geeigneten Weise zusammen gebracht werden, z. B. durch Durchperlenlassen des Gases durch eine Lösung oder Suspension des Steroids in einem geschlossenen Behälter. Die nach diesem Verfahren gebildeten Aldehyde sind aus dem Reaktionsgemisch mittels der üblichen Methoden leicht isolierbar. Beispielsweise kann der Aldehyd aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden durch azeotropisches Entfernen des organischen Lösungs mittels, gefolgt von der Kristallisation des Produktes aus einer wässrigen Lösung.

Die Oxydation kann auch mit Cupriacetat als Oxydationsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise unter Verwendung von etwa zwei Äquivalenten Cupriacetat auf ein Äquivalent des Steroids. Die besten Ausbeuten an Aldehyd werden erzielt mit einem leichten überschuss an Cupriacetat, das heisst unter Verwendung von etwa 2,1 bis 2,2 Äquivalen ten desselben.

Am besten bringt man das Steroid mit dem Cupriacetat in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser oder in einem polaren organischen Lösungsmittel, zusammen. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete polare organische Lösungsmittel sind niedrige Alko hole, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran und Di- methoxyäthan. Allgemein wird gefunden, dass die besten Ausbeuten am gewünschten 17-Glyoxyl- steroid erzielt werden bei Durchführung der Reaktion unter sauren Bedingungen, z. B. unter Zusatz von Essigsäure.

Die Oxydation mit Cupriacetat verläuft bei Zim mertemperatur langsam, ist dagegen bei erhöhter Temperatur schnell beendigt, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Bei Rück flusstemperatur ist die Reaktion gewöhnlich in einer Stunde beendet. Nach Beendigung der Reaktion kann der gebildete Aldehyd leicht nach bekannten Metho den aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Eine dieser Isolierungsmethoden besteht aus dem Filtrie ren des Reaktionsgemisches zur Entfernung von Kupferoxyd und anschliessendem Ausfällen des Pro duktes durch Zugabe von Wasser zum Filtrat.

Die 17-Glyoxylsteroide werden gewöhnlich als Hydrate aus wässrigen Lösungen gewonnen, doch fallen nach dem Trocknen unter geeigneten Bedingungen die freien Aldehyde an.

Die Acetale (21,21-Dialkoxy-Derivate) der 21- Aldehyde von 9a-Fluor-cortison und 9a-Fluor-hydro- cortison lassen sich durch Umsetzung der Aldehyde oder Hydrate mit einem Alkohol in Gegenwart einer Spur Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Salz säure, herstellen.

Für die überführung der 21-Aldehyde (oder ihrer Hydrate) in die Diester (21,21-Diacyloxy-Derivate) kann man als Acylierungsmittel z. B. Säurehalogenide oder Säureanhydride verwenden, wobei die Säure anhydride vorzuziehen sind.

Die Bisulfit-Additionsprodukte von 9a-Fluor- cortison-21-aldehyd und 9a-Fluor-hydrocortison-21- aldehyd werden am bequemsten hergestellt durch Reaktion der Aldehyde mit einer wässrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalibisulfits.

Die Erdalkalibisulfit-Additionsprodukte von 9a- Fluor-cortison-21-aldehyd und 9a-Fluor-hydrocorti- son-21-aldehyd können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkalibisulfit-Additionsproduktes des Aldehydes mit einem Erdalkalisalz in wässerigem Medium. Die neuen Verbindungen, wie auch die erwähnten Derivate derselben, sollen als Arzneimittel verwendet werden, z. B. in Mischung mit flüssigen oder festen Trägerstoffen.

Beispiel 1 9a-Fluor-4-pregnen-11 ss,17a-diol-21-al-3,20-dion Zu einer Lösung von 10 mg 9a-Fluor-hydro- cortison in 45 cm3 Methanol wird eine Lösung von 20 mg Cupriacetat gegeben. Die Cupriacetatlösung enthält 0,5 em3 Eisessig. Das entstehende Gemisch wird während 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Nach dieser Zeit werden 20 cm3 Wasser zugegeben und das Erhitzen für weitere 20 Minuten fortgesetzt. Das Cuprooxyd wird dann durch Filtrieren entfernt. Zum Filtrat fügt man 20 cm3 Wasser und konzentriert bis auf ein Volumen von 15 cm3. Der 21-Aldehyd von 9a-Fluor-hydrocortison kristallisiert beim Kühlen als Monohydrat aus. Das kristalline Produkt wird mit Äther gewaschen und getrocknet.

Die kristalline Substanz gibt mit Fuchsin-Aldehyd- reagens eine positive Aldehydprobe. Das entspre chende Natriumsulfit-Additionsprodukt lässt sich her stellen durch Reaktion des Aldehyds in Methanol mit einer äquivalenten Menge Natriumbisulfit.
EMI0003.0083
Beispiel 2 9a-Fluor-4-pregnen-17a-ol-21-al-3,11,20-trion Unter Verwendung gleicher Mengen von Reak tionsteilnehmern wie in Beispiel 1, wobei das 9a- Fluor-hydrocortison durch 9a-Fluor-cortison ersetzt wird,

erhält man bei der Konzentration als Produkt den 21-Aldehyd von 9a-Fluor-cortison. Er wird als Monohydrat isoliert. Das entsprechende Natrium- bisulfit-Additionsprodukt lässt sich herstellen durch Reaktion des Aldehydes in Methanol mit einer äqui valenten Menge Natriumbisulfit.
EMI0003.0095
Beispiel 3 9a-Fluor-4-pregnen-I1 ss,17a-diol-21-al-3,

20-dion Der freie Alkohol von 9a-Fluor-hydrocortison wird ebenso in den entsprechenden 21-Aldehyd um gewandelt durch Oxydation mit Luft in Gegenwart einer kleinen Menge von Kupferacetat-Katalysator. Dies erfolgt leicht in einem wässerigen Methanol- Reaktionsmedium, das eine Spur Eisessig enthält. Es werden 0,003 Mol des Steroides in 60 cm-' Methanol gelöst und 0,0001 Mol Kupferacetat in 1 cm3 Wasser, das wenige Tropfen Eisessig enthält,

zugegeben. Durch das Reaktionsgemisch wird bei einer Tempe ratur von etwa 50 C während 12 Stunden Luft durchperlen gelassen. Hiernach wird der feste Kata lysator durch Filtrieren entfernt, Wasser zum Reak tionsgemisch zugegeben und das Produkt isoliert wie in Beispiel 1.

Das Produkt kann wie folgt in das 9a-Fluor-4- pregnen-11 ss,17a,21,21-tetrol-3,20-dion-21,21-diacetat übergeführt werden: Ein Ansatz von 2 g 9a-Fluor-4-pregnen-1 1fl,17a, 21,21-tetrol-3,20-dion wird in 15 cm3 Acetanhydrid und 1 cm3 Pyridin gelöst und während 2 Tagen stehengelassen. Zum entstehenden Reaktionsgemisch werden 20 cm3 50 % ige Essigsäure gegeben. Die Lö sung wird unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingedampft.

Der Sirup wird mit 40 em3 Wasser verrieben, bis die gummiartige Substanz fest wird. Beim Filtrieren des Gemisches fällt rohes 21,21- Diacetal von 9a-Fluor-hydrocortison an. Das Roh produkt wird gereinigt durch Auflösen in 30 cm3 Amylacetat, Behandeln mit aktiver Holzkohle und Filtrieren. Beim Konzentrieren des Filtrates auf etwa 7 cm3 und Kühlen fällt das reine Produkt aus.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0004.0031 worin R eine ss-Oxy- oder Ketogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0004.0035 mit einem Oxydationsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Fluor- 4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Fluor- 4-pregnen-11ss,17a,21-triol-3,20-dion verwendet.

3. Verfahren nach Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydations mittel Cupriacetat verwendet. 4. Verfahren nach Unteransprüchen 1 und 2, da durch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Luft verwendet und die Oxydation in Gegenwart eines Kupfer- oder Eisensalzes vornimmt. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Oxydationskatalysator Kupferacetat verwendet.