CH349980A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer     Steroidverbindungen       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Her  stellung von neuen     :II-3-Keto-9a-halogen-11ss,17ss-          dioxy-17a-alkyl-steroiden,    deren     17-Alkylgruppe     weniger als drei     Kohlenstoffatome    enthält, sowie von  ihren an der     17ss-Oxygruppe    mit einer     Carbonsäure     mit 1 bis 12     Kohlenstoffatomen    veresterten Derivaten.    Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man die entsprechenden     9,llss-Epoxyde     mit einem Halogenwasserstoff umsetzt.  



  Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln  dargestellt werden:  
EMI0001.0010     
    In diesen Formeln bedeutet R einen niedrigen       Alkylrest    mit weniger als 3     Kohlenstoffatomen,    das  heisst     Methyl    oder Äthyl; R' Wasserstoff oder den       Acylrest    einer     Carbonsäure    mit 1 bis 12 Kohlenstoff  atomen und X Fluor, Chlor, Brom oder Jod.  



  Die Herstellung der als Ausgangsstoffe zu verwen  denden     9,11-Epoxyverbindungen    kann ausgehend von  dem bekannten     3-Pyrrolidylenamin    des     4,9(11)-          Androstadien-3,17-dions    auf folgendem Weg erfolgen:

    Man     grignadiert    das     3-Pyrrolidylenamin    unter Bildung  des entsprechenden     9(11)-Dehydro-17-alkyl-testo-          steron-3-enamins    und     hydrolysiert    die     Enamingruppe     alkalisch zur     3-Ketogruppe    unter Bildung eines     9(11)-          Dehydro-17-alkyltestosterons.        9(1        1)-Dehydro-17-alkyl-          testosterone    erhält man auch ausgehend von 11     a(oder          ss)-Oxy-17-alkyl-testosteron,    indem man z.

   B. durch  Umsetzung mit einem     N-halogenierten        Säureamid    in  trockenem     Pyridin    unter Wasserabspaltung in     9(11)-          Stellung    eine Doppelbindung einführt. Das 9(11)-         Dehydro-17-alkyl-testosteron        kann    sodann in be  kannter Weise, z.

   B. mit Hilfe von     N-Brom-    oder       N-Jodcarbonsäureamiden    oder     -imiden,    in die ent  sprechende     9a-Brom    (oder -Jod) -1     lss-oxy-17    -     alkyl-          steroidverbindung    und anschliessend durch Einwir  kung einer     wässrigen    Base in das als Ausgangsstoff       zu    verwendende     9,11ss-Epoxy-17-alkyl-testosteron     überführt werden:

    Die nach dem erfindungsgemässen     Verfahren    erhält  lichen     44-3-Keto-9a-halogen-11ss,17ss-dioxy-17a-alkyl-          steroide    können durch Oxydation, z. B. mit     Cr03    in  Eisessig, in die entsprechenden     11-Ketoverbindungen          überführt    werden.  



  Die neuen     9a-Halogen-llss-oxy-17-alkyl-testo-          sterone    und deren     17-Ester    und die     9a-Halogen-11-          keto-17-alkyltestosterone    sowie deren     17-Ester    be  sitzen ausgesprochene     androgene    Wirksamkeit und  beeinflussen den     Anabolismus    bei oraler Verabrei  chung. So besitzt z.

   B.     9a-Fluor-1    lss-oxy-17-methyl-           testosteron    bei oraler Verabreichung eine um 17- bis  19mal höhere     anabolische    Wirkung und eine etwa  10mal höhere     androgene    Wirksamkeit, verglichen mit  derjenigen des     17-Methyl-testosterons.    Ausserdem ist  es beträchtlich weniger toxisch und zeigt überraschen  derweise nicht die unerwünschte Nebenwirkung der       Salzretention,    die man von einer     9a-Fluorverbindung     erwarten könnte.

   Das     9a-Fluor-11-keto-17-methyl-          testosteron    besitzt oral verabreicht eine     androgene     Wirksamkeit, die mehr als zweimal so gross ist wie  diejenige des     17-Methyl-testosterons,

      und seine Wir  kung auf den     Anabolismus    ist mehr als das Fünffache  des     letzteren.    In gleicher Weise besitzen die     9a-Chlor-          analogen    hohe     anabolische    und     androgene    Wirksam  keit und das gleiche trifft für die     17-Ester    der       9a-Fluor-    und     9a-Chlorverbindungen    zu.

   Auch     9a-          Brom-    und     9a-Jod-1        1-keto-17-methyl-testosteron    und  deren     17-Ester    besitzen     anabolische    und     androgene     Wirksamkeit.  



  Die neuen     androgenen    und     anabolischen    Stoffe  eignen sich zur Ersatztherapie der männlichen Keim  drüsen bei vor- und     nachpuberalen    Kastraten, bei  durch den Hirnanhang bedingtem Zwergwuchs, bei  der     Simmondschen    Krankheit und zur     Unterdrük-          kung    der Milchbildung.- Ihre     anabolische    Wirkung  macht sie geeignet zur Erhöhung des Gewichtes, der  Muskelkraft sowie des Wohlbefindens und des posi  tiven Stickstoffgleichgewichts bei Störungen der  Funktionen des Hirnanhangs.

   Durch angemessene  Dosierung kann man     gewünschtenfalls        eine    günstige  Wirkung auf den     Anabolismus    erreichen, ohne die       androgenen    Funktionen zu beeinflussen.  



  Die neuen     androgen    und     anabolisch    wirksamen  Stoffe werden normalerweise in Form von Tabletten,  Kapseln oder     flüssigen    Präparaten oral verabreicht,  die     gewünschtenfalls        zusätzlich    noch     östrogen    wirk  same Stoffe, wie     östron,        Östradiol,        Östradiol-21ss-          cyclopentylpropionat    für die kombinierte     androgen-          östrogene    Therapie enthalten können.  



  <I>Beispiel l</I>       9a-Fluor-1        lss-oxy-17a-methyl-testosteron.     



  Zu einer Lösung von 0,5g     9,llss-Epoxy-17a-          methyl-testosteron    in 10     cms        Methylenchlorid    gibt       man    2     cm3        48        %        ige        wässrige        Fluorwasserstoffsäure.     Man     rührt    5 Stunden bei Zimmertemperatur und giesst  dann vorsichtig unter Rühren in einer Mischung von  6 g     Natriumbicarbonat    in Eis und Wasser.

   Das aus  gefallene     Steroid    wird mit     Methylenchlorid    extrahiert  und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrock  net. Man destilliert das Lösungsmittel ab und kristalli  siert den Rückstand aus     Methylenchlorid    um, wobei  man 148 mg     9a-Fluor-llss-oxy-17a-methyl-testo-          steron    vom     Schmelzpunkt    265  (Zersetzung) erhält.       [a]D+"0"    in Chloroform.  



  Analyse:  berechnet für     C."H"903F:    C71,40 H 8,69 - F 5,65  gefunden:<B>C71,71 H8,66 F5,75.</B>    In gleicher Weise erhält man     9a-Fluor-1        lss-oxy-          17a-äthyl-testosteron,    wenn man 9,l     lf'        Epoxy-17a-          äthyl-testosteron    als Ausgangsstoff verwendet.  



  <I>Beispiel 2</I>       9a-Fluor-    1 l     /;    -     oxy    -17a-     methyl    -     testosteron-17-          acetat.     



  Man arbeitet wie in Beispiel 1, ersetzt aber das       Ausgangssteroid    durch ein     Moläquivalent    9,11ss  Epoxy-17a-methyl-testosteron-17-acetat und erhält  so das     9a-Fluor-llss-oxy-17a-methyl-testosteron-17-          acetat.     



  Arbeitet man in gleicher Weise, jedoch unter Ver  wendung entsprechender     17-Carbonsäureester    des       9,llfl-Epoxy-17a-methyl-testosterons,    so erhält man  andere     17-Ester    des     9a-Fluor-llss-oxy-17a-methyl-          testosterons,    in denen der     Acylrest    einer     Kohlen-          wasserstoffcarbonsäure    mit 1 bis 12 Kohlenstoff  atomen, beispielsweise einer niedrigen     aliphatischen     Säure, entspricht.  



  In gleicher Weise erhält man     9cc-Fluor-l        1ss-oxy-          17a-äthyl-testosteron-17-ester,    indem man als     Aus-          gangssteroid    einen     9,1lss-Epoxy-17a-äthyl-testosteron-          17-ester    verwendet.  



  Die     17-Oxygruppe    kann z. B. noch mit folgenden  Säuren verestert sein: Ameisen-,     Propion-,    Butter-,       Isobutter-,        Valerian-,        Isovalerian-,        Trimethylessig-,          2-Methyl-butter-,        3-Äthyl-butter-,        Capron-,        Diäthyl-          essig-,        Triäthylessig-,        Heptyl-,        Capryl-,        a-Äthyliso-          valeriansäure,

          Cyclopropylidenessig-,        Cyclopentyl-          ameisen-,        Cyclopentylessig-,        ss-Cyclopentyl-propion-,          Cyclohexylameisen-,        Cyclohexylessig-,        ss-Cyclohexyl-          propionsäure,        Benzoe-säure,    2-, 3- oder     4-Methyl-          benzoe-,    2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und     3,5-Di-          methyl-benzoe-,        Äthyl-benzoe-,        2,4,

  6-Trimethyl-          benzoe-,        a-Naphthoe-,        3-Methyl-a-naphthoe-,        Phenyl-          essigsäure    und dergleichen.  



  <I>Beispiel 3</I>       9a-Chlor-11        ss-oxy-17a-methyl-testosteron.     



  Man arbeitet wie in Beispiel 1, ersetzt aber die       Fluorwasserstoffsäure    durch wasserfreien Chlor  wasserstoff und erhält so     9a-Chlor-llss-oxy-17a-          methyl-testosteron.     



  In gleicher Weise erhält man     9a-Chlor-        1lss'-oxy-          17-methyl-testosteron-17-carbonsäureester    aus den  entsprechenden     9,llss-Epoxy-17cc-methyl-testosteron-          17-estern.     



  Ersetzt man das     Ausgangssteroid    durch 9, l I ss  Epoxy-17a-äthyl-testosteron oder eines seiner     17-          Ester,    so erhält man     9a-Chlor-1        1ss-oxy-17-äthyl-testo-          steron    bzw. dessen     17-Ester.     



  Die     9a-Chlor-    und     9a-Fluor-llss-oxy-17a-alkyl-          testosteron-17-ester    können auch erhalten werden  durch     Veresterung    der entsprechenden freien Verbin  dungen.  



  Analog den vorstehenden Beispielen 1 bis 3 kann  man durch Ersatz von Fluor- und Chlorwasserstoff  durch Brom- oder Jodwasserstoff zu den entsprechen  den     9a-Broin    oder -Jodverbindungen gelangen.      Zu dem in den Beispielen 1 bis 3 verwendeten  Ausgangsmaterial kann man wie folgt gelangen:

   Eine  Lösung von 59 g     3-Enamin    des 4,9(11)     Androstadien-          3,17-dions    in 1 Liter wasserfreiem     Tetrahydrofuran     tropft man im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren  und in einer Stickstoffatmosphäre zu 700     cm3    einer       viermolaren    Lösung von     Methylmagnesiumbromid    in       Diäthyläther.    Nach beendigtem Zusatz wird die Mi  schung erwärmt und das Lösungsmittel so lange  daraus     abdestilliert,    bis die     Destillationstemperatur     60  erreicht.

   Die Mischung wird dann unter Aus  schluss von Feuchtigkeit und atmosphärischem Sauer  stoff 18 Stunden am     Rückfluss    erhitzt. Dann wird im       Eis-Wasserbad    gekühlt und vorsichtig mit 430     cm3     Wasser versetzt. Immer noch unter Stickstoffatmo  sphäre gibt man 260     cm3    Eisessig und dann 1 Liter  Methanol zu und erhitzt, bis sich alles ausgeschiedene       3-Enamin    des     9(11)-Dehydro-17a-methyl-testosterons     gelöst hat.  



  Die das     3-Enamin    des     9(11)-Dehydro-17a-methyl-          testosterons    enthaltende Lösung wird nun mit 700     cm3          10        %        iger        wässriger        Natronlauge        versetzt        und        dann     30 Minuten am     Rückfluss    erhitzt,

   um die     Enamin-          gruppe    unter Rückbildung der     44-3-Ketogruppe    zu       hydrolysieren.    Man kühlt auf Zimmertemperatur ab,  säuert mit Essigsäure an und destilliert unter vermin  dertem Druck, bis der Rückstand etwa 1,5 Liter be  trägt. Nach Zusatz einer Mischung von<B>100</B>     cm3    kon  zentrierter Salzsäure und 100g Eis wird der Rück  stand mit     Methylenchlorid    extrahiert und der Extrakt  in üblicher Weise aufgearbeitet.

   Nach     Umkristallisie-          ren    des Rohproduktes aus verdünntem Aceton erhält  man 26,8 g     9(11)-Dehydro-17-methyl-testosteron    vom  Schmelzpunkt 167 bis 170 .  



  Verwendet man anstelle von     Methylmagnesium-          bromid        Athylmagnesiumbromid,    so erhält man das       9(11)-Dehydro-17-äthyl-testosteron.     



       9(11)-Dehydro-17a-methyl-testosteron    erhält man  auch, indem man zu einer Lösung von 1 g l     lss-Oxy-          17-methyl-testosteron    in 10     cm3    trockenem     Pyridin     unter Rühren bei 25  und in einer Stickstoffatmo  sphäre nach und nach 0,5 g     N-Brom-acetamid    gibt.  Man rührt weitere 15 Minuten, kühlt auf 10  und  leitet so lange SO.-Gas ein, bis die     Jodstärkepapier-          reaktion    negativ ist. Dann setzt man 10     cm3    Wasser  und eine Mischung von 15     cm3    konzentrierter Salz  säure mit 25g Eis zu.

   Die Ausfällung wird abge  trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann  zuerst aus     Methylenchlorid    und     Skellysolve    B     (Hexan-          kohlenwasserstoffe)    und hernach aus verdünntem  Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene     9(11)-De-          hydro-17a-methyl-testosteron    schmilzt bei 170 bis       172 .     



  Ferner gelangt man zu der     9(11)-Dehydroverbin-          dung,    indem man zu einer warmen Lösung von 1 g       lla-Oxy-17-methyl-testosteron    in 2     cm3    trockenem       Pyridin    1 g     p-Toluolsulfonylchlorid    gibt. Man     hält     die Mischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur,  giesst dann in 25     cm3    Wasser und rührt, bis das aus  geschiedene Öl fest wird. Man filtriert, wäscht mit    Wasser und trocknet. Man erhält 1,41 g lla-(p       Toluolsulfonyloxy)-17a-methyl-17ss-oxy-4-androsten-          3-on    vom Schmelzpunkt 144 bis 148  (unter Zer  setzung).

   Nach dem     Umkristallisieren    aus einer Mi  schung von     Methylenchlorid    und     Hexankohlenwasser-          stoffen    ist der Schmelzpunkt 141 bis 144  (Zerset  zung).  



  Eine. Mischung von 1 g des so erhaltenen 11     a-(p-          Toluolsulfonyloxy)        -17a-methyl-17ss-oxy-4-androsten-          3-ons,    0,2 g     Natriumformiat,    0,57     cm3    Wasser und  14     cm3    absolutem Alkohol wird 19 Stunden am Rück  fluss gekocht. Man lässt die Lösung abkühlen und  giesst sie auf eine Mischung von 50 g Eis und Wasser,  wobei man rührt.

   Der Niederschlag wird     abfiltriert     und getrocknet und man erhält 0,59 g     9(11),Dehydro-          17-methyl-testosteron,    dessen     Schmelzpunkt    nach dem       Umkristallisieren    aus einem Gemisch von     Methylen-          chlorid    und     Hexankohlenwasserstoffen    167 bis 170   beträgt.  



  Das     9(11)-Dehydro-17-methyl-testosteron-17-          acetat    erhält man, wenn man eine Lösung von     9(11)-          Dehydro-17-methyl-testosteron    in trockenem     Pyridin     mit     Essigsäureanhydrid    behandelt, wobei das     Molver-          hältnis    von     Steroid    zu     Essigsäureanhydrid    etwa 1 : 3  ist. Die Mischung wird 6 Stunden am     Rückfluss    erhitzt.  Man kühlt ab, versetzt unter Rühren     mit-    Wasser und  filtriert vom festen Niederschlag ab.

   Der Rückstand  wird mit     2a/oiger    wässriger Salzsäure und Wasser ge  waschen, dann     im    Vakuum getrocknet. Man erhält  so     9(11)-Dehydro-17-methyl-testosteron-17-acetat.    In  gleicher Weise kann     9(11)-Dehydro-17-methyl-testo-          steron    durch     Veresterung    der     17-Oxygruppe    in andere  Ester umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit  dem betreffenden     Säureanhydrid,    Säurechlorid oder       -bromid,    durch     Umesterung    mit Säure in Gegenwart  eines     Veresterungskatalysators    usw.  



       17-Carbonsäureester    des     9(11)-Dehydro-17-äthyl-          testosterons    erhält man in     analoger    Weise aus     9(11),          Dehydro-17-äthyl-testosteron.     



  Zu einer Lösung von 1 g     9(11)-Dehydro-17-          methyl-testosteron    in 50     cm3    Aceton gibt man tropfen  weise unter     Rühren    bei 15  eine Lösung von 1 g       Bromacetamid    in 25     cms    Wasser. Dann setzt man bei  der gleichen Temperatur 20     cm3    einer 0,5n Lösung  von     Perchlorsäure    in Wasser langsam zu. Nach 20 Mi  nuten gibt man genügend gesättigte     wässrige    Natrium  sulfitlösung zu, um die ,gelbe Farbe der Lösung zum  Verschwinden zu bringen.

   Die Mischung wird nun  mit 100     cm3    Wasser verdünnt, wobei 1 g     9a-Brom-          llss-oxy-17-methyl-testosteron    in Form von bei 153  bis 155  schmelzenden Nadeln ausfällt.  



  In analoger Weise lassen sich     17-Carbonsäure-          ester    von     9(11)-Dehydro-17-methyl-testosteron,    vor  zugsweise das Acetat, in die     17-Carbonsäureester    des       9a-Brom-llss-oxy-17-methyl-testosterons    überführen.  



  Setzt man     9a-Brom-llss-oxy-17-methyl-testo-          steron    oder einen seiner     17-Ester    in an sich bekannter  Weise     mit        Natriumjodid    in Aceton um, so erhält man       9a-Jod-llss-oxy-17-methyl-testosteron    und- seine  Ester.           9a-Brom-1        1/3-oxy-17a-äthyltestosteron    und dessen  Ester lassen sich in analoger Weise herstellen,     indem     man vom     9(11)-Dehydro-17a-äthyl-testosteron    und  dessen     17-Estern    ausgeht.  



  Eine Suspension von 1 g     9a-Brom-llss-oxy-17a-          methyltestosteron    in 30     cm3    Methanol wird mit einem       Moläquivalent    0,1m wässriger Natronlauge behandelt.  Die Mischung wird mit 50     cm3    Wasser verdünnt und  auf etwa 0  gekühlt, wobei 0,64 g 9,11     ss-Epoxy-          17a-methyl-testosteron    vom Schmelzpunkt 170 bis  l76  ausfällt, das nach     Umkristallisieren    aus verdünn  tem Methanol bei 165 bis 172  (unter Sublimation)  schmilzt.  



  In gleicher Weise lassen sich     17-Ester    des 9a  Brom-llss-oxy-17-methyl-testosterons in die     17-Car-          bonsäureester    des 9,11     ss-Epoxy-17-methyl-testosterons     überführen.  



       9,llss-Epoxy-17-methyl-testosteron    und seine       17-Carbonsäureester    können auch erhalten werden,  wenn man als     Ausgangssteroid    das     9a-Jod-llss        Oxy-          17-methyl-testosteron    und dessen     17-Ester    verwendet.  <I>Beispiel 4</I>       9a-Fluor-1        1-keto-17a-methyl-testosteron.     



  Zu einer Lösung von 0,457 g     9a-Fluor-1        lss-oxy-          17a-methyl-testosteron    (erhalten z. B. nach Beispiel 1)  in 20     cm3    Eisessig gibt man eine Lösung von 0,25 g       Chromtrioxyd    und 1     cm3    Wasser in 20     cm3    Essig  säure. Die Mischung wird     41:Stunden    bei Zimmer  temperatur gehalten und dann mit 5     cm3    Methanol  vermischt. Das Lösungsmittel wird unter verminder  tem Druck     abdestilliert    und der nahezu trockene  Rückstand mit 20     cm3    Wasser versetzt.

   Der Nieder  schlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und ge  trocknet. Man erhält 0,362 g     9a-Fluor-11-keto-17a-          methyl-testosteron    vom Schmelzpunkt 208 bis 212 .  Nach     Umkristallisieren    aus verdünntem Methanol  und dann aus einer Mischung von Aceton und     Hexan-          kohlenwasserstoffen    steigt der Schmelzpunkt auf 213  bis 220';     [a]D    + 144  (in Chloroform).    Analyse: 40  berechnet für     CzpHz703F:    C 71,83 H 8,14 F 5,68  gefunden: C 72,13 H 8,03 F 5,83.

    Verwendet man als     Ausgangssteroid    einen     9a-          Fluor-11/3-oxy-17a-methyl-testosteron-17-ester,    so  erhält man den entsprechenden Ester des     9a-Fluor-        4s          11-keto-17a-methyl-testosterons.     



  In gleicher Weise erhält man aus     9a-CWor-llss-          oxy-17a-methyl-testosteron    das     9a-Chlor-11-keto-          17a-methyl-testosteron.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von J4-3-Keto-9a- halogen-llss,17/3-dioxy-17a-alkyl-steroiden, deren 17 Alkylgruppe weniger als 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie von ihren an der 17/3-Oxygruppe mit einer Car- bonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen veresterten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die ent sprechenden 9,11/3-Epoxyde mit einem Halogen wasserstoff umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein J4-3-Keto-17a-methyl- 17ss-oxy-9,l lss-epoxy-steroid mit Fluorwasserstoff be handelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 9,llss-Epoxy-17/;-oxy-17a- methyl-4-androsten-3-on mit Fluorwasserstoff zum 9a-Fluor-1 lss',17ss-dioxy-17a-methyl-4-androsten-3-on umsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das erhaltene Steroid in llss-Stcl- lung zur entsprechenden Ketoverbindung oxydiert wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Fluorwasserstoff oder Chlor wasserstoff verwendet.