CH350647A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-3,11-Diketo-steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     d',4-3,11-Diketo-steroiden       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     41.4-3,11-Diketo-        steroiden,     welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ent  sprechende, im Ring A     halogenierte    gesättigte oder  eine Doppelverbindung in 1- oder     4-Stellung    aufwei  sende     3,11-Diketo-steroide    mit einem     Halogen-          wasserstoffabspaltungsmittel    behandelt.

   Diese neuen       Ji.4-3,11-Diketo-steroide    besitzen eine pharmakolo  gische Wirkung, die     derjenigen    des     Cortisons    ähnlich  ist, und sind deshalb verwendbar für die Behand  lung von Krankheitszuständen, bei welchen bisher       Adrenalhormone,    wie     Cortison,    verabreicht wur  den. Darüber hinaus unterscheiden sie sich aber  von     Cortison    darin, dass sie keine merkliche Na  trium- und     Wasserretentionswirkung    besitzen.

   Dem  entsprechend sind sie zufolge ihrer     Cortisonwirkung     gut verwendbar zur Behandlung von Arthritis und  verwandten Krankheiten, ohne dass sie indessen un  erwünschte     Stoffwechseleffekte,    wie Ödeme, verur  sachen, wie sie durch die Natrium- und Wasser  retentionswirkung von     Cortison    hervorgerufen wer  den.  



  Man kann     beispielweise    von     2,4-Dihalogen-3,11-          diketo-steroiden,        2-Halogen-44-3,11-diketo-steroiden     oder     4-Halogen-dl-3,11-diketo-steroiden    ausgehen.  



  Als Ausgangsstoffe kommen unter anderem die  folgenden     2,4-Dihalogen-3,11,20-triketo-17-oxy-21-          acyloxy-steroide    in Frage:     2,4-Dibrom-3,11,20-tri-          keto-17a-oxy-21-acyloxy-pregnane    und     -allopregnane,     z. B. die     Acetoxy-,        Propionyloxy-    oder     Benzoyloxy-          @-erbindungen,    sowie die entsprechenden Chlor- und       Jod-Derivate.     



  Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den       2,4-Dihalogen-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-          steroiden    kann man z. B. tertiäre     Amine,    wie       Pyridin    oder     Collidin,    verwenden. Es wird indessen  vorgezogen, als     Halogenwasserstoffabspaltungsmittel            2,4-Dinitro-phenylhydrazin    oder     Semicarbazid    in Zu  sammenwirkung mit     Brenztraubensäure    zu verwen  den.

   Wenn man als Ausgangsstoff ein     2,2,4-Tri-          halogen-3,11,20--triketo-17        -oxy-21-acyloxy-steroid     der     Pregnanreihe    verwendet, beispielsweise     2,2,4-          Tribrom    - 3,11,20     -triketo    -17a -     oxy-        21-acetoxy-allo-          pregnan,    kann als     Halogenwasserstoffabspaltungsmit-          tel    ein     Alkalijodid,    beispielsweise     Natriumjodid,    ver  wendet werden.

   Bei Verwendung von     2,4-Dinitro-          phenyl-hydrazin    als     Halogenwasserstoffabspaltungs-          mittel    bringt man dieses mit dem     2,4-Dihalogen-          3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroid    am besten  in einem Eisessig enthaltenden Medium bei einer  Temperatur von 50-55  C zusammen.

   Das hierbei  intermediär     gebildete        2,4-Dinitro-phenylhydrazon     des     41,4-3,11,20-Triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroids     kann aus dem essigsauren Reaktionsgemisch leicht  durch Verdünnen des letzteren mit Wasser und  Kühlen abgetrennt werden, wobei das     Hydrazon    als  orangefarbene Substanz ausfällt, welche     abfiltriert     und getrocknet wird.

   Das so erhaltene rohe     Hydrazon     kann dann mit einer Lösung von     Brenztraubensäure     in Essigsäure auf etwa     80-85     C erwärmt werden,  wobei sich die Zerlegung des     Hydrazons    gewöhnlich  in weniger als einer Stunde     vollzieht;    doch wird die  Reaktion vorzugsweise während etwa 5 bis 6 Stun  den     laufengelassen.    Aus der erhaltenen Lösung     kann     das Produkt leicht durch     Eindampfen    auf ein kleines  Volumen und Verdünnen des Konzentrates mit  Chloroform     isoliert    werden.

   Die hierbei ausfallenden  Verunreinigungen können durch Filtrieren abgetrennt  werden, worauf man das     chloroformische    Filtrat  mit Wasser und einer wässerigen     alkalischen    Lösung  zur Entfernung weiterer Verunreinigungen waschen  kann. Hierauf kann die     chloroformische    Lösung  eingedampft werden, wobei man das entsprechende       d1.4-3,11,20-Triketo-17,21-dioxy-steroid,    beispiels-      weise     41,4-3,11,20-Triketo-17a,21-dioxy-pregnadien,     erhält.

   In der Regel wird indessen vorgezogen, die       chloroformische    Lösung mit einem     Acylierungsmit-          tel,    wie     Acetanhydrid    und     Pyridin,    zu     behandeln    zur       Reacylierung    der     21-Oxygruppe.    Das     reacylierte    Pro  dukt kann nach den üblichen Methoden aus der       chloroformischen    Lösung isoliert und durch Um  kristallisieren aus     einem    Lösungsmittel, wie     Äthyl-          acetat,    gereinigt werden,

   wobei man das entspre  chende     d1.4-3,11,20    -     Triketo    -17 -     oxy    - 21-     acyloxy-          steroid    in ziemlich reiner Form erhält.  



  <I>Beispiel 1</I>  500 mg     dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnen    werden unter     Rückfluss    mit 10     cm3          Collidin    während einer Stunde erhitzt. Das Reak  tionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren mit  35     cm3    2n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das  wässerige Gemisch wird dreimal mit Chloroform       extrahiert,    die vereinigten     chloroformischen    Auszüge  getrocknet und das Chloroform im Vakuum ent  fernt.

   Die zurückbleibende Substanz wird in Benzol  gelöst und auf 15g mit Säure gewaschener Tonerde       chromatographiert.    Das     Eluieren    erfolgt mit Ge  misch aus Äther und Chloroform, und die vereinig  ten     Eluate    werden zur Trockne eingedampft. Das  zurückbleibende     kristalline    Material wird aus     Äthyl-          acetat        umkristallisiert,    wobei man ziemlich     reines          Retrocortin-21-acetat        (d1.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy-          21-acetoxy-pregnadien),        Schmelzpunkt    226-228  C,  erhält.

    



  Das durch     Verseifen    des so erhaltenen     Retro-          cortin    - 21 -     acetates    mit     ,methanolischer    Kalium  hydroxydlösung und     Umkristallisieren    aus     Äthyl-          acetat    erhältliche, ziemlich reine     Retrocortin    schmilzt  bei     207-21411    C.  



  Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial ver  wendete     dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-pregnen        kann    wie folgt hergestellt werden: Zu  einer Lösung von 100 g     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnan    in 1500 cm?, Essigsäure gibt man  eine Lösung von 39,6 g Brom in 300     cm3    Essig  säure.

   Nach Beendigung der Reaktion wird die Lö  sung sofort in Wasser gegossen und die entstehende  Suspension mit Chloroform     extrahiert.    Der     chloro-          formische    Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur  Trockne eingedampft und der Rückstand mit     Aceton-          Äther        umkristallisiert,    wobei     4-Brom-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    als     ziemlich    reines kri  stallines Produkt anfällt.  



  Die Mutterlauge aus dem     Kristallisationsprozess     wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener  Tonerde     ehromatographiert,    wobei mit Gemischen  aus Äther und Chloroform     eluiert    wird. Das     Eluat     wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei  bende kristalline Substanz aus     Äthylacetat    umkristal  lisiert, wobei man     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-          21-acetoxy-pregnan    erhält.  



  Eine Lösung von 900 mg     2-Brom-3,11,20-tri-          keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    in 5     cm3        Collidin       wird während einer Stunde unter     Rückfluss    erhitzt.  Das     Collidin    wird dann unter Vakuum abgedampft.  Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die       chloroformische    Lösung mit verdünnter wässeriger       Salzsäure    und anschliessend mit Wasser gewaschen,  getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

    Der Rückstand wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert,  wobei man ziemlich reines     --11-3,11,20-Triketo-17a-          oxy-21-acetoxy-pregnen,        Schmelzpunkt    244-246  C,  erhält.  



  400 mg     dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnen    werden in 50 cm?, Eisessig gelöst, welcher  drei Tropfen     30o/oige        Bromwasserstoffsäure    in Eis  essig enthält. Zu dieser Lösung gibt man unter       Rühren        innert    10 Minuten eine Lösung von 0,61     cm-          Brom    (190 mg) in 5 cm-' Eisessig. 5 Minuten nach  Beendigung der Bromzugabe giesst man das Reak  tionsgemisch     in    400     cm3    Eiswasser und extrahiert  das wässerige Gemisch dreimal mit Chloroform.

   Die  vereinigten     chloroformischen    Extrakte werden mit  wässeriger     Natriumbicarbonatlösung    und dann mit  Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur  Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus     Äthyl-          acetat    umkristallisiert, wobei man das     J1-Brom-          3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    erhält.  <I>Beispiel 2</I>  202 mg     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan,    welche gemäss Beispiel 1 hergestellt wurden,  werden in 15     cm3    Chloroform gelöst.

   Zu dieser Lö  sung gibt man tropfenweise 4,3 cm- einer 0,0011n       chloroformischen    Lösung von Brom in 10     cm3     Chloroform. Diese Lösung wird während etwa 15  Stunden bei     Zimmertemperatur    stehengelassen. Dann  dampft man im Vakuum zur Trockne ein und er  hält so     2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-allopregnan.     



  Diese     2,4-Dibrom-Verbindung    wird ohne weitere  Reinigung in 25     cm3    Eisessig gelöst, zu welcher Lö  sung man 282 mg     2,4-Dinitro-phenylhydrazin    gibt.  Die entstehende Lösung wird während 2 Stunden  unter Stickstoffatmosphäre auf 50-55  C erwärmt.  Die Reaktionslösung wird in der üblichen Weise  aufgearbeitet, wobei man das gewünschte J1,4-3,11,20       Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien-3-(2,4-di-          nitro-phenylhydrazon)    erhält.  



  Dieses rohe     Hydrazon    mischt man mit 9     cm3          90        %        iger        wässeriger        Brenztraubensäure        und    2     cm3     Eisessig, welches Gemisch man während etwa     51/i     Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren  auf eine Temperatur von etwa 80-85  C erwärmt  (nach etwa 45minütigem Erwärmen erhält man eine  klare Lösung). Die Reaktionslösung wird im Vakuum  auf ein kleines Volumen eingedampft und die zurück  bleibende Lösung mit einer grösseren Menge Chloro  form verdünnt. Die hierbei ausfallenden Feststoffe  werden durch Filtrieren entfernt.

   Das     chlorofor-          mische    Filtrat wird zweimal mit Wasser, dreimal mit  verdünnter wässeriger     Kaliumbicarbonatlösung    und  schliesslich noch einmal mit Wasser     extrahiert.    Die      gewaschene     chloroformische    Lösung wird zur  Trockne eingedampft, wobei man     Al,4-3,11,20-Tri-          keto-17a,21-dioxy-pregnadien    erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>  1,213 g     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          allopregnan    (0,003     Mol)    werden in 15     cm3    Chloro  form gelöst. Zu dieser Lösung gibt man zwei Tropfen  1,3n Bromwasserstoff in Essigsäure und dann unter  Rühren tropfenweise 0,009     Mol    Brom in 25     cm3     Chloroform. Nach beendigter     Bromierung    fügt man  dem Reaktionsgemisch 750 mg wasserfreies     Natrium-          acetat    bei und rührt das Gemisch während einer  Stunde bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man  das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im  Vakuum zur Trockne ein.

   Der Rückstand, welcher  2,2,4 -     Dibrom    -     allodihydro    -     cortison    -     acetat    enthält,  wird in 250     cm3    Aceton gelöst, welches 5 g     Natrium-          jodid    enthält. Das entstehende Gemisch wird wäh  rend 24 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt, worauf man  weitere 5 g     Natriumjodid    zufügt und das entstehende  Gemisch während weiteren 16 Stunden unter Rück  fluss erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch  im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück  stand zwischen Wasser und Chloroform.

   Die     chloro-          formische    Schicht wird mit wässeriger     Natriumthio-          sulfatlösung,    wässeriger     Natriumbicarbonatlösung     und Wasser gewaschen und durch Destillation ge  trocknet. Der Rückstand wird mit 35     cmä        y-Kollidin     während einer halben Stunde unter     Rückfluss    erhitzt.  Die Reaktionslösung wird in verdünnte wässerige  Schwefelsäure gegossen und das wässerige Gemisch  mit Chloroform extrahiert.

   Die     chloroformischen     Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet  und der Rückstand während etwa 60 Stunden bei  Zimmertemperatur mit 3     cm3        Acetanhydrid    und  0,5 cm?-     Pyridin    behandelt. Zum Reaktionsgemisch  gibt man     Petroläther    und     rührt    den ausfallenden  Gummi, bis er fest wird. Die     Petrolätherlösung     wird dekantiert und der Rückstand aus     Äthylacetat     umkristallisiert, wobei man     41,4-3,11,20-Triketo-17a-          oxy-21-acetoxy-pregnadien,    Schmelzpunkt 210 bis  218  C, erhält.

   Diese Substanz kann durch     Chroma-          tographieren    weiter     gereinigt    werden, wobei man ein  bei 226-228  C     schmelzendes    Material erhält.  <I>Beispiel 4</I>  530 mg     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan    (0,0013     Mol)    werden in 50     cm3    trockenem  Chloroform gelöst. Die Lösung wird bei Zimmer  temperatur gerührt,     während    tropfenweise 10     cm3     einer     chloroformischen    Bromlösung mit 0,0043     Mol     Brom zugefügt werden.

   Die so erhaltene Reaktions  lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft  und der Rückstand in 50     cm3        Acetonitril    gelöst.  Zu dieser Lösung gibt man 1,0 g     Semicarbazid    als  freie Base (0,013     Mol)    und 2 cm?, Eisessig. Das  entstehende Gemisch wird während 48 Stunden bei  Zimmertemperatur gerührt und dann während 7  Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Das Reaktions-         gemisch    wird im Vakuum zur Trockne eingedampft,  der Rückstand mit Wasser angerührt, filtriert und  mit Wasser gewaschen.

   Die so     erhaltene    Fest  substanz wird in 28     em3    Eisessig gelöst, und diese  Lösung wird mit 12     cm3    Wasser verdünnt und mit  1     cm3        Brenztraubensäure    versetzt. Das entstehende  Gemisch wird während etwa 60 Stunden bei Zim  mertemperatur gehalten und dann unter reduziertem       Druck        zur    Trockne eingedampft. Der Rückstand  wird mit Chloroform angerührt.

   Das Unlösliche  wird durch Filtrieren entfernt und das     chlorofor-          mische    Filtrat mit Wasser,     verdünnter    wässeriger     Na-          triumbicarbonatlösung    und wieder mit Wasser ge  waschen und getrocknet. Das Chloroform wird im Va  kuum abgedampft, wobei man ein rohes Gemisch aus       d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    und       d        i,4-3,11,20-Triketo        -17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien     erhält.

   Dieses Gemisch wird je einmal aus Aceton  und Methanol umkristallisiert, wobei man als Haupt  produkt das     dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnen    mit dem Schmelzpunkt 237-240  C (Zer  setzung) erhält. Die verbleibende Mutterlösung,  welche das     41.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnadien    enthält, kann     chromatographisch    gerei  nigt werden, wobei man die letztere Substanz in ziem  lich reiner Form erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 41.4-3,11-Diketo- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man entspre chende, im Ring A halogenierte gesättigte oder eine Doppelverbindung in 1- oder 4-Stellung aufweisende 3,11-Diketo-steroide mit einem Halogenwasserstoff- abspaltungsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Ausgangsstoff in 2- und 4- Stellung halogeniert, dl-ungesättigt und in 4-Stellung halogeniert oder d4-ungesättigt und in 2-Stellung halogeniert ist. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausgangsstoff ein in 2- und 4-Stellung bromiertes 3,11-Diketo-steroid oder ein in 2- und 4-Stellung bromiertes 3,11,20-Triketo-17a- oxy-21-acyloxy-steroid der Pregnanreihe ist. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,2,4-Tribrom-3,11- diketo-steroid mit Natriumjodid behandelt. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausgangsstoff ein d1-4- Brom - 3,11,20 - triketo-17a-oxy-21-acyloxy-pregnen ist. 5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff d1-4- Brom- 3,11,20 - triketo-17a - oxy-21-acetoxy-pregnen oder 2,4-Dibrom.3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet- oxy-allopregnan und als Halogenwasserstoffabspal- tungsmittel Kollidin verwendet.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausgangsstoff ein d1-4- Brom- 3,11,20 -triketo -17a -oxy-21-acyloxy-pregnen ist, dass man als Halogenwasserstoffabspaltungsmittel ein Semicarbazid verwendet, und dass man das ge bildete Semicarbazon zerlegt. 7.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2,4-Tribrom-3,11,20- triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan mit Natrium- jodid behandelt.