CH349598A - Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern

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CH349598A
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pyridine
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heated
isocinchomeronic
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Ernst Dr Phil Felder
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Eprova Ag
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridin-mono-, -di- und -t-ricarbonsäureestern, deren Carbonsäureestergruppen in 3-, 4- oder/und 5-Stellung des Pyridinringes stehen, aus Pyridin-di- oder -poly-carbonsäuren, die ausser in 3-, 4- oder/und 5-Stellung auch in 2und/oder 6-Stellung eine Carboxylgruppe aufweisen und die billige technische Zwischenprodukte sind   (1 socinchomeronsäure,    Lutidinsäure, Chinolinsäure usw.), durch gleichzeitige Veresterung und Decarboxylierung in einer einzigen einheitlichen Operation.



  Pyridincarbonsäureester obiger Konstitution, unter ihnen insbesondere die Nikotin- und Isonikotinsäureester, haben eine grosse praktische Bedeutung, vorwiegend als Zwischenprodukte für pharmazeutische Präparate.



   Ihre Herstellverfahren sind deshalb intensiv bearbeitet worden und sind Gegenstand zahlreicher Patente und Patentanmeldungen. Nach allen bis heute bekanntgewordenen Verfahren werden diese Ester stets aus den ihnen direkt zugrunde liegenden Säuren bereitet; Nikotinsäureester beispielsweise also stets aus Nikotinsäure usw. Dabei werden die Veresterungen gemäss dem Stand der Technik mit Zusatz oder ohne Zusatz von Katalysatoren durchgeführt.



  Vergleiche z. B. DBP Nr. 946541 (Troponwerke Dinklage), DBP Nr. 817910 (Riedel de Haen) DBP Nr. 942509, Brit. P. Nr. 724256 (BASF usw.).



   Es wurde nun überraschend gefunden, dass man Pyridincarbonsäureester der eingangs erwähnten Konstitution aus den zugrundeliegenden Pyridincarbonsäuren, die zusätzlich in 2- und/oder 6-Stellung des Pyridinringes noch mindestens eine weitere Carboxylgruppe enthalten, durch Erhitzen mit einem Alkohol auf   1802100    mit hervorragenden Ausbeuten herstellen kann.



   Die Alkohole müssen im Überschuss angewandt werden. Sie dienen gleichzeitig, gegebenenfalls zusammen mit einem indifferenten Verdünner (gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol) auch als Lösungsmittel.



   Dem indifferenten Verdünnungsmittel kann auch eine wichtige, den Reaktionsablauf beeinflussende Funktion zukommen. Wir fanden, dass sich beispielsweise bei der Veresterung-Decarboxylierung von Isocinchomeronsäure mit reinem Methanol durch Methylierung am Ring-Stickstoff erhebliche Mengen Trigonellin bilden, fanden aber auch, dass sich diese unerwünschte N-Methylierung durch Zusatz eines wenig polaren inerten Verdünnungsmittels vermeiden lässt. Vergleiche hierüber auch Beispiel 3.



   Es können praktisch beliebige stabile ein- oder mehrwertige Alkohole und auch Alkohole mit weiteren funktionellen Gruppen verwendet werden. Die Reaktion lässt sich auch kontinuierlich gestalten.



   Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen darin, dass man mittels einer einzigen einheitlichen Operation, also ohne die Verluste von mehrstufigen Prozessen, in einem Arbeitsgang und mit sehr guter Ausbeute von billigen Zwischenprodukten - welche bislang in der Technik vorwiegend als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pyridin-3  oder-4-oder-5-carbonsäuren    verwendet wurden direkt zu den Estern der letzteren gelangt, während hierzu bis anhin zwei verschiedene getrennte Arbeitsgänge notwendig waren.



   Beispiel 1
In einem Autoklaven werden 125 Teile Isocinchomeronsäure mit etwa 750 Teilen   Athanol    (wasserfrei) innert 1 Stunde auf 2000 erhitzt und 10-14  
Beispiel 4
645 Teile Isocinchomeronsäure und 4950 Teile 2-Methoxy-äthanol (Markenprodukt  Methylcellosolve ) werden im Autoklaven auf   205"    erhitzt und 10 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie in den vorigen Beispielen.



   Es werden erhalten: 495 Teile   (70,7"/0)    Nikotinsäure-methoxy-äthylester vom Siedebereich 116 bis 1180/2 mm Hg und Schmelzpunkt   25270    und ferner 64,5 Teile   (13,6 0/o)    Nikotin säure.



   In analoger Weise wie in den obigen Beispielen eingehend beschrieben, können ferner hergestellt werden:
1. Nikotinsäure-methylester durch Umsatz von Chinolinsäure- oder von   Pyridin-2,3 ,6-tri-carbon-    säure mit Methanol in Gegenwart eines inerten wenig polaren Verdünners.



   2.   Nikotinsäure-äthylester    durch Umsatz von Chinolinsäure oder von   Pyridin-2,3 ,6-tri-carbon-    säure mit   Äthanol.   



   3. Nikotinsäure-iso-propyl-ester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit i-Propanol.



   4. Nikotinsäure-butylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Butanol.



   5. Nikotinsäure-hexylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Hexanol.



   6. Nikotinsäure-benzylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Benzylalkohol in Gegenwart eines inerten wenig polaren Verdünners.



   7. Nikotinsäure-äthoxy-äthylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit   Sithoxy-äthanol    (Markenprodukt   RAthylcello-    solve ).



   8. Nikotinsäure-butoxy-äthylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Butoxy-äthanol (Markenprodukt    Butylcello-    solve ).



   9. Nikotinsäure-phenoxy-äthylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Phenoxy-äthanol (Markenprodukt    Phenyl-    cellosolve ).



   10. Nikotinsäure-diäthylamino-äthylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Diäthylamino-äthanol.



   11. Nikotinsäure- piperidino- äthylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Piperidino-äthanol.



   12.   Nikotinsäure- morpholino- äthylester    durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit Morpholino-äthanol.



   13. Nikotinsäure-oxy-äthylester durch Umsatz von Isocinchomeronsäure oder von Chinolinsäure mit einem grossen Überschuss an Glycol.



   14.   Isomkotinsäuremethylester    durch Umsatz von Lutidinsäure oder von Pyridin-2,4,6-tri-carbon Stunden zwischen 205 und   1800    gehalten. Nach dem Erkalten wird der überschüssige Alkohol vorsichtig abdestilliert. Das von Kristallen durchsetzte Konzentrat wird in einem inerten Lösungsmittel (Tetrachlorkohlenstoff, Benzol usw.) aufgenommen, das Unlösliche (Nikotinsäure etwa   200/0)    wird abgenutscht, das Filtrat konzentriert und das Konzentrat im Vakuum destilliert. Bei   10" 106"    unter 11-13 mm Druck gehen 80 Teile Nikotinsäure äthylester über. Das entspricht einer Ausbeute von   71 0/o,    bezogen auf die eingesetzte Menge Isocinchomeronsäure oder   89 0/o    unter Berücksichtigung der nebenher gewonnenen Nikotinäure.



   Die Behandlung mit einem inerten Lösungsmittel kann auch unterbleiben, und die Nikotinsäure kann aus dem Destillationsrückstand, der nach Abdampfen des Alkohols und Abdestillieren des Nikotinsäureesters anfällt, gewonnen werden.



   Beispiel 2
625 Teile   Pyridin-2,4-dicarbonsäure    (Lutidinsäure) werden in 3000 Teilen trockenem Äthanol im   Autoklaven innert 2 Stunden auf 2050 erhitzt, 1 li/,    bis 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen und dann noch 31/2 Stunden auf   1800    gehalten. Nun wird abgekühlt und analog, wie im Beispiel 1 für die Herstellung von Nikotinsäureäthylester näher beschrieben wurde, aufgearbeitet. Es wurden 430 Teile   (76 ao    der Theorie) an Isonikotinsäureäthylester vom Siedepunkt   109-111"    bei 14 mm Druck und   2i    Teile   (4,60/0)    Isonikotinsäure erhalten.



   Beispiel 3
600 Teile Isocinchomeronsäure, 1950 Teile Methanol und 1950 Teile Cyclohexan werden im Autoklaven rasch auf 2050 erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nun wird abgekühlt und das Methanol-Cyklohexangemisch fraktioniert abdestilliert. Der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, nach einigem Stehen wird die ausgeschiedene Nikotinsäure (60 Teile,   13,60/0)    abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert und das Konzentrat im Vakuum destilliert. Bei   74-76"/2    mm Hg destillieren 335 Teile reiner Nikotinsäuremethylester   über, das sind 68, 5 /o der Theorie.

   Der Ester kri-    stallisiert beim Abkühlen und schmilzt nun bei 41 bis   43O.    Die Ausbeute des Nicotinsäuremethylesters unter Berücksichtigung der nebenher gewonnenen Nicotinsäure beträgt 79    /o.   



   Ein Ansatz, der mit reinem Methanol ohne Zusatz von Cyclohexan aber unter sonst genau gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, ergab eine Ausbeute von nur 100/o Nicotinsäuremethylester neben viel Trigonellin.



   Mit einer Mischung von 3 Teilen Methanol und einem Teil Cyclohexan wurde eine Ausbeute von   49 0/o    Nikotinsäuremethylester erzielt; mit einer Mischung gleicher Teile Methanol und Benzol erhält man analog 59,5   5 /o    Nikotinsäuremethylester.  säure durch Umsatz mit Methanol in Gegenwart eines inerten wenig polaren Verdünners.



   15. Isonikotinsäure-äthylester durch Umsatz von Pyridin-2,4,6-tricarbonsäure mit   Äthanol.   



   16.   Isonikotinsäure-iso-propylester    durch Umsatz von Lutidinsäure oder von Pyridin-2,4,6-tricarbonsäure mit i-Propanol.



   17. Isonikotinsäure-butylester durch Umsatz von Lutidinsäure oder von   Pyridin-2,4,6-tri-carbonsäure    mit Butanol.



   18. Isonikotinsäure-hexylester durch Umsatz von Lutidinsäure oder von   Pyridin-2,4,6-tri-carbonsäure    mit Hexanol.



   19. Isonikotinsäure-äthoxy-äthylester durch Umsatz von Lutidinsäure oder von   Pyridin-2,4,6-tri-    carbonsäure mit   Sithoxy-äthanol    (Cellosolve).



   20. Isonikotinsäure-diäthylamino-äthylester durch Umsatz von Lutidinsäure oder von   Pyridin-2,4,6-    tri-carbonsäure mit Diäthylamino-äthanol.



   21. Isonikotinsäure-piperidino-äthylester durch Umsatz von Lutidinsäure oder von Pyridin-2,4,6-tricarbonsäure mit Piperidino-äthanol.   



   22. Pyridin-3 5-dicarbonsäure-dimethylester durch    Umsatz von   Pyridin-2,3,5-tricarbonsäure    oder von   Pyridin-2,3,5,6-tetra-carbonsäure    mit Methanol in Gegenwart eines inerten wenig polaren Verdünners.



   23.   Pyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester    durch Umsatz von   Pyridin-2,3,5-tri-carbonsäure    oder von   Pyridin-2, 3, 5, 6-tetra-carbonsäure    mit Äthanol.



   24. Pyridin-3   ,5-dicarbonsäure-dibutylester    durch   Umsatz    von   Pyridin-2,3 ,5-tri-carbonsäure    oder von Pyridin-2,3   ,5,6-tetra-carbonsäure    mit Butanol.



   25. Pyridin-3   ,4-dicarbonsäure-diäthylester    durch   Umsatz    von   Pyridin-2,3 ,4-tri-carbonsäure,    Pyridin2,4,5-tri-carbonsäure oder von   Pyridin-2,3,4,6-tetra-    carbonsäure mit   Methanol.      



   26. Pyridin-3, 4, 5-tri-carbonsäure-tri-äthylester durch Umsatz von Pyridin-2,3 ,4'5-tetra-carbonsäure    oder von   Pyridin-2,3,4,5,6-penta-carbonsäure    mit Äthanol.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern, deren Carbonsäureestergruppen in 3-, 4oder/und 5-Stellung des Pyridinringes stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin-di- oder -poly-carbonsäure, die ausser in 3-, 4- oder/und 5-Stellung auch in 2- und/oder 6-Stellung eine Carboxylgruppe aufweisen, mit überschüssigen Mengen eines Alkohols auf 180-210" erhitzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-monocarbonsäureestern gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin-di- oder -tri-carbon- säuren, die ausser in 3- oder 4-Stellung auch in 2- und/oder 6-Stellung Carboxylgruppen aufweisen, mit überschüssigen Mengen eines Alkohols auf 180 bis 2200 erhitzt.
    2. Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäureestern gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocinchomeronsäure oder Chinolinsäure mit einem Alkohol auf 180 bis 2209 erhitzt.
    3. Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäureestern gemäss Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, d'ass man Isocinchomeronsäure mit einem Alkohol auf 180-220' erhitzt.
    4. Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäuremethylester gemäss Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocinchomeronsäure oder Chinolinsäure mit Methanol in Gegenwart eines inerten Verdünners auf 180-220" erhitzt.
    5. Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäure äthylester gemäss Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Isocinchomeronsäure mit Äthanol auf 180-220" erhitzt.
    6. Verfahren zur Herstellung von Isonikotin s äureestern gemäss Patentanspruch und Unteranspruch -1, dadurch gekennzeichnet, dass man Lutidinsäure oder Pyridin-2,4,6-tri-carbonsäure mit einem Alkohol auf 180-220" erhitzt.
    7. Verfahren zur Herstellung von Pyridin-3,5-di- carbonsäureestern gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin-2, 3,5, 6-tetra-carbonsäure mit einem Alkohol auf 180-220' erhitzt.
CH349598D 1956-11-09 1956-11-09 Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureestern CH349598A (de)

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