Verfahren zur Herstellung von d1.4-3,20-Diketo-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-pregnadienen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von d1.4-3,20-Diketo-1lss,l7a- dioxy-21-acyloxy-pregnadienen. Diese d1.4-3,20-Di- keto-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-pregnadiene besitzen eine pharmakologische Wirkung ähnlich derjenigen von Cortison, unterscheiden sich jedoch darin von Cortison, dass sie keine merkliche Natrium- oder Wasserretentionswirkung besitzen.
Sie sind somit spe ziell wirksam für die Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten, da sie wegen ihrer Cortison- wirkung verabreicht werden können, ohne eine uner wünschte Oedemwirkung zu erzeugen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein 3,20 -Diketo -1 lss,17a-dioxy- 21-acyloxy-allopregnan (Verbindung 1 des nachfolgenden Schemas) mit einem Halogenierungsmittel behandelt zur Bildung des ent sprechenden 2,2-Dihalogen-3,20-diketo-llss,17a-di- oxy-21-acyloxy-allopregnans, diese Verbindung her nach bei Zimmertemperatur stehengelassen,
zur Iso- merisierung eines Halogenradikals in 2-Stellung in die 4-Stellung unter Bildung des entsprechenden 2,4-Di- halogen-allopregnans (Verbindung 2), wonach auf die letztere Verbindung ein Halogenwasserstoffabspal- tungsmittel zur Bildung des entsprechenden d1.4-3,20- Diketo-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-pregnadiens (Ver bindung 3) einwirken gelassen wird.
Diese Reaktio nen können wie folgt dargestellt werden:
EMI0001.0032
Als Ausgangsstoffe können unter anderem fol gende 3,20-Diketo-11ss,17a-dioxy-21-acyloxy-allopre- gnane verwendet werden: 3,20-Diketo-11ss,17a-dioxy- 21-alkanoyloxy-allopregnane, z.
B. 3,20-Diketo-l lss, 17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan, 3,20-Diketo-11ss, 17a-dioxy-21-propionoxy-allopregnan, 3,20-Diketo- 1 lss,17a - dioxy - 21- heptanoyloxy - allopregnan oder 3,20-Diketo-11ss,17a-dioxy-21-benzoxy-allopregnan <B>USW.</B> Als Halogenierungsmittel kann man ein solches vom positiven Halogentypus, wie Brom, Chlor usw., verwenden,
wobei man vorteilhaft ein für das Halo genierungsmittel inertes Lösungsmittel verwendet, wie z. B. einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Eisessig usw.
Vorzugsweise führt man die Halogenierung bei Zim mertemperatur durch, indem man tropfweise innert etwa 30 Minuten eine Lösung, welche mindestens zwei molare Äquivalente des Halogens in Essigsäure enthält, zu einer Lösung von einem Mol 3,20-Diketo- 11ss,17a-dioxy-21-acyloxy-allopregnan in Essigsäure zugibt.
Wenn erwünscht, kann man dieses Reaktions gemisch mit Wasser verdünnen, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahieren und den chloroformischen Auszug im Vakuum zur Trockne eindampfen, wobei man als Zwischenprodukt das entsprechende 2,2-Di- halogen- 3,20-diketo -1 lss,17a-dioxy-21- acyloxy-allo- pregnan erhält, beispielsweise 2,2-Dibrom-3,20-di- keto - l lss,
17a- dioxy-21- alkanoyloxy - allopregnane, z. B. 2,2-Dibrom-3,20-diketo-llss,17a-dioxy-21-acet- oxy-allopregnan oder 2,2-Dichlor-3,20-diketo-llss, 17a-dioxy-21-alkanoyloxy-allopregnane, z. B. 2,2-Di- chlor-3,20-diketo-1 lss,17a-dioxy-21- acetoxy- allopre- gnan usw.
Man lässt das Halogenierungs-Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, z. B. bei etwa 15-25 C, vorzugsweise während etwa 2-5 Stunden, stehen, wobei einer der Halogensubstituenten in 2-Stellung in die 4-Stellung isomerisiert. Das isomerisierte Produkt kann leicht aus dem Halogenierungsgemisch gewon nen werden, indem man dieses mit Wasser verdünnt, das wässrige Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform,
extrahiert und den chloroformischen Aus zug im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rück stand kann leicht gereinigt werden durch Chromato- graphieren auf neutraler Tonerde und Umkristallisie- ren aus Aceton-Petroläther, wobei man das entspre chende 2,4-Dihalogen-3,20-diketo-11P,17a-dioxy-21- acyloxy-allopregnan erhält, beispielsweise 2,4-Dihalo gen-3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-21-alkanoyloxy-allo- pregnane, 2,4-Dibrom-3,20-diketo-llss,
17a-dioxy-21- alkanoyloxy-allopregnane, 2,4-Dibrom-3,20-diketo- llss,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan, 2,4-Dichlor- 3,20- diketo-1 lss,17a- dioxy-21-alkanoyloxy- allopre- gnane, 2,4-Dichlor-3,20-diketo-llss,17a-dioxy-21- acetoxy-allopregnan usw.
Die Halogenwasserstoffabspaltung aus dem 2,4- Dihalogen - 3 ,20 -diketo -11 ss,17a - dioxy- 21- acyloxy- allopregnan kann durchgeführt werden, indem man die 2,4-Dihalogen-Verbindung mit einem tertiären Amin, wie Pyridin, Collidin usw., oder vorzugsweise mit einem Gemisch eines tertiären Amins mit einem Dialkylalkanoylamid,
wie Dimethylformamid, reagie ren lässt. Wenn erwünscht, kann als Halogenwasser- stoffabspaltungsmittel ein stickstoffhaltiges Keton- reagens verwendet werden, wie z. B. ein Semicarbazid.
Die Halogenwasserstoffabspaltung wird vorzugs weise durchgeführt durch Erhitzen der Reaktions teilnehmer (z. B. 2,4-Dihalogen-3,20-diketo-llss,17a- dioxy-21-acyloxy-allopregnan, tertiäres Amin und N,N-Dialkyl-alkanoylamid) während 1-2 Stunden unter Rückfluss, wobei man das entsprechende A1,4- 3,20-Diketo-1 lss,l7a-dioxy-21-acyloxy-pregnadien er hält.
Dieses Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch leicht gewonnen werden durch Abkühlen des Gemi sches und Eingiessen in Eiswasser, wobei das d1,4- 3,20-Diketo-l <I>l</I> ss,17a- dioxy- 21- acyloxy-pregnadien ausfällt und durch Filtrieren aus dem entstehenden wässrigen Brei abgetrennt werden kann. Zu den auf diese Weise gewonnenen J1,4-3,20-Diketo-llfl,l7a- dioxy-21-acyloxy-pregnadienen gehören: -11,4-3,20-Di- keto-l 1ss,17a-dioxy-2l-alkanoyloxy-pregnadiene, z. B.
d1.4-3,20-Diketo-l lss,17a-dioxy- 21- acetoxy-pregna- dien, d1,4-3,20-Diketo-llss,l7a,-dioxy-21-propionoxy- pregnadien usw.
<I>Beispiel 1</I> Zu 813 mg 3,20-Diketo-llss,17a-dioxy-21-acet- oxy-allopregnan in 20 cm3 Essigsäure gibt man bei 15 C innert 30 Minuten 640 mg Brom in 10 cm3 Essigsäure. Nach beendeter Zugabe kann man das Bromierungsgemisch mit Eiswasser verdünnen, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahieren und den chloroformischen Auszug zur Trockne eindampfen, wobei man das als Zwischenprodukt entstandene 2,2 Dibrom-3,20-diketo-11j3,17a - dioxy-21- acetoxy-allo- pregnan erhält.
Anstatt diese Verbindung zu isolieren, hält man das Bromierungsgemisch während 31 @ Stun den bei 15 C und während 1 Stunde bei 25 C, wo bei die 2,2-Dibrom-Verbindung zum entsprechenden 2,4-Dibrom-Derivat isomerisiert. Man verdünnt das isomerisierte Bromierungsgemisch mit Wasser, extra hiert das wässrige Gemisch mit Chloroform und dampft den chloroformischen Auszug zur Trockne ein, wobei man 1,28 g rohes 2,4-Dibrom-3,20-diketo- llss,
17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan erhält.
Dieses 2,4-Dibrom-3,20-dikeLo-11',17a-dioxy-21- acetoxy-allopregnan (1,28 g) wird in 3 cm3 Collidin und 7,5 cm3 Dimethylformamid gelöst, worauf man das Gemisch während 1% Stunden auf Rückfluss er hitzt.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf Zim mertemperatur, fügt Wasser zu und extrahiert das wässrige Gemisch mit Chloroform, worauf man den chloroformischen Auszug trocknet und zur Trockne eindampft, wobei man rohes Al.4-3,20-Diketo-11j3, 17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien erhält. Dieses rohe Produkt wird gereinigt durch Chromatographieren auf neutraler Tonerde und anschliessendes Kristallisie ren aus Aceton-Petroläther, wobei man reines al.4- 3,20-Diketo-1 lss,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien er hält.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 0,22 g 3,20-Diketo-11ss,17a- dioxy-21-acetoxy-allopregnan in 70 cm-' Chloroform gibt man innert 90 Minuten bei 25 C ein Gemisch aus 0,1 em3 einer 1-n Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure und 0,96g Brom in 3 cm3 Essigsäure, wobei man die Temperatur des Bromierungsgemisches auf 25 C hält.
Das entstehende Gemisch wird neu tralisiert durch Zugabe von wässriger Natriumbicar- bonatlösung, und der chloroformische Auszug wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 2,4-Dibrom-3,20-diketo-11,3,17a-dioxy- 21-acetoxy-allopregnan erhält.
Das durch Bromierung von 0,22 Q 3,20-Diketo- llss,17a-dioxy-21-acetoxy-allopre, an@wie oben be schrieben erhaltene 2,4- Dibrom-3,20-diketo-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan wird in Dimethyl- formamid gelöst.
Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 7,5 cm3 Dimethylformamid und 3 cm3 Collidin. Das entstehende Gemisch wird während etwa 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt.
Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das wässrige Gemisch mit Chloroform. Der chloroformische Auszug wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ätha- nol zur Kristallisation gebracht und aus Äthanol um kristallisiert, wobei man reines d1,4-3,20-Diketo-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien erhält, Schmelz punkt 236-239 C.