Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen der Formel
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in welchen R, 1 bis 4 gleiche oder verschiedene, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder O-heterocyclische Reste, R, einen aliphatischen, araliphatischen oder aroma tischen Rest, z. B. einen niedermolekularen
Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkyl- oder
Arylrest, R, einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, z.
B. einen niedermolekularen Alkyl- oder
Alkenylrest oder einen Aralkylrest oder Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Alkyleniminorest mit 5 oder 6 Ringgliedern oder den Morpholinorest bedeuten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften darstellen. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Reste Rn der Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste und in solche durch Hydrolyse überführbare Reste, wie z. B. Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein 3-Amino-tetrahydrofuran der Formel
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worin R'i Wasserstoff oder den oben definierten Rest Rl bedeutet, je nach Bedeutung von R't, mindestens zwei bzw. mindestens ein Mol eines reaktionsfähigen Esters einer aliphatischen oder araliphatischen Hydroxylverbindung, oder mindestens zwei bzw. mindestens ein Mol einer aliphatischen oder araliphatischen Oxoverbindung in Gegenwart von Ameisensäure einwirken lässt.
Zu den als Ausgangsstoffen benötigten primären Aminen der Formel II gelangt man beispielsweise durch Curtiusschen Abbau von entsprechenden Tetrahydrofuran-3-carbonsäuren, das heisst durch Umwandlung solcher Säuren in ihre Azide und Umsetzung derselben insbesondere mit geeigneten Alkoholen, wie Benzylalkohol, und hydrolytische oder gegebenenfalls auch hydrogenolytische Spaltung der erhaltenen N-Tetrahydrofuryl-(3 )-carbaminsäureester.
Ferner kann man zu primären wie auch sekundären Aminen der Formel II durch Umsetzung von Halogentetrahydrofuranen der Formel
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mit Ammoniak oder primären Aminen gelangen.
An die erfindungsgemässe Herstellung der tertiären 3-Amino-tetrahydrofurane der Formel I kann sich gegebenenfalls eine Umwandlung in andere unter diese Formel fallende Verbindungen anschlie ssen. Verbindungen, welche einen oder mehrere in Hydroxyalkylreste überführbare Reste R enthalten, können mittels der den jeweiligen Resten R entsprechenden Reaktionen in Verbindungen mit hydroxyalkylsubstituiertem Tetrahydrofuranring übergeführt werden.
Acyloxyalkylsubstituierte Verbindungen werden insbesondere alkalisch, und durch Tetrahydro pyranyloxyalkyl-oder Alkylidendioxyalkylreste substituierte Verbindungen sauer hydrolysiert.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Amino-tetrahydrofurane der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen wie z. B. Asparaginsäureestern ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate tertiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Centigraden angegeben.
Beispiel I
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) 28,3 g 4,5-Dihydro-furan-3-carbonsäure-methylester (hergestellt nach Korte und Machleidt, B. 88, 1684) werden in 150 cm Methanol in Ge genwart von 1,5 g Palladium-Bariumsulfat-Katalysa- tor (50/6 Pd) bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Methanol sehr sorgfältig über eine Kolonne abdestilliert. Der Rückstand wird durch eine 10 cm hohe Vigreuxkolonne fraktioniert.
Unter 10-11 mm Druck geht der Tetrahydrofuran-3 -carbonsäure-methylester bei 61-65" über und stellt eine wasserhelle, leichtbewegliche Flüssigkeit von unangenehmem, schweissartigem Geruch dar. b) 18,5 Teile dieses Esters werden in 30 cm3 Äthanol gelöst, mit 7,11 g Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne kristallisiert der Rückstand.
Im Kugelrohr destilliert eine Probe bei 100-110" Badtemperatur unter 0,01 mm Druck. Der Schmelzpunkt des Tetrahydrofuran-3-carbonsäure-hydrazids liegt bei 85,587C. c) Das oben erhaltene, nicht weiter gereinigte Hydrazid wird in 150 cm3 ln Salzsäure gelöst, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit einer eiskalten Lösung von 11 g Natriumnitrit in 30 cm Wasser versetzt. Hierauf extrahiert man dreimal mit je 150 cm Ather, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit wenig gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Magnesiumsulfat.
Nach dem Eindampfen im Vakuum auf 1/4 des ursprünglichen Volumens versetzt man mit 40 cm3 Benzol und engt im Vakuum erneut bis auf 1/3 des Volumens ein. Zu der so erhaltenen Azidlösung gibt man 17 g Benzylalkohol und erwärmt hierauf vorsichtig auf dem Wasserbad, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist.
Anschliessend kocht man noch 3 Stunden unter Rückfluss, dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in trockenem Äther und kühlt stark ab.
Ein Teil des N-Tetrahydrofuryl-(3)-carbaminsäure- benzylesters scheidet sich kristallin ab und wird abfiltriert. Der Rückstand der Mutterlauge wird im Kugelrohr destilliert; die unter 0,02 mm Druck bei 120-135" Badtemperatur erhaltene Fraktion stellt die restliche Menge des gewünschten Carbaminsäureesters dar und erstarrt kristallin. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 60-61". d) 20,92 g des obigen N-Tetrahydrofuryl-(3)carbaminsäure-benzylesters werden in 150 cm3 Methanol gelöst und mit 1 g Palladiummohr in Wasser stoffatmosphäre bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die Gasvolumenabnahme fällt infolge der Freisetzung von Kohlendioxyd zu gering aus.
Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und titriert das Filtrat mit Salzsäure gegen Methylrot.
Beim Eindampfen zur Trockne erhält man das Hydrochlorid des 3-Amino-furans. Dieses wird in ganz wenig Wasser gelöst, mit viel Äther überschichtet und dann mit so viel gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dass man eine ätherische Suspension eines trockenen Pulvers erhält. Diese wird 2 Stunden geschüttelt und hierauf die ätherische Lösung abgesaugt. Der Äther wird nun über eine Kolonne abgedampft und das zurückbleibende Amin durch eine kurze Vigreuxkolonne destilliert. Die Hauptfraktion des 3-Amino-tetrahydrofurans geht unter Q, 58 mm Druck bei 72-73" über.
Dieser Ausgangsstoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet:
4,29 g des obigen Amins werden unter Kühlung mit 6,80 g Ameisensäure (39 lolig) versetzt und anschliessend 9,4 g einer 380/obigen wässrigen Formaldehydlösung zugefügt. Man erwärmt bis zum Beginn der Gasentwicklung vorsichtig im Wasserbad und nach Abklingen der Reaktion noch weitere 10 Stunden. Hierauf versetzt man mit 26 cm3 2n Salzsäure und verdampft das Ganze im Vakuum zur Trockne. Die Reinigung erfolgt am einfachsten durch Sublimation des Hydrochlorids, z. B. im Luftbad, bei 110-120" unter 0,01 mm Druck. Als Hauptverunreinigung enthält das Sublimat noch geringe Mengen Trimethylamin-hydrochlorid.
Durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton erhält man das Hydrochlorid des 3 -Dimethylamino-tetrahydrofurans in langen, farblosen, sehr hygroskopischen Nadeln vom Smp. 138-140". Das freie Amin wird durch Lösen des Hydrochlorids in sehr wenig Wasser, Überschichten mit Äther, Versetzen mit überschüssigem, gepulvertem Kaliumhydroxyd, Schütteln, Filtrieren und vorsichtiges Abdestillieren des Äthers gewonnen.
Das zurückbleibende Amin wird bei mässig vermindertem Druck durch eine Vigreuxkolonne destilliert; unter 80 mm Druck geht es bei 77-78" über.
Beispiel 2
In 9,6 cm3 900/0 ige Ameisensäure werden unter Kühlung 5,5 g d,l-2,2,5 ,5-Tetra-methyl-3-amino- tetrahydrofuran (Sdp.15 = 62-64", erhalten nach S. Kanao und S. Inagawa, Journ. pharmac. Soc. Japan 48, 40-46, Chem. Zentralblatt 1928 II, 50) eingetropft und anschliessend 6,7 cm3 370/oige wässrige Formaldehydlösung zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden in einem Bad von etwa 950 erwärmt. Nach Abkühlen werden 3,3 cm3 konz. Salzsäure zugetropft und das Ganze im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus und kann aus Alkohol-Äther umkristallisiert werden (Smp. 195 ). Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit gemahlener fester Natronlauge übersättigt und erschöpfend ausgeäthert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd wird der Äther durch eine 30 cm hohe Vigreuxkolonne abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 2,2,5,5-Tetra- methyl-3-dimethylamino-tetrahydro-furan siedet unter 11 mm Druck bei 56-57'.
Beispiel 3
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) In einem mit Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Thermometer versehenen Vierhalskolben wird eine Mischung von 51,9 g Furan-3carbonsäure-methylester und 45 cm3 Acetanhydrid auf 500 erwärmt. Hierauf werden auf einmal 5,5 g Bortrifluorid-Diäthylätherkomplex zugegeben und das Ganze auf 950 erhitzt. Nach Erreichen dieser Temperatur wird die Heizvorrichtung entfernt. Die Innentemperatur steigt langsam weiter und erreicht schliesslich etwa 105 , worauf sie langsam zu sinken beginnt. Wenn das Reaktionsgemisch von selbst auf Zimmertemperatur erkaltet ist, wird es mit Eis weitergekühlt und hierauf mit Eiswasser und Äther zersetzt.
Die ätherische Schicht wird abgehoben, - mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.
Aus dem braunen, langsam durchkristallisierenden Rückstand kann der 5-Acetyl-furan-3-carbonsäuremethylester durch Vakuumdestillation, Chromatographie oder Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.
Unter 11 mm Druck geht er bei 128-129" über und kristallisiert in der Vorlage. Der Schmelzpunkt des destillierten Produktes liegt bei 86-87,5", bei zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther steigt er auf 88,5-89'. b) 6 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat Katalysators mit 50/0 Palladiumgehalt werden in 270 cm3 eines Sithanol-(Feinsprit)-Athylacetat-Ge- misches (1:1) aushydriert. Dann wird eine Lösung von 31,3 g 5-Acetyl-furan-3-carbonsäure-methyl- ester im gleichen Lösungsmittelgemisch zugegeben und mit geringem Überdruck bei Zimmertemperatur hydriert, bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme.
Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch über eine Kolonne ab destilliert und der Rückstand im Vakuum durch eine 5 cm hohe Vigreuxkolonne fraktioniert. Die Hauptmenge geht unter 11-12 mm Druck bei 115-130" über und wird nochmals destilliert, wobei eine dickflüssige Hauptfraktion vom Siedepunkt 120-1260 erhalten wird, welche ein Gemisch stereoisomerer 5-(a-Hy- droxy- äthyl) - tetrahydrofuran-3carbonsäure-methyü ester darstellt.
Bei der Hydrierung tritt deutliche Erwärmung ein, die Wasserstoffaufnahme beträgt bei obigem Katalysator etwa 2,9 Mol. In den Vorläufen befinden sich Hydrogenolysenproduke des Furanrings und der Acetylgruppe, aber entsprechend dem hohen Methoxygehalt aller Fraktionen keine Lactone. c) 18,0 g 5-(a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3 - carbonäure-methylester (Isomerengemisch) werden in 25 cm abs. Äthanol gelöst und hierauf mit 5,18 g Hydrazinhydrat versetzt. Bei der Zugabe tritt spontane Erwärmung ein, die Reaktion wird durch Kochen unter Rückfluss während einer Stund'e zu Ende geführt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das rohe, sehr hygroskopische 5-(a-Hydroxy-äthyl)-tetrahydrofuran-3 -car- bonsäure-hydrazid, das sich in kleinen Mengen im Hochvakuum destillieren lässt.
Siedepunkt bei 0,02 mm Druck etwa 130 (Luftbad).
Das rohe Hydrazid wird in 55 cm3 2n Salzsäure gelöst und mit 50 cms Äther überschichtet. Unter Eiskühlung und gutem Rühren wird nun eine konzentrierte wässrige Lösung von 7,8 g Natriumnitrit zugegeben. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit kleinen Stückchen festem Kohlendioxyd versetzt. Die wässrige Phase wird noch achtmal unter Rühren und Eiskühlung mit Äther extrahiert, dann die vereinigten Ätherextrakte mit wenig konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird im Vakuum vorsichtig auf 1/4 des ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mit 60 cm3 Benzol versetzt und erneut auf t eingeengt.
Zur noch etwas trüben Lösung wird nochmals Benzol gegeben und erneut im Vakuum eingeengt, bis eine völlig klare, wasserfreie Lösung vorliegt. Hierauf werden 20 g Benzylalkohol zugesetzt und das Ganze langsam auf dem Wasserbad erwärmt. Bei etwa 556 tritt kräftige Zersetzung ein. Diese Temperatur wird bis zum Abklingen der Stickstoffentwicklung beibehalten und hierauf drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und der überschüssige Benzylalkohol werden im Vakuum entfernt und das zurückbleibende 3- Carbobenzyloxyamino -5- (a -hydrnxy- äthyl) -tetra- hydrofuran mit Salzsäure gespalten, indem der Rückstand mit 100 cm3 2n Salzsäure versetzt und auf dem Wasserbad während zwei Stunden erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen werden die Neutralteile mit Äther extrahiert und einer erneuten Spaltung durch Kochen am Rückfluss mit 50 cm3 2n Salzsäure unterworfen.
Die Hydrolyse wird so oft wiederholt, als noch Neutralteile in Amin-Hydrochlorid umgewandelt werden können. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden mit wenig Äther geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid Gemisch von stereoisomeren 3-Amino-5-(a-hydroxy äthyl)-tetrahydrofuranen wird in das stereoisomere Basengemisch übergeführt, indem man das Hydrochloridgemisch in einigen cm3 Wasser löst und dann mit so viel Gemisch gepulvertem Kaliumhydroxyd versetzt, dass ein Pulver entsteht. Letzteres wird zunächst mit viel Äther unter Kochen am Rückfluss und schliesslich mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert.
Das beim Eindampfen dieser Extrakte zurückbleibende Öl wird unter 10 mm Druck bei 120D Luftbadtemperatur destilliert, wobei ein beträchtlicher Teil des Rohproduktes in verharzter Form zurückbleibt. Das Gemisch der freien Basen ist ein sehr hygroskopisches, stark basisch riechendes farbloses Öl.
Dieser Ausgangs stoff wird nun erfindungsgemäss weiterverarbeitet:
2,50 g des obigen Basengemisches werden unter Eiskühlung mit einer Mischung von 3,6 g 35 350/obiger wässriger Formaldehydlösung und 4,4 g wasserfreier Ameisensäure versetzt und nach einigem Stehen bei Zimmertemperatur im Wasserbad erhitzt. Schliesslich wird noch zwei Stunden im Ölbad unter Rückfluss gekocht, bei 135 Badtemperatur, und hierauf die Formaldehydlösung und Ameisensäure abgedampft.
Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit überschüssiger 2n Natriumhydroxydlösung versetzt, zur Verseifung eventuell gebildeter Ameisensäureester leicht erwärmt und dann im Scheidentrichter fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakte hinterlassen nach dem Eindampfen das rohe Gemisch der stereoisomeren 3 -Dimethylamino-5-(a-hydroxy- äthyl)-tetrahydrofurane als hellbraunes Ö1.
Process for the preparation of tertiary amines from tetrahydrofurans
The present invention relates to a process for the preparation of tertiary amines of tetrahydrofurans of the formula
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in which R, 1 to 4 identical or different, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic or O-heterocyclic radicals, R, an aliphatic, araliphatic or aromatic radical, z. B. a low molecular weight
Alkyl or alkenyl radical or an aralkyl or
Aryl radical, R, an aliphatic or araliphatic radical, e.g.
B. a low molecular weight alkyl or
Alkenyl radical or an aralkyl radical or Rt and R2 together with the nitrogen atom mean an alkyleneimino radical with 5 or 6 ring members or the morpholino radical, which are valuable intermediates for the preparation of quaternary ammonium compounds with neurophysiological properties. Some of them also exert neurophysiological effects themselves and can be used as medicaments as such or in particular in the form of their salts with inorganic or organic acids.
The radicals Rn of the formula I can, in particular, be alkyl, haloalkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals and also hydroxyalkyl radicals and radicals which can be converted into such radicals by hydrolysis, such as. B. Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste and Alkylidendioxyalkylreste be.
The process according to the invention is characterized in that a 3-amino-tetrahydrofuran of the formula is used
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where R'i denotes hydrogen or the radical Rl defined above, depending on the meaning of R't, at least two or at least one mole of a reactive ester of an aliphatic or araliphatic hydroxyl compound, or at least two or at least one mole of an aliphatic or araliphatic oxo compound lets act in the presence of formic acid.
The primary amines of the formula II required as starting materials are obtained, for example, by Curtius' degradation of the corresponding tetrahydrofuran-3-carboxylic acids, i.e. by converting such acids into their azides and reacting them, in particular with suitable alcohols, such as benzyl alcohol, and hydrolytic or, if appropriate, hydrogenolytic Cleavage of the N-tetrahydrofuryl- (3) -carbamic acid esters obtained.
In addition, primary as well as secondary amines of the formula II can be obtained by reacting halo-tetrahydrofurans of the formula
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with ammonia or primary amines.
The preparation according to the invention of the tertiary 3-amino-tetrahydrofurans of the formula I can optionally be followed by a conversion into other compounds falling under this formula. Compounds which contain one or more radicals R which can be converted into hydroxyalkyl radicals can be converted into compounds having a hydroxyalkyl-substituted tetrahydrofuran ring by means of the reactions corresponding to the respective radicals R.
Acyloxyalkyl-substituted compounds are, in particular, hydrolyzed under alkaline conditions, and compounds substituted by tetrahydro pyranyloxyalkyl or alkylidene-dioxyalkyl radicals are acid hydrolyzed.
Tertiary amino-tetrahydrofurans of the formula I which are not further substituted in the tetrahydrofuran ring are naturally present in two enantiomorphic forms; the introduction of a substituent on the tetrahydrofuran ring results in the appearance of two pairs of stereoisomers with different physical properties. If you think of optically active compounds such. B. runs out of aspartic acid esters, one can possibly get to optically active end products. On the other hand, racemates of tertiary aminotetrahydrofurans can be used in a manner known per se, eg. B. by conversion into salts of optically active acids, are dissolved in the optically active stereoisomers.
In the following examples, temperatures are given in centigrades.
Example I.
The starting material can be prepared as follows: a) 28.3 g of 4,5-dihydro-furan-3-carboxylic acid methyl ester (prepared according to Korte and Machleidt, B. 88, 1684) are in 150 cm of methanol in the presence of 1 , 5 g of palladium barium sulfate catalyst (50/6 Pd) hydrogenated at room temperature. When one mole of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation comes to a standstill. The catalyst is filtered off, the solution is decolorized with activated charcoal and the methanol is very carefully distilled off through a column. The residue is fractionated through a 10 cm high Vigreux column.
Under 10-11 mm pressure, the methyl tetrahydrofuran-3-carboxylate passes over at 61-65 "and is a water-white, easily mobile liquid with an unpleasant, sweat-like odor. B) 18.5 parts of this ester are dissolved in 30 cm3 of ethanol, 7.11 g of hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for one hour After evaporation to dryness, the residue crystallizes.
A sample distills in a bulb tube at a bath temperature of 100-110 "under 0.01 mm pressure. The melting point of the tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydrazide is 85.587 ° C. c) The hydrazide obtained above, which has not been purified further, is dissolved in 150 cm3 of hydrochloric acid , cooled with ice and mixed with an ice-cold solution of 11 g of sodium nitrite in 30 cm of water while stirring, then extracted three times with 150 cm of ether each time, the combined ether extracts are washed with a little saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
After evaporation in vacuo to 1/4 of the original volume, 40 cm3 of benzene are added and the mixture is again concentrated to 1/3 of the volume in vacuo. 17 g of benzyl alcohol are added to the azide solution obtained in this way and the mixture is then carefully heated on a water bath until the evolution of nitrogen has ceased.
The mixture is then refluxed for a further 3 hours, then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in dry ether and strongly cooled.
Part of the N-tetrahydrofuryl- (3) -carbamic acid benzyl ester separates out in crystalline form and is filtered off. The residue of the mother liquor is distilled in a bulb tube; the fraction obtained under 0.02 mm pressure at a bath temperature of 120-135 "represents the remaining amount of the desired carbamic acid ester and solidifies in crystalline form. After recrystallization from ether-petroleum ether, the compound melts at 60-61". d) 20.92 g of the above N-tetrahydrofuryl- (3) carbamic acid benzyl ester are dissolved in 150 cm3 of methanol and shaken with 1 g of palladium black in a hydrogen atmosphere until the uptake of hydrogen has ceased. The decrease in gas volume is too small due to the release of carbon dioxide.
The catalyst is then filtered off and the filtrate is titrated with hydrochloric acid against methyl red.
The 3-amino-furan hydrochloride is obtained on evaporation to dryness. This is dissolved in very little water, covered with a lot of ether and then mixed with so much powdered potassium hydroxide that an ethereal suspension of a dry powder is obtained. This is shaken for 2 hours and then the essential solution is sucked off. The ether is then evaporated off through a column and the remaining amine is distilled through a short Vigreux column. The main fraction of the 3-amino-tetrahydrofuran passes under a pressure of 0.58 mm at 72-73 ".
This starting material is now further processed according to the invention:
4.29 g of the above amine are mixed with 6.80 g of formic acid (39 mol) with cooling and then 9.4 g of a 380% aqueous formaldehyde solution are added. The mixture is carefully heated in a water bath until the evolution of gas begins and, after the reaction has subsided, for a further 10 hours. 26 cm3 of 2N hydrochloric acid are then added and the whole is evaporated to dryness in vacuo. The easiest way to clean is by subliming the hydrochloride, e.g. B. in an air bath at 110-120 "under 0.01 mm pressure. The sublimate still contains small amounts of trimethylamine hydrochloride as the main impurity.
The hydrochloride of 3-dimethylamino-tetrahydrofuran is obtained by recrystallization from methanol-acetone in long, colorless, very hygroscopic needles with a melting point of 138-140 ". The free amine is added by dissolving the hydrochloride in very little water, covering it with a layer of ether obtained with excess, powdered potassium hydroxide, shaking, filtering and carefully distilling off the ether.
The remaining amine is distilled through a Vigreux column at moderately reduced pressure; under 80 mm pressure it goes over at 77-78 ".
Example 2
In 9.6 cm3 of 900/0 formic acid, with cooling, 5.5 gd, l-2,2,5, 5-tetra-methyl-3-aminotetrahydrofuran (bp 15 = 62-64 ", obtained according to p Kanao and S. Inagawa, Journ. Pharmac. Soc. Japan 48, 40-46, Chem. Zentralblatt 1928 II, 50) and then 6.7 cm 3 of 370% aqueous formaldehyde solution are added The mixture is kept in a bath for 12 hours of about 950. After cooling, 3.3 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added dropwise and the whole is evaporated to dryness in vacuo.
The hydrochloride crystallizes out and can be recrystallized from alcohol-ether (melting point 195). The mother liquor is evaporated in vacuo, the residue dissolved in water, oversaturated with ground solid sodium hydroxide solution and exhaustively extracted with ether. After drying over sodium hydroxide, the ether is distilled off through a 30 cm high Vigreux column and the residue is fractionated in vacuo. The 2,2,5,5-tetramethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran boils under 11 mm pressure at 56-57 '.
Example 3
The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 51.9 g of methyl furan-3carboxylate and 45 cm3 of acetic anhydride is heated to 500 in a four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and thermometer. 5.5 g of boron trifluoride-diethyl ether complex are then added all at once and the whole is heated to 950. After this temperature has been reached, the heating device is removed. The internal temperature continues to rise slowly and finally reaches around 105, whereupon it slowly begins to decrease. When the reaction mixture has cooled to room temperature by itself, it is cooled further with ice and then decomposed with ice water and ether.
The ethereal layer is lifted off, washed with sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulphate and the ether evaporated.
The 5-acetyl-furan-3-carboxylic acid methyl ester can be obtained from the brown, slowly crystallizing residue by vacuum distillation, chromatography or solvent extraction.
Under 11 mm pressure it passes over at 128-129 "and crystallizes in the receiver. The melting point of the distilled product is 86-87.5", and when recrystallized twice from acetone-petroleum ether it rises to 88.5-89 '. b) 6 g of a palladium hydroxide-barium sulfate catalyst with 50/0 palladium content are hydrogenated out in 270 cm3 of a sithanol (fine spirit) -ethyl acetate mixture (1: 1). A solution of 31.3 g of 5-acetyl-furan-3-carboxylic acid methyl ester in the same solvent mixture is then added and the mixture is hydrogenated with a slight excess pressure at room temperature until the uptake of hydrogen has stopped.
The catalyst is then filtered off, the solvent mixture is distilled off over a column and the residue is fractionated in vacuo through a 5 cm high Vigreux column. The main amount passes over under 11-12 mm pressure at 115-130 "and is distilled again, a thick main fraction with a boiling point of 120-1260 being obtained, which is a mixture of stereoisomeric 5- (a-hydroxyethyl) tetrahydrofuran 3carboxylic acid methyl ester represents.
During the hydrogenation, significant heating occurs, the hydrogen uptake is about 2.9 mol with the above catalyst. In the preliminary stages there are hydrogenolysis products of the furan ring and the acetyl group, but no lactones due to the high methoxy content of all fractions. c) 18.0 g of 5- (a-hydroxy-ethyl) -tetrahydrofuran-3-carboxylic acid methyl ester (mixture of isomers) are abs in 25 cm. Dissolved ethanol and then treated with 5.18 g of hydrazine hydrate. During the addition, spontaneous heating occurs, and the reaction is brought to completion by refluxing for one hour. After the solvent has been evaporated off in vacuo, the crude, very hygroscopic 5- (α-hydroxyethyl) tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydrazide is obtained, which can be distilled in small amounts in a high vacuum.
Boiling point at 0.02 mm pressure about 130 (air bath).
The crude hydrazide is dissolved in 55 cm3 of 2N hydrochloric acid and covered with a layer of 50 cm3 of ether. A concentrated aqueous solution of 7.8 g of sodium nitrite is then added with ice cooling and thorough stirring. The ethereal layer is separated and small pieces of solid carbon dioxide are added. The aqueous phase is extracted eight times with ether while stirring and cooling with ice, then the combined ether extracts are washed with a little concentrated sodium chloride solution and briefly dried over magnesium sulphate. It is then carefully evaporated to 1/4 of the original volume in vacuo, then 60 cm3 of benzene are added and the mixture is again concentrated to t.
Benzene is added again to the somewhat cloudy solution and again concentrated in vacuo until a completely clear, anhydrous solution is obtained. Then 20 g of benzyl alcohol are added and the whole thing is slowly heated on the water bath. Vigorous decomposition occurs at around 556. This temperature is maintained until the evolution of nitrogen has ceased and then refluxed for three hours. The solvent and the excess benzyl alcohol are removed in vacuo and the remaining 3-carbobenzyloxyamino -5- (a -hydroxy-ethyl) -tetrahydrofuran is cleaved with hydrochloric acid by adding 100 cm3 of 2N hydrochloric acid to the residue and placing it on a water bath for two hours is heated.
After cooling, the neutral parts are extracted with ether and subjected to renewed cleavage by refluxing with 50 cm3 of 2N hydrochloric acid.
The hydrolysis is repeated as often as the neutral parts can still be converted into amine hydrochloride. The combined hydrochloric acid solutions are shaken with a little ether and then evaporated in vacuo. The resulting crude hydrochloride mixture of stereoisomeric 3-amino-5- (a-hydroxy ethyl) -tetrahydrofurans is converted into the stereoisomeric base mixture by dissolving the hydrochloride mixture in a few cm3 of water and then adding so much mixture of powdered potassium hydroxide that a Powder is created. The latter is first extracted with a lot of ether while boiling under reflux and finally with boiling tetrahydrofuran.
The oil that remains when these extracts are evaporated is distilled under 10 mm pressure at 120 ° C. in the air bath, a considerable part of the crude product remaining in resinified form. The mixture of free bases is a very hygroscopic, colorless oil with a strong alkaline smell.
This starting material is now further processed according to the invention:
A mixture of 3.6 g 35,350 / above aqueous formaldehyde solution and 4.4 g of anhydrous formic acid are added to 2.50 g of the above base mixture while cooling with ice and, after standing for a while, heated in a water bath at room temperature. Finally, the mixture is refluxed for a further two hours in an oil bath, at a bath temperature of 135, and the formaldehyde solution and formic acid are then evaporated off.
The residue is taken up in a little water, excess 2N sodium hydroxide solution is added, any formic acid esters which may have formed are saponified, warmed slightly and then extracted five times with chloroform in a separating funnel. After evaporation, the washed and dried chloroform extracts leave behind the crude mixture of the stereoisomeric 3-dimethylamino-5- (a-hydroxy-ethyl) -tetrahydrofurans as a light brown oil.