CH348965A

CH348965A - Verfahren zur Herstellung von 11 -Oxy-17a-methyl-testosteron und -19-nortestosteron

Info

Publication number: CH348965A
Authority: CH
Inventors: Edwin Herr Milton
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1955-03-11
Filing date: 1956-02-20
Publication date: 1960-09-30

Description


      Verfahren    zur Herstellung von     llss-Oxy-17a-methyl-testosteron    und     -19-nortestosteron       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung     llss-Oxy-17a-methyl-testo-          steron    und     -19-nortestosteron    der Formel  
EMI0001.0007     
    in der R Wasserstoff oder     Methyl    bedeutet.  



  Diese Verbindungen, ebenso wie ihre Ester, wei  sen bei oraler Verabreichung eine höhere orale     anabo-          lische    Wirkung und ein höheres Verhältnis von       anabolischer    zu     androgener    Wirkung auf als nahe    verwandte Verbindungen, wie     lla-Oxy-17a-methyl-          testosteron,    11     ss-Oxy-testosteron,

      11     a-Oxy-testosteron     und     17a-Methyl-testosteron.       Die orale     anabolische    Wirkung und das Verhält  nis von oraler     anabolischer    Wirkung zur     androgenen     Wirkung des     llss-Oxy-17a-methyl-testosterons    im  Vergleich zu anderen nahe verwandten Verbindungen  ist in der Tabelle zusammengestellt, in welcher die  Daten von biologischen Tests angegeben sind. Die       17-Monoester    und     11,17-Diester    der Verbindungen  der genannten Formel, z.

   B. die Acetate,     Propionate,          Trimethylacetate,    a- oder     @-Cyclopentyl-propionate,          Benzoate,        Phenylacetate,        Cyclohexylacetate,    a- oder       ss-Phenyl-propionate    und von anderen     Carbonsäuren,     vorzugsweise mit 1 bis 9     Kohlenstoffatomen,    abge  leitete Ester, eignen sich ebenfalls für den gleichen  Zweck.

    
EMI0001.0033     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Wirksamkeit <SEP> der <SEP> geprüften <SEP> Verbindung <SEP> Verhältnis <SEP> Gewichtsverhältnis <SEP> der
<tb>  Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> verglichen <SEP> mit <SEP> 17a-Methyltestosteron <SEP> von <SEP> anabolischer <SEP> geprüften <SEP> Verbindungen <SEP> zur
<tb>  Orale <SEP> androgene <SEP> Orale <SEP> anabolische <SEP> zu <SEP> androgener <SEP> Erreichung <SEP> der <SEP> gleichen
<tb>  Wirksamkeit <SEP> Wirksamkeit <SEP> Wirksamkeit <SEP> anaboiischen <SEP> Wirkung
<tb>  17a-Methyl-testosteron
<tb>  (Standard) <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,00
<tb>  1 <SEP> lp-Oxy-17a-methyl  testosteron <SEP> 0,8 <SEP> 2,8 <SEP> 3,5 <SEP> 0,36
<tb>  11 <SEP> a-Oxy-17a-methyl  testosteron <SEP> 0,25 <SEP> 0,70 <SEP> 2,8 <SEP> 1,43
<tb>  1 <SEP> li;

  -Oxy-testosteron <SEP> 0,31 <SEP> 0,35 <SEP> 1,1 <SEP> 2,86
<tb>  11 <SEP> a-Oxy-testosteron <SEP> inaktiv <SEP> inaktiv <SEP> - <SEP> -         Die Wirksamkeit der geprüften Verbindung, ver  glichen     mit        17a-Methyl-testosteron,    wurde ermittelt,  indem man 26-27 Tage alten kastrierten männ  lichen Ratten während 9 Tagen täglich gleiche Dosen  von 0,2 mg in 0,2     cm3        Baumwollsamenöl    oral ver  abreichte und am Tage nach der letzten Verab  reichung bei der Autopsie das Körpergewicht, das  Gewicht der Samenbläschen und das Gewicht des       Levator        ani    bestimmte.

   Das Gewicht der Samen  bläschen pro<B>100</B> g Körpergewicht diente als Index  für die     androgene    Wirksamkeit und dasjenige des       Levator        ani    pro 100 g Körpergewicht als Index für  die     anabolische    Wirksamkeit. Aus der Tabelle ergibt  sich, dass das     llss-Oxy-17a-methyl-testosteron    mit  seinem hohen Verhältnis von oraler     anabolischer     Wirksamkeit zu     androgener    Wirksamkeit, sowie auch  hinsichtlich der kleineren Dosierung zur Erreichung  der gleichen     anabolischen    Wirkung deutlich über  legen ist.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin,  dass man in     llss-Oxy-17a-methyl-testosteron    oder       11f-Oxy-17a-methyl-19-nortestosteron    mit geschütz  ter     3-Ketogruppe    mit einem     hydrolysierenden    Mittel  die     3-Ketogruppe    freisetzt.  



  Das     llss-Oxy-17a-methyl-testosteron    bzw. -19  nortestosteron mit geschützter     3-Ketogruppe    lässt sich  leicht aus     11-Keto-17a-methyl-testosteron    bzw.     -19-          nortestosteron    (USA Patent Nr. 2678933) herstellen,  indem man zuerst die     3-Ketogruppe    schützt, z. B.  durch     LUberführung    in ein     Enamin    oder     Ketal,    und  dann die     11-Ketogruppe    zur     llss-Oxygruppe    redu  ziert, z. B. mit     LiA1H4.     



  Man kann das     llss-Oxy-17a-methyl-testosteron     bzw.     -19-nortestosteron    mit geschützter     3-Ketogruppe     auch aus den entsprechenden 11     ss-Oxy-4-androsten-          3,17-dionen    herstellen, indem man zuerst die     3-Keto-          gruppe,    z. B. wie oben, schützt und dann die Ver  bindungen durch Umsetzung mit     Methylmagnesium-          halogenid    nach     Grignard    in die     17ss-Oxy-17a-methyl-          Verbindungen    überführt.

      <I>Beispiel 1</I>  Man löst 0,5 g     11-Keto-17a-methyl-testosteron     in 3     cm3    absolutem Methanol und vermischt bei  50  C mit 0,5     cm3        Pyrrolidin.    Man lässt auf Zimmer  temperatur     abkühlen    und filtriert nach etwa 30 Minu  ten vom ausgeschiedenen     3-Enamin        [3-(N-Pyrrolidyl)-          17a-methyl-17ss-oxy-3,5-androstadien-11-on]    ab und  trocknet im Vakuum. Die Ausbeute an hochreinem       3-Enamin        beträgt    0,452 g vom Schmelzpunkt 180  bis 195 C unter Zersetzung.  



  In gleicher Weise erhält man mit 1,52 g     11-Keto-          17a-methyl-testosteron    in 10     cm-3    Methanol, das mit  0,75     cm3        Pyrrolidin    vermischt ist, 1,36 g     3-Enamin-          produkt    vom Schmelzpunkt über 180 C unter Zer  setzung.  



  Verwendet man anstelle von     11-Keto-17a-methyl-          testosteron    die entsprechende     19-Nor-Verbindung,     so erhält man das entsprechende     10-Normethyl-3-          enamin.       Eine Lösung von 1,79g des so erhaltenen     11-Keto-          17a-methyl-testosteron-3-enamins    in einer Mischung  von 25     em3        thiophenfreiem    Benzol und 25     cm3     wasserfreiem Äther wird unter mechanischem Rühren  in eine Mischung von 0,5 g     LiA1H4    und 85     cm3     trockenen Äther getropft.

   Die Zugabe dauert etwa  5 Minuten, wonach man weitere 15 Minuten rührt.  Man gibt unter weiterem Rühren vorsichtig 10     cm3          Äthylacetat    und dann 10     cm3    Wasser tropfenweise zu.  Die Mischung wird im Vakuum zu einem dicken  Brei eingedampft. Man gibt 100     cm3    Methanol zu  und rührt 10 Minuten bei etwa 50 C.

   Dann setzt       man        18        cm3    5     %        ige        wässrige        Natronlauge        zu        und     rührt weitere 10 Minuten bei der     gleichen    Tempe  ratur. Nach Zugabe von 5     cm3    Essigsäure konzen  triert man im Vakuum. Man setzt eine Mischung  von 50     cm3    Wasser und 8     em3    konzentrierter Salz  säure zu, filtriert vom festen Produkt ab, wäscht mit  Wasser und trocknet an der Luft.

   Die Ausbeute an       llss-Oxy-17a-methyl-testosteron    beträgt 1,29 g;  Schmelzpunkt 207 C. Nach     Umkristallisieren    aus  einer Mischung von     Skellysolve    B erhält man 0,977 g  gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 209-211  C;       [a]D    =     +    128  in     Chloroform.     
EMI0002.0096     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 20H3003. <SEP> C <SEP> 75,44; <SEP> H <SEP> 9,49
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 75,14; <SEP> H <SEP> 9,85.

         Verwendet man anstelle von     11-Keto-17a-methyl-          testosteron-3-enamin,    die entsprechende     19-Nor-Ver-          bindung,    so erhält man     llss-Oxy-17a-methyl-19-          nortestosteron.     



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 3,02 g (0,01     Mol)        11fl-Oxy-4-          androsten-3,17-dion    in Methanol wird bei 60  C mit  1,5     cm3        Pyrrolidin    vermischt. Es scheidet sich bei  nahe sofort ein schwerer Niederschlag aus. Nach einer  Stunde Stehen bei Zimmertemperatur und einer wei  teren Stunde bei 5  C filtriert man vom Niederschlag  ab, wäscht mit Methanol und trocknet im Vakuum.

    Die Ausbeute an     3-(N-Pyrrolidyl)-11f'-oxy-3,5-andro-          stadien-17-on    beträgt 3,30 g; Schmelzpunkt über       185         C        unter        Zersetzung;        [a]        D        =    -     81         in        Chloro-          form.     
EMI0002.0121     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> <B>C23H33NO2:</B> <SEP> C <SEP> 77,69; <SEP> H <SEP> 9,36
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 78,09; <SEP> H <SEP> 9,55.

         Man gibt 50     cm-'    einer klaren etwa 4     molaren     Ätherlösung von     Methylmagnesiumbromid    in einen       Dreihalskolben    mit     Rückflusskühler,        Rührer,    Stick  stoffeinleitungsrohr und Tropftrichter. Unter Rühren  und     Stickstoffatmosphäre    gibt man langsam, im Ver  laufe von 10 Minuten die Suspension von 3,12 g  des obigen     3-Enamins    in 250     cm3    einer Mischung  von 1 Teil Benzol und 1 Teil wasserfreiem Äther.

    Man destilliert den Äther langsam ab, bis die Rück  flusstemperatur der Reaktionsmischung etwa     7011C     beträgt, und     hält    vier Stunden bei dieser Temperatur.  Dann kühlt man im Eisbad und gibt vorsichtig 50 cm-'      einer gesättigten     wässrigen        Ammoniumchloridlösung     zu.

   Die Mischung wird dann im Vakuum     konzen-          triert,        mit        200        cm3        Methanol        und        35        cm3    5     %        iger     wässriger Natronlauge versetzt und bei etwa 40  C  etwa 30 Minuten gerührt. Dann wird mit 20     cm3     Essigsäure angesäuert, im Vakuum konzentriert, der  Rückstand mit Wasser versetzt und mit     Methylen-          chlorid    extrahiert.

   Der Extrakt wird mit Wasser, ver  dünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und  über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach  dem     Abdestillieren    des Rückstandes verbleibt     ein     weisser fester Rückstand. Nach     Umkristallisieren    aus  einer Mischung von     Methylenehlorid    und     Skelly-          solve    B und aus verdünntem Aceton erhält man  1,144g 1     lj3-Oxy-17a-methyl-testosteron    vom Schmelz  punkt 209-211  C;     [a]D    = +     l32     in Chloroform.

    
EMI0003.0026     
  
    Analyse:
<tb>  berechnet <SEP> für <SEP> C,oH3,03: <SEP> C <SEP> 75,44; <SEP> H <SEP> 9,49
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 75,43; <SEP> H <SEP> 9,42.       <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von<B>11</B>     ss-Oxy-17a-Methyl-testosteron     (hergestellt z. B. nach Beispiel 1 oder 2) in wasser  freiem     Pyridin    wird mit     Essigsäureanhydrid    im     Mol-          verhältnis    von etwa 1 :3 behandelt und die Mi  schung etwa 6 Stunden am     Rückfluss    erhitzt. Man  kühlt ab, verdünnt unter Rühren mit Wasser und  filtriert vom festen Niederschlag ab.

   Der Rückstand       wird        mit    2     %        iger        wässriger        Salzsäure        und        Wasser     gewaschen und im Vakuum getrocknet.

   Durch Um  kristallisieren oder     chromatographische    Trennung  erhält man gereinigtes     11f        Oxy-17a.-        methyl-testo-          steron-17-acetat.    In genau der gleichen Weise erhält  man bei Verwendung von     llss-Oxy-17a-methyl-19-          nortestosteron    als     Ausgangssteroid    das     llss-Oxy-17a-          methvl-19-nortestosteron-17-acetat.    Ersetzt man das       Essigsäureanhydrid    durch ein anderes     Acylierungs-          mittel,    z.

   B. ein     Säureanhydrid,    Säurechlorid oder die  Säure, so erhält man andere     17-Ester    des     11ss-Oxy-          17a-methyl-testosterons    und der entsprechenden     19-          Nor-Verbindung,    z. B. das     Formiat,        Propionat,        Ben-          zoat,        Phenylacetat,    a- oder     ss-Furyl-acrylat,        Valeriat,          Methacrylat        usw.     



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Mischung von     11ss-Oxy-17a-methyl-testo-          steron    in einem grossen     überschuss    von Essigsäure  anhydrid, der sowohl als Lösungsmittel als auch als       Acylierungsmittel    dient, wird mit einer Spur Schwefel  säure als stark saurer Katalysator 12 Stunden auf    etwa 100  C erhitzt. Die heisse Mischung wird dann  auf zerstossenes Eis gegossen und so lange gerührt, bis  das überschüssige     Anhydrid        hydrolysiert    ist. Man  filtriert vom festen Produkt ab, wäscht mit Wasser  und trocknet im Vakuum.

   Durch     Umkristallisieren     oder     chromatographische    Trennung erhält man ge  reinigtes     11ss-Oxy-17a-methyl-testosteron-11,17-di-          acetat.    Die entsprechende     19-Nor-Verbindung    erhält  man in genau der gleichen Weise, wenn man 11ss  Oxy-17a-methyl-19-nortestosteron verwendet.     Ferner     kann man mit anderen     Aeylierungsmitteln,    wie z. B.

         Säureanhydriden    oder     Isopropenylestern    u. a. fol  gende Ester herstellen:         11,17-Dipropionat,        Di-trimethylaceton,        Difuroat,          Di-(a-    oder     ss-cyclohexyl-propionat),          Dibenzoat,        Di-(phenyl-acetat),          Di-(a-    oder     p-cyclopentyl-propionat),          Di-(a-    oder     ss-phenyl-propionat),          Di-(methylbenzoat),          Di-(a-    oder     ss-furyl-acrylat),

            Divaleriat,        Di-(methacrylat),          11-Acetat-17-formiat,          11-(Cyclopentylpropionat)-17-acetat    usw.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von llss-Oxy-17a- methyl-testosteron und llss-Oxy-17a-methyl-19-nor- testosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man in llss-Oxy-17a-methyl-testosteron oder 11ss-Oxy-17a- methyl-19-nortestosteron mit geschützter 3-Keto- gruppe mit einem hydrolysierenden Mittel die 3-Keto- gruppe freisetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 3-tert.-Amino-17a-methyl- 3,5-androstadien-llss-17ss-diol hydrolysiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 3-tert.-Amino-17a-methyl- 19-norandrostadien-(3,5)-llss,17ss-diol hydrolysiert. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Pyrrolidino-17a-methyl- 3,5-androstadien-Ilss,17ss-diol hydrolysiert. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass.man 3-Pyrrolidino-17a-methyl-19- norandrostadien-(3,5)-llss,17ss-diol hydrolysiert. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene llss-Oxy-17a- methyltestosteron oder -19-nortestosteron nachträg lich verestert.