CH298504A

CH298504A - Verfahren zur Herstellung von Bisnorcholadien-(4,6)-on-(3)-al-(22).

Info

Publication number: CH298504A
Authority: CH
Inventors: Company The Upjohn
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1950-09-09
Filing date: 1951-08-13
Publication date: 1954-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Bisnoreholadien.(4,6)-on-(3)-al-(22). Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Stoffes, nämlich von Bisnorcholadien-(4,6)-on- (3)-al-(22).

Die neue Verbindung kann durch die fol gende Formel dargestellt werden:
EMI0001.0006
Sie eignet sich als Zwischenprodukt für die Herstellung von Steroidhormonen; das Ver fahren ermöglicht, ausgehend von Isoergo- steron, zu Progesteron, den Androgenen und Oestrogenen zu gelangen.

Das, erfindtmgsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass Isoergosteron
EMI0001.0015
unter Verwendung von 1,0 bis 1,25 Mol Ozon pro Mol Isoergosteron bei einer Temperatur zwischen -80 und + 30 C ozonisiert, das so erhaltene Ozonid unter reduzierenden Bedin gungen zersetzt und das Bisnor-choladien- (4,6)-on-(3)-al-(22) aus dem Reaktionspro- dukt isoliert wird.

Der Erfolg des erfindungs gemässen Verfahrens ist überraschend, da es bisher als unmöglich erachtet wurde, einen derart stark ungesättigten Stoff selektiv zu ozonisieren.

Man löst z. B. das Isoergosteron in einem Lösungsmittel, kühlt die Lösung auf eine zwi schen -80 und ;- 30 C liegende Temperatur und leitet Ozon oder ozonisierte Luft oder ozonisierten Sauerstoff in die Lösung ein, bis 1,0 bis 1,25 Mol, vorzugsweise 1,0 bis 1,1 Mol, Ozon pro Mol Isoergosteron absorbiert worden sind. Die Addition des Ozons an die 22:23-Doppelbindung erfolgt derart rasch, dass nur eine kleine Menge Ozon aus dem Re aktionsgemisch entweicht.

Die gewöhnlich er forderliche Ozonmenge entspricht deshalb ziemlich genau der theoretischen Menge. Falls das Lösungsmittel selbst auch mit dem Ozon reagiert, so müssen die dadurch bedingten Ver luste bei der Berechnung der einzuführenden Ozonmenge berücksichtigt werden. Die Tem peratur der Lösung wird während der Ein führung des Ozons vorzugsweise zwischen -30 und -70 C gehalten.

Die niederen Tem peraturen des angegebenen Bereiches (gegen --80(1 C ) können leicht erhalten werden, in- dem die Lösung des Isoergosterons mit einem Bad von festem Kohlendioxyd in Aceton oder dergleichen gekühlt wird. Viele der bei Ozonisierungen gewöhnlich verwendeten Lö- si-ungsmittel, wie z. B. Chloroform, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Me- thylenchlorid usw., können verwendet werden.

Das Ozonid wird hierauf unter reduzie renden Bedingungen reduziert, das heisst in Abwesenheit von' oxydierenden Substanzen. Man muss also verhindern, dass der durch Zer setzung des Ozonids gebildete überschüssige Sauerstoff durch Reaktion mit etwa vorhan dener Feuchtigkeit Wasserstoffperoxyd bildet und den gebildeten Aldehyd oxydiert. Man kann dies zweckmässigerweise dadurch errei chen,

dass man das Ozonid in Eisessig durch Zugabe von feingepulvertem Zink oder mit tels einer katalytischen Menge eines kolloi dalen Metalles, wie z. B. Silber, Platin oder Palladium, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, Alkohol oder Äthylessigester, zer setzt.

Die Zersetzung von Ozoniden unter reduzierenden Bedingungen ist an sich gut bekannt [Hill und Kelly, Organic Chemistry , Seite 63, Blackiston Company, Philadelphia (1943); Church et a1, J.

Am. Chem. Soe. 56, 176-184 (1934) ; Gilman Organic Chemistry , Zweite Auflage, Seite 63, John Wiley and Sons, New York (1943); Long, Chem. Reviews 27, 452---454 (1940)1.

Es ist bei Ozonisierimgen, die in andern Lösungsmitteln als Eisessig durchgeführt wer den, üblich, das für die Ozonisierung ver wendete Lösungsmittel nach beendeter Ozoni- sierimg durch Zugabe von Eisessig und Ent fernung des niedrigsiedenden Lösungsmittels durch fraktionierte Destillation zu ersetzen. Dies ist auch im vorliegenden Fall zweck mässig.

Die Entfernung des Lösungsmittels kann auch so erfolgen, dass man das Ozonisie- rungsgemisch vor. der Zugabe des Eisessigs unter vermindertem Druck vorsichtig erwärmt.

Nach erfolgter Zersetzung des Ozonids und Entfernung z. B. des Zinks oder des Kataly- sators kann der Aldehyd durch Verdünnen der Essigsäure mit Wasser oder in anderer üblicher Weise, beispielsweise durch Bildung eines Aldehydderivates, z. B. des Dinitro- phenylhydrazons, isoliert werden.

<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 0,79 g (2,0 Millimol) Iso- ergosteron in 60 cm3 Methylenchlorid wurde in einem Bad aus Trockeneis und Aceton auf einer Temperatur von etwa -70 C gehalten, während ozonisierter Sauerstoff mit einem Gehalt von 1,06 Äquivalenten Ozon in die Lö sung eingeleitet wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde hierauf auf Raumtemperatur erwärmt und mit 15 cm3 Eisessig versetzt, worauf die Lösung im Vakuum auf etwa 10 cm3 ein geengt wurde, um das Methylenchlorid zu ent fernen. Nach Zugabe von Essigsäure zwecks Erhöhung des Volumens auf 20 em3 wurden im Verlaufe von 20 Minuten bei einer Tem peratur von 25 bis 31 C 2,3 g Zinkstaub por- tionenweise zugesetzt. Das Zink wurde durch Filtrieren entfernt, worauf die essigsaure Lö sung in Wasser gegossen wurde.

Es wurde 0,59 g eines festen Produktes erhalten, das in einem Gemisch von Äther und Alkohol gelöst und dann mit 36 % igem wässrigem Natrium- bisulfit extrahiert wurde. Die Bisulfitlösung wurde mit Natriumcarbonat zersetzt und mit Äther extrahiert.

Beim Abdampfen des Äthers blieben etwa 200 mg einer gummiartigen Masse zurück, die sich bei der Analyse als Bisnor- choladien- (4,6) -on- (3) -a1- (22), C22H3002, Molekulargewicht 326,46, erwies. Aus dem In frarotspektrum war ersichtlich, dass eine Al dehyd- und eine konjugierte Ketogruppe vor handen waren.

Die Ultraviolettanalyse ergab ein Absorptionsmaximum bei 285 m,ca und einen Extinktionskoeffizienten von 19 900, woraus geschlossen werden konnte, dass die 3-Keto- gruppe und die Doppelbindungen in 4- und 6-Stellung immer noch vorhanden waren (für Isöergosteron betragen das Absorptionsmaxi mum 280 m@c und der Extinktionskoeffizient 33100 (Heilbron, J. Chem. Soc. 1938, 869).

Das Bisnorcholadien-(4,6)-on-(3)-al-(22) wies nach Umkristallisation aus verdünnter Essig säure einen Schmelzpiuikt von etwa 120 C auf.

Das aus dem rohen Aldehyd und 2,4-Di- nitro-phenylhydrazin hergestellte Dinitro- phenylhydrazon wies nach Ohromatographie und Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 215 bis 22311 C auf..

Das Bisnorcholadien-(4,6)-on-(3)-al-(22) eignet sich unter anderem als Ausgangs material für die Herstellung von Bisnorcholen- 3-on-22-al der Formel
EMI0003.0007
durch selektive Hydrierung der 5,6-Doppel- bindung unter Verwendung von Zink und Essigsäure oder Methanol.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Bisnor- choladien-(4,6)-on-(3)-al-(22) der Formel EMI0003.0012 dadurch gekennzeichnet, dass die 22.-22-Dop- pelbindung von Isoergosteron selektiv ozoni siert wird, indem das Isoergosteron in einem organischen Lösungsmittel mit 1,0 bis 1,25 Mol Ozon pro Mol Isoergosteron bei einer zwi schen -80 C und + 30 C liegenden Tempera tur zur Reaktion gebracht wird,

und dass das so erzeugte Ozonid unter reduzierenden Be dingungen zersetzt und das Bisnorcholadien- (4,6)-on-(3)-al-(22) aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt wird. Das nach diesem Verfahren erhaltene Pro dukt weist einen Smp. von etwa 120 C, ein Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 285 mu und einen Extinktionskoeffizienten von 19 900 auf. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als organisches Lö sungsmittel für die Ozonisierung Methylen- chlorid verwendet wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass 1,0 bis 1,1 Mol Ozon pro Mol Isoergosteron verwendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Zersetzung des Ozonids mit Zink in Eisessig ausgeführt wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Ozonisierung bei einer Temperatur zwischen -30 und -70 C erfolgt.