CH388945A - Verfahren zur Herstellung von Androstanen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Androstanen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     17-Methyl-17-oxyandrostan-11-on    und sei  nen     17-Acylaten.     



  Diese Verbindungen üben in hohem Masse oral  eine     anabolische    Aktivität aus und besitzen den       Vorteil,    nur eine geringe oder gar keine     androgene     Aktivität aufzuweisen.  



       3-Desoxy-steroide    sind bekannt (vgl.     Kochakian,          Proc.        Soc.        Exptl.        Biol.    und     Med.,    80, 386 (1952),  Am. J.     Physiol.    158, 51 (1949) und     Inhoffen    et     a1.,          Ann.,    568, 52 (1950).     3-Desoxy-steroide    der in     11-          Stellung    oxydierten     Androstanreihe    sind dagegen neu.

    Im Hinblick auf den merklichen     Aktivitätsabfall,    den  viele Hormone, z. B. Testosteron, bei Oxydation in  <B>11</B> -Stellung erleiden, stellt die physiologische Aktivi  tät der gemäss Erfindung zugänglichen, in 11 -Stellung  oxydierten Steroide eine besondere Überraschung dar.  Weiterhin war man bislang der Ansicht, dass eine       Oxyfunktion    in     3-Stellung    für die Aktivität von in     11-          Stellung    oxydierten Steroiden wesentlich sei.  



  Das gemäss Erfindung zugängliche     17a-Methyl-17-          oxyandrostan-11-on    unterscheidet sich von Verbin  dungen wie dem entsprechenden     11-Oxy-steroid    da  durch, dass es eine bedeutende     anabolische    und     an-          drogene    Aktivität ausübt, die nicht von starken, be  gleitenden Zentralnervensystems- und     neuromuskula-          renEffekten,    die das besagte     17a-Methyl-11/3,17p-dioxy-          androstan    kennzeichnen, beeinträchtigt wird.

   Diese,  gemäss Erfindung zugänglichen Verbindungen können  in den üblichen Dosierungsformen, wie Pillen, Tablet  ten und Kapseln für orale Anwendung oder in den  üblichen flüssigen Formen, wie sie mit natürlichen  und synthetischen Steroidhormonen für     injizierbare     Präparate verwendet werden, appliziert werden.  



  Durch Reduktion des     3-Benzyl-thioenoläthers    des       11/3-Oxy-4-androstan-3,17-dions    mit     Raney-Nickel       wird     11ss-Oxy-3,5-androstadien-17-on    hergestellt, das  bei Hydrierung     11/3-Oxyandrostan        -17-on    das Aus  gangsmaterial des erfindungsgemässen     Verfahrens     bildet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der Verbindung der Formel  
EMI0001.0045     
    dadurch gekennzeichnet, dass     11f-Oxyandrostan-17-          on    mit einem     Methyl-magnesium-halogenid    zu     17a-          Methylandrostan-11/3,17ss-diol    umgesetzt und das er  haltene     17a-Methylsteroid    zu dementsprechenden       17a-Methyl-17-oxyandrostan-11-on    oxydiert wird.  



  Die so erhaltene Verbindung kann sodann in     11-          Stellung        oxydiert    oder zur Herstellung der entspre  chenden     17-Acylate,    insbesondere von     Kohlenwas-          serstoffcarbonsäuren    mit 1-12     C-Atomen,    verwendet  werden. Man kann sie beispielsweise in üblicher  Weise mit     Essigsäurcanhydrid    in     Pyridin    zum     17a-          Methyl-11/3,17/3-dioxy-androstan-17-acylat    verestern.

      <I>Beispiel 1</I>       17a-Methylandrostan-11ss,17ss-diol     Eine Lösung von     Methylmagnesiumjodid    wird  durch Reaktion von 1 g     Methyljodid    mit 290 mg  Magnesium in 20     cmz    wasserfreiem     Äther        hergestellt.     Zu dieser Lösung lässt man eine Lösung von 500 mg       11,/3-Oxyandrostan-17-on    in einer Mischung von      30 cm-' Äther und 12 cm-' Benzol     zutropfen.    Die  Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 7 Stunden  gerührt, so dann durch     Zutropfen    einer gesättigten,

         wässrigen        Ammoniumchloridlösung    zersetzt. Man de  kantiert die Lösung von dem anorganischen Nieder  schlag ab, trocknet sie und dampft sie zur Trockne  ein, wobei man einen Rückstand erhält, der praktisch  aus     17a-Methylandrostan-llss,17ss-diol    besteht. Bei       Chromatographie    dieses Produktes in einer Kolonne  von     Florisil    (synthetisches     Magnesiumsilikat)    wurde  ein praktisch reines Produkt mit einem     Schmelzpunkt     von 178-l78,5  C erhalten.  



  Diese Verbindung kann wie folgt zum     17a-Me-          thyl-17-oxyandrostan-11-on    oxydiert werden:  Eine Lösung von 1 g     Chromsäureanhydrid    in  2     cm3    Wasser und 9 cm' Essigsäure wurde 2 g     17a-          Methylandrostan-llss,17ss-diol    in 30     cm3    Essigsäure  zugegeben.

   Die Mischung liess man bei Raumtempera  tur eine Stunde stehen, verdünnte sie mit 10-15     cm3     Methanol, löschte sie     (quenched)    mit Wasser ab und  kühlte sie     (chilled),    wobei man 1,6 g     17a-Methyl-17-          oxyandrostan-11-on    mit einem Schmelzpunkt zwi  schen 125 und 128 C erhielt. Bei Umkristallisation  aus verdünntem Methanol erhielt man eine poly  morphe Form, die bei 157-159 C     schmolz,        [a]n          +    38  C in Chloroform.

   Wenn die     Schmelze    des nied  riger     schmelzenden    Produktes mit höher schmelzen  dem Material     angeimpft    wurde, verflüssigte es sich  wieder und schmolz bei 151-157  C.    Analyse:  berechnet für     C"H"0.,:    C 78,89; H<B>10,60</B>  gefunden: C 79,21;

   H 10,75         Acylierung    ergibt das     17a-Methyl-17-oxyandro-          stan-11-on-17-acetat:     Eine Lösung von 100 mg     17a-Methyl-17-oxy-          androstan-11-on    in einer Mischung von 1 cm-" Essig  säureanhydrid und 1     em3    trockenem     Pyridin    wird  auf 80-100 C für etwa 4 Stunden gehalten. Das  überschüssige     Essigsäureanhydrid    zersetzt man dann  mit überschüssigem Eiswasser, filtriert den erhaltenen  Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser, wobei  man das     17-Acetat    des     17a-Methyl-17-oxyandrostan-          11-ons    erhält.

    



  In analoger Weise können weitere     17-Acyloxy-          17-methyl-verbindungen    durch     Veresterung    der 17ss  Oxygruppe, z. B. durch     Umsetzung    mit dem entspre  chenden     Säureanhydrid,    Säurechlorid oder     -bromid     durch     Umesterung,    Umsetzung mit der Säure in Ge  genwart eines     Veresterungskatalysators        usw.    erhalten  werden. Der so eingeführte     Acylrest    kann z. B. der  Rest einer niederen     aliphatischen    Säure, z.

   B. der  Ameisen-,     Propion-,    Butter-,     Isobutter-,          Valerian-,        Isovalerian-,        Trimethylessig-,          2-Methylbutter-,        3-Äthylbutter-,        Capron-,          Diäthylessig-,        Triäthylessig-,        Önanth-,        Capryl-,          a-Äthylisovalerian-,        Cyclopropylidenessigsäure,       einer     cycloaliphatischen    Säure, z. B.

         Cyclopentylameisen-,        Cyclopentylessig-,          ss-Cyclopentylpropion-,        Cyclohexylameisen-,          Cyclohexylessig-,        ss-Cyclohexylpropionsäure,     einer     Aryl-    oder     Alkarylsäure,    z.

   B.     Benzoe-,     2-, 3- oder     4-Methylbenzoe-,    2,3-, 2,4-, 2,5-,  2,6-, 3,4- und     3,5-Dimethylbenzoe-,          Äthylbenzoe-,        2,4,6-Trimethylbenzoe-,          2,4,6-Triäthylbenzoe-,        a-Naphthalincarbon-,          3-Methyl-a-naphthalincarbonsäure,     einer     Aralkylsäure,    z. B.     Phenylessig,          Phenylpropion-,        Diphenylessig-,          Triphenylessigsäure    usw.  



  sein.

Claims (1)

1. PATENTTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel EMI0002.0089 dadurch gekennzeichnet, dass 1113-Oxyandrostan-17- on mit einem Methyl-magnesium-halogenid zu 17a- Methylandrostan-11ss,17ss-diol umgesetzt und das er haltene 17a-Methyl-steroid zu dem entsprechenden 17a-Methyl-17-oxyandrostan-11-on oxydiert wird.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das so erhaltene 17a-Methylandrostan- 11/3,17/3-diol mit Chromsäureanhydrid und Essigsäure zu 17a-Methyl-17-oxyandrostan-lI-on oxydiert wird.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhalte nen Verbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0002.0102 in der Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcar- bonsäure mit 1-12 C-Atomen darstellt, dadurch ge kennzeichnet, dass man erstere acyliert.