CH347832A

CH347832A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen

Info

Publication number: CH347832A
Authority: CH
Inventors: Christopher Barry Vincet; Gabriel Belton James; Laurence Conalty Michael; Twomey Dermot; Ernst Dr Hodel
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1956-10-04
Filing date: 1956-10-04
Publication date: 1960-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazine mit wertvollen chemotherapeutischen, insbesondere tuberkulostatischen Eigenschaften.

Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von 2 Amino-diphenylamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydro- phenazin (Anilinoaposafranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162, 622-623 (1948).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 2-Amino-3-imino-3 ,5-dihydro-phenazine, worin sowohl die Aminogruppe als auch die Iminogruppe substituiert ist und welche der Formel
EMI1.1
entsprechen, worin jedes Ar einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest und R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Pyridylalkylrest oder einen gegebenenfalls im Ring durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylalkylrest bedeuten, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einem Amin der Formel NH2-R III umsetzt.

Ausgangsstoffe der Formel II mit substituierten Phenylresten Ar sind analog dem bekannten Anilinoaposafranin durch Oxydation von 2-Amino-diphenylaminen, worin der keine Aminogruppe tragende Phenylrest durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert ist, erhältlich.

Geeignete Ausgangsstoffe sind neben der obengenannten bekannten Verbindung beispielsweise das 2-(p-Chlor-anilino)-3-imino-5-(p'-chlor-phenyl)-3, 5- dihydro-phenazin, 2-(p-Brom-anilino)-3-imino-5-(p'-brom-phenyl)-3, 5- dihydro-phenazin, 2-(p-Toluidino)-3-imino-5-(p'-tolyl)-3, 5-dihydro- phenazin, 2-(p-Anisidino)-3 -imino-5-(p'-anisyl)-3 ,5-dihydro- phenazin und 2-(p-Isopropoxyanilino)-3-imino-5-(p'-isopropoxy phenyl)-3, 5-dihydro-phenazin.

In Form ihrer Salze, insbesondere Hydrochloride, können diese Verbindungen beispielsweise mit Methylamin, Athylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek. Butylamin, n-Amylamin, Diäthyl-methyl-amin, a,y-Dimethyl-butylamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Chlor-benzylamin, p Brom-benzylamin, p-Methyl-benzylamin, p-Methoxybenzylamin, a-Phenyl-äthylamin, S-Phenyl-äthylamin, y-Phenyl-propylamin, a-Phenyl-butylamin, Pyridyl (2)-methylamin, Pyridyl-(4)-methylamin und a-Pyridyl-(4)-äthylamin umgesetzt werden.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, sofern nichts anderes bemerkt ist. Ge wichtsteile verhalten sich zu Volumteilen wie Kilogramm zu Liter. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben.

Beispiel 1
2 Teile 2-Anilino-3 -imino-5-phenyl-3 ,5-dihydrophenazin-hydrochlorid werden mit 45 Volumteilen Isopropylamin in einem Autoklaven auf 800 erhitzt, wobei ein Druck von 4-5 Atmosphären erreicht wird. Dann lässt man innerhalb 3 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert den festen Niederschlag ab, löst ihn in Benzol und chromatographiert ihn an einer Aluminiumoxydsäule. Aus der Hauptfraktion des Eluates kristallisiert nach Einengen und Stehenlassen das 2-Anilino-3 -isopropylimino-5-phe- nyl-3,5-dihydro-phenazin in Form goldgelber Nadeln vom Smp. 195-197".

Beispiel 2
2 Teile 2-Anilino-3 -imino-5-phenyl-3 , 5-dihydro- phenazin-hydrochlorid werden mit 30 Volumteilen Cyclohexylamin eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht. Das beim Erkalten sich abscheidende Cyclohexylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit Petroläther vom Siedebereich 40600 versetzt, worauf sich eine feste orangegelbe Substanz abscheidet. Bei der Umkristallisation derselben aus Benzol erhält man hellrote Nadeln, die beim Trocknen braungelb werden. Durch weitere Umkristallisation aus Alkohol erhält man das 2-Anilino-3-cyclohexyl imino-5-phenyl-3 , 5-dihydro-phenazin in Form langer, feiner, orangefarbener Nadeln, die nach dem Trocknen bei 105 und 15 mm Druck den Schmelzpunkt 162-165" haben.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der Formel EMI2.1 worin jedes Ar einen gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem Amin der Formel NH2-R III worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Pyridylalkylrest oder einen gegebenenfalls im Ring durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylalkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel EMI2.2 umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II in Form ihrer Hydrochloride verwendet.