CH348966A - Procédé de préparation de 1,4-3-céto-stéroïdes - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     Ai'4-3-céto-stéroïdes       Plusieurs méthodes ont déjà été     utilisées    pour  l'introduction de liaisons doubles aux positions 1,2  et 4,5 du noyau A des stéroïdes. La plus     importante     des méthodes connues est le traitement des composés       3-céto    avec du brome, pour introduire du brome aux  positions 2 et/ou 4, suivi d'une     déshydrobromuration     et de     l'introduction    d'une ou de deux liaisons dou  bles.

   Le procédé, faisant l'objet de l'invention, pré  sente     certains    avantages définis par rapport à cette  méthode, plus particulièrement en ce qu'une opéra  tion seulement doit intervenir en ce sens qu'une liai  son double est introduite directement dans la molé  cule sans avoir recours à un     procédé    à deux phases,  à savoir la     bromuration    et la     déshydrobromuration.     



  Pour le procédé selon l'invention, un stéroïde,       comportant    en position 3 un groupement     céta    et en  conjugaison avec celui-ci une liaison double en posi  tion 4,5 ou en position 1,2, est traité avec du bioxyde  de sélénium à température élevée et en présence d'un  solvant organique     inerte.    Il se produit alors une  introduction d'une deuxième double     liaison    dans le  noyau A également conjuguée avec le groupement       céto.    Si la     première    liaison double est à la position  1,2, la deuxième liaison double est introduite à la  position 4,5.

   Si la liaison double initialement pré  sente est à la position 4,5, la deuxième liaison double  est introduite à la position 1,2.  



       N'importe    quel     3-céto-stéroïde        ayant    une liaison  double conjuguée avec le groupement     céto    peut être       converti    en un     A1,4-3-céto-stéroïde    par le procédé  selon l'invention. Divers substituants peuvent être    présents sur le noyau stéroïde dans les positions 9,  11, 14, 15, 16 et/ou 17, sans     affecter    la réaction  d'aucune manière.

   Un groupement     céto    peut se trou  ver aux positions 11 et/ou 20 ; des groupements       hydroxy    peuvent être présents aux positions 9, 11,  14, 15, 17 et/ou 21 ; des groupements alcoyles ou  un groupement     éthinyle    peuvent se trouver à la posi  tion 17, etc. Il peut y avoir d'autres doubles, liaisons  sans gêner le     procédé,    par exemple en positions 6,  8, 14, 16 ou 9 (11) ou certaines combinaisons de  celles-ci. Par exemple, un composé     A4>9    est déshydro  géné pour former le     A1,4,s_triène    correspondant.

    Parmi les composés qui peuvent être     convertis    en  composés     A1,4        correspondants,    on peut citer la corti  sone, l'hydrocortisone, la progestérone, la     désoxy-          corticostérone,    la     corticostérone,    la     14-hydroxy-corti-          sone,    la     14-hydroxy-hydrocortisone,    la     14-hydroxy-          15-bromo-cortisone,    la     14-hydroxy-15-bromo-corti-          sone,    la     14,15-dihydroxy-hydrocortisone,

      la     9a-fluoro-          cortisone,    la     9a-bromo-hydrocortisone,    la     As-pro-          gestérone,    la     A14-déshydrocortisone,    la     A9(11)_pro-          gestérone,    la     9-hydroxy-hydrocortisone    et les esters  de ces composés comprenant un groupement     21-          hydroxy,    par exemple les     benzoates,    les acétates, les       propionates,    les butyrates, les     phtalates,    etc.  



  Des     composés,    ayant la structure (1) ou     (1I),    indi  quée ci-après, peuvent être     utilisés    pour illustrer la  manière dont les divers composés stéroïdes sont trai  tés avec le bioxyde de sélénium pour former une  nouvelle double liaison conjuguée avec le groupement       3-céto    dans le noyau A. Les composés formés par  cette réaction ont la structure (1I1).

      
EMI0002.0001     
    Dans     ces    formules  
EMI0002.0003     
    R est H, OH ou     O-acyle    (acyle pouvant être un  groupement ayant de 1 à 10 atomes de carbone) ;  X est -Cl, -Br, -F, -H, -OH ou     -O-alcoyle    (al  coyle pouvant être un radical aliphatique inférieur tel  que le radical méthyle, éthyle ou propyle).

      Parmi les     composés    que l'on peut préparer par  le     procédé    selon l'invention, on peut citer les     9-halo-          A1,4-pregnadiène-3,20-dione-11,17,20-triols    et leurs  esters, qui sont des agents anti-inflammatoires de  valeur à utiliser en     médecine,    c'est-à-dire  a) le     9(x-fluoro-A',4-pregnadiène-3,20-diène-11,17,          21-triol    (et les     esters    21- de celui-ci avec divers  acides     carboxyliques,    par exemple ceux contenant  un à dix atomes de carbone, tels que le     propio-          nate,

      le     butyrate,    le     cyclohexane        carboxylate,    le  benzoate, le formiate, etc.) ;  b) le     9a-chloro-Al,4-pregnadièner3,20-dione-11,17,          21-triol    (et les esters 21-,     comme        ci-dessus)    ;  c) le     9a-bromo-A1,4        pregnadiène-3,20-dione-11,17,          21-triol    (et les esters 21-, comme ci-dessus).

      Ces     composés    ont la     structure    générale suivante  
EMI0002.0029     
    dans laquelle X est Cl, Br ou F et R est OH ou       0-acyle    (acyle pouvant être un groupement ayant de  un à dix atomes de carbone). La matière initiale que  l'on utilise pour la préparation de     ces    composés sont  des composés connus ou sont préparés par les  méthodes décrites dans le brevet français ayant     pour     titre :       Perfectionnements    apportés aux     procédés     pour préparer des composés stéroïdes y> et dans la  littérature scientifique récente.  



  Parmi les produits qui peuvent être préparés par  le procédé selon l'invention, c'est-à-dire les composés  stéroïdes contenant dans le noyau A deux liaisons  doubles conjuguées avec un groupement     3-céto,    on  peut citer des composés qui sont utiles pour divers  usages. En particulier, les composés, tels que la       A1,4-hydrocortisone    et la     A1,4-cortisone,    sont connus      comme étant des     corticaux    stéroïdes que l'on peut  utiliser pour le traitement de     l'arthritisme    rhumatis  mal ou des     inflammations    des     articulations    ou de la  peau.  



  Pour la mise en     #uvre    du procédé selon l'inven  tion, la matière initiale, c'est-à-dire le     3-céto-stéroïde     à noyau A mono- non saturé, est traité avec du bi  oxyde de sélénium dans un solvant inerte. Divers  solvants peuvent être utilisés à cet effet. Particulière  ment avantageux sont les solvants inertes ayant un  point d'ébullition élevé.

   Ceux-ci comprennent, par  exemple, les     diéthers    de     glycol    éthylénique, tels que  le     cellosolve    de     dibutyle,    l'éther     dipropylique    du gly  col éthylénique et divers autres éthers de glycol, le       phénétole,    le xylène, le     dioxane,    le naphtalène, etc.  Il est à noter que divers éthers, hydrocarbures et  éthers phénoliques, à point     d'ébullition    élevé, peu  vent être utilisés pour la réaction en question.

   Si le  solvant utilisé n'a pas un point d'ébullition suffisam  ment élevé pour que la température à laquelle la  réaction se fait soit obtenue simplement par chauf  fage à reflux, alors on peut travailler sous pression,  afin que l'on puisse atteindre des températures éle  vées sans     perte    excessive de solvant.  



  On a constaté que l'usage d'une base organique,  de préférence une base organique tertiaire à point  d'ébullition élevé, présente bien des avantages pour  le procédé en question. Ces bases sont, par exemple,  la     pyridine,    la     diméthylaniline,    la     diéthylaniline,    la       N-propylaniline,    la     N-propyltoluidine,    la     diméthyl-          oluidine,    etc. La base organique intervient, apparem  ment, d'une manière appréciable pour empêcher la  décomposition de la matière initiale.

   Des proportions  moléculaires de bioxyde de     sélénium    et, de préfé  rence, plusieurs (par exemple 10) peuvent être ajou  tées au     3-céta-stéroïde.    En général, environ 20 ml  ou plus du solvant sont utilisés par gramme du com  posé stéroïde. En outre, plusieurs (par exemple 10)  proportions moléculaires de la base organique sont  ajoutées de préférence.

   Le mélange peut ensuite être  chauffé jusqu'à environ 1250 et, de préférence, jus  qu'à environ     200o.    Si     l'on.        utilise    un solvant à point  d'ébullition élevé, il peut être préférable de     chauffer     le mélange jusqu'au     reflux.    Souvent, en vue d'obte  nir un rendement appréciable pour le produit désiré,  on peut continuer le     reflux    pendant une heure ou  plus, voire pendant 100 heures ou plus.

   Dans cer  tains cas, on a constaté qu'il est avantageux d'ajou  ter plusieurs proportions     moléculaires    du bioxyde  de sélénium au cours de la réaction, c'est-à-dire après  que le mélange a été chauffé pendant plusieurs heu  res. Ceci contribue, d'une manière appréciable, à  assurer la conversion en     à1,4-3-céto-stéroïde.       Le mélange de réaction peut ensuite être filtré  pour en séparer les matières résiduelles solides. Le  solvant et la base organique peuvent ensuite être  enlevés, de préférence en évaporant le mélange sous  vide.

   Le produit brut peut alors être purifié par  diverses méthodes usuelles, telles que la cristallisation    hors d'un solvant ou d'un mélange de solvants ou  par purification     chromatographique    sur divers absor  bants tels que     l'alumine,    le gel de     silice    ou des terres  activées. Par exemple, la matière peut être dissoute  dans un hydrocarbure     aliphatique    inférieur chloré,  tel que le chlorure de méthylène, et placé sur une  colonne     chromatographique    de terre de     Floride    acti  vée (      Florisil     , marque enregistrée).

   La colonne  peut ensuite être développée en se servant de quanti  tés supplémentaires du solvant ou de mélanges d'un  tel solvant avec un alcool ou cétone aliphatique infé  rieur. Les diverses fractions, sortant de la colonne,  peuvent être     examinées    pour déterminer le spectre  d'absorption dans l'ultra-violet qui donne une pointe  d'absorption caractéristique pour les     01,4-3-céto-sté-          roïdes.    Un dérivé, tel que le     semi-carbazone,    peut  être préparé à cet effet à partir d'un échantillon du  produit brut.

   Des fractions choisies peuvent ensuite  être concentrées pour former le produit     solide.    Cette  matière est souvent obtenue à l'état cristallisé et peut  être recristallisée à     partir    de divers solvants organi  ques contenant de l'oxygène, tels que des alcools,  des cétones ou des esters, par exemple le méthanol,  l'éthanol,     l'isopropanol,    l'acétate d'éthyle, l'acétone,  <I>etc.</I>    <I>Exemple 1:

  </I> Préparation de     l'acétate    de     01,4-pregnadi-          ène-3,20-dione-17 ,21-diol     Un     mélange    de 1,55 g d'acétate du composé S,  de 2,0 g de bioxyde de sélénium, de 150     ml    de     phé-          netole    et de 12 ml de     pyridine    est chauffé, avec       reflux,    dans une atmosphère d'azote pendant une  période de 48 heures. Après que 24 heures de ce       reflux    se sont écoulées, on ajoute au mélange une  deuxième     portion    de 2,0 g de bioxyde de sélénium.

    Quand la réaction est terminée, le mélange est filtré  à travers une terre diatomée facilitant la filtration et  est ensuite évaporé sous vide jusqu'à ce qu'on ob  tienne une masse d'aspect gommeux et de couleur  brune, pesant 1,2g. Un échantillon de cette matière  est converti en un     semi-carbazone,    Ce dérivé a une  caractéristique d'absorption maximum dans l'ultra  violet correspondant à     celle    du     semi-carbazone    d'un       01,

  4-3-cétone    ayant un     maximum        d'absorption    à  290     m#t.    Tout le produit solide brut est dissous dans  du chlorure de méthylène et est versé sur une  colonne de     Florisil    pour laquelle on utilise 50 g de  terre activée de     Floride.    On fait passer une quantité  supplémentaire de     chlorure    de méthylène dans la  colonne et, ensuite, un mélange chlorure de     méthyl-          ène-ac6tone    dans lequel la proportion d'acétone est  augmentée graduellement.

   Un produit est isolé hors  d'un     éluat    obtenu avec un mélange de deux volumes  de chlorure de méthylène et un volume d'acétone.  La solution est concentrée et une matière solide cris  tallisée brune, fondant à     223-2250,    est obtenue. Cette  matière est     recristallisée    hors d'acétate d'éthyle, ce  qui donne le produit désiré sous la forme d'aiguilles  courtes et avec un     point    de     fusion    de 226-228. Le  pouvoir rotatoire optique de ce produit dans le di-           oxane        [ ]D    =     -I-    92,59.

   L'analyse du     C233005     donne,     par        calcul,    C =<B>71,47;</B> H =<B>7,82;</B> on trouve  C =<B>71,10;</B> H = 7,84. La     comparaison    du produit  obtenu     par        cet    exemple avec un échantillon préparé  par la     dibromuration    et la     déshydrobromuration    de  l'acétate     d'allo-pregnane-3,20-dione-17a,21-diol    mon  tre que ces matières sont identiques.  



  <I>Exemple 11:</I> Préparation de l'acétate de     Al-déshydro-          cortisone     Un mélange de 402 mg d'acétate de cortisone,  de 44 mg de bioxyde de sélénium     (fraichement     sublimé) et 10 ml de     cellosolve    de     dibutyle,est          chauffé    dans une atmosphère d'azote pendant 1,5  heure à 1750. La solution surnageante brune est  séparée par     décantation    de la matière     solide    rési  duelle et est refroidie à la température ambiante.  L'addition de 20 ml d'un éther de pétrole à point  d'ébullition bas provoque la précipitation d'un pro  duit solide brun clair, pesant 230 mg.

   Cette matière  a un maximum d'absorption à 238     m#t    dans l'ultra  violet quand elle est dissoute dans l'éthanol. Le pro  duit est     purifié    par séparation     chromatographique     sur une colonne de terre de     Floride    lavée avec acide,  en utilisant un mélange de chloroforme et d'acétone  pour développer la colonne et séparer le produit  désiré.    <I>Exemple 111:</I>    En procédant     comme    dans l'exemple I, on con  vertit la     9-chloro-hydrocortisone    en un composé       A1,4-3-céto    correspondant. On constate que le produit  est fortement actif comme composé du type stéroïde  cortical anti-inflammatoire.

      <I>Exemple IV</I>  On     chauffe    286 mg de     Al-androstène-3,17-dione     et 111 mg de bioxyde de sélénium dans 25 ml de       phénétole    et 2 ml de     pyridine.    On soumet le mélange  à un reflux pendant 2 heures et l'on ajoute<B>111</B> mg  supplémentaires de bioxyde de sélénium. On conti  nue le reflux pendant 3 heures. Le mélange de ré  action est filtré à travers une terre diatomée facilitant  la filtration. Le solvant et la     pyridine    sont enlevés  par évaporation sous, vide.

   Le produit obtenu de  cette matière est identifié comme étant la     A1,4-andro-          stadiène-3,17-dione.    Le     semi-carbazone    d'une partie  du produit est préparé et l'on observe qu'il a la bande  d'absorption caractéristique à 290     m#t    dans l'ultra  violet.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de A1,4-3-céto-sté- roïdes, caractérisé en ce que l'on traite un Ai- ou A4-3-céto-stéroïde avec du bioxyde de sélénium à température élevée et en présence d'un solvant orga nique inerte. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on part d'un Al-3-céto-stéroïde. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on part d'un A4-3-céto-stéroïde. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on part d'un A4,0-3-céto-stéroïde.