CH351964A - Verfahren zur Herstellung von mindestens in 1-Stellung ungesättigten 3,11-Diketo-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     mindestens    in     1-Stellung          ungesättigten        3,11-Diketo-steroiden       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung von in 1- oder 1- und     4-Stel-          lung    ungesättigten     3,11-Diketo-steroiden,    das da  durch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende  in 2- oder 2- und     4-Stellung        halogenierte    Steroide  mit einem     Halogenwasserstoff-Abspaltungsmittel    be  handelt.

   Diese neuen dl- oder     dl.4-3,11-Diketo-          Steroide    besitzen eine pharmakologische     Wirkung,     die derjenigen des     Cortisons    ähnlich ist, und sind  deshalb verwendbar für die Behandlung von Krank  heitszuständen, bei welchen bisher     Adrenalhormone,     wie     Cortison,    verabreicht wurden. Sie unterscheiden  sich aber von     Cortison    darin, dass sie keine merk  liche Natrium- und     Wasserretentionswirkung    be  sitzen.

   Dementsprechend sind sie zufolge     ihrer        Cor-          tisonwirkung    gut verwendbar zur Behandlung von  Arthritis und verwandten Krankheiten, ohne dass sie  indessen unerwünschte     Stoffwechs.eleffekte,    wie  Ödeme, verursachen, wie sie durch die     Natrium-          und        Wasserretentionswirkung    von     Cortison    hervor  gerufen werden.

   Als Ausgangsstoffe kommen unter  anderem folgende     Halogen-3,11-diketo-steroide    in  Frage:     2-Halogen-    oder     2,4-Dihalogen-3,11,20-triketo-          17-oxy-21-acyloxy-steroide,    beispielsweise     2-Brom-          3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acyloxy-pregnane    .und       -allopregnan.e,    wie die     Acetoxy-,        Propionyloxy-    oder       Benzoyloxy-Verbindungen,    sowie auch die entspre  chenden Chlor- und     Jod-Derivate.     



  Als     Halogenwasserstoff-Abspaltungsmittel    kann  man z. B. tertiäre Amine, wie     Pyridin    oder     Colli-          din,    verwenden. Es wird indessen vorgezogen,     2,4-          Dinitro-phenylhydrazin    oder     Semicarbazid        in    Zu  sammenwirkung mit     Brenztraubensäure    als     Halogen-          wasserstoffabspaltungsmittel    zu verwenden.

   Bei Ver  wendung von     2,4-Dinitro-phenylhydrazin    bringt man       dieses    mit dem     Halogensteroid    am besten in einem    Eisessig enthaltenden Medium bei einer Temperatur  von 50-55  C zusammen. Das hierbei als Zwischen  stufe gebildete     2,4-Dinitro-phenylhydrazon    kann be  quem aus dem essigsauren Reaktionsgemisch abge  trennt werden durch Verdünnen des letzteren mit  Wasser und Kühlen, wobei das     Hydrazon    als orange  farbene Substanz ausfällt, welche     abfiltriert    und  getrocknet wird.

   Wenn man das so erhaltene rohe       Hyd'razon    mit     einer    Lösung von     Brenztraubensäure     in Essigsäure auf etwa     80-85     C erwärmt, so voll  zieht sich die Zersetzung des     Hydrazons        gewöhnlich          in    weniger als einer Stunde, doch wird die Reaktion  vorzugsweise während etwa 5-6 Stunden laufen ge  lassen. Aus der Lösung kann das Produkt leicht  durch Eindampfen auf ein kleines Volumen und  Verdünnen des Konzentrates mit Chloroform isoliert  werden.

   Die hierbei ausfallenden Verunreinigungen  können durch Filtrieren abgetrennt werden, worauf  man das     chloroformische    Filtrat mit Wasser und  einer wässerigen alkalischen Lösung zur Entfernung  weiterer Verunreinigungen waschen kann. Hierauf  kann die     chloroformische    Lösung     eingedampft    wer  den, wobei man das entsprechende dl- oder     41.4_          3,11-Diketo-steroid,    beispielsweise     dl-3,11,20-Tri-          keto-17a,21-dioxypregnen,        4l,4-3,11,20-Triketo-17a,          21-dioxy-pregnadien    usw., erhält.

   Es wird indessen  vorgezogen, die     chloroformische    Lösung mit einem       Acylierungsmittel    wie     Benzoesäureanhydrid,    einem  niedrigen     Fettsäureanhydrid    wie     Acetanhydrid    und       Pyridin,    einem niedrigen     Fettsäurehalogenid,

          Ben-          zoylhalogenid    oder ähnlichen zu behandeln zur       Reacylierung    der     21-Oxygruppe.    Das     reacylierte     Produkt kann nach den üblichen Methoden aus der       chloroformischen    Lösung isoliert und durch Um  kristallisieren aus     einem        Lösungsmittel    wie     Athyl-          acetat        gereinigt    werden.

        <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 900 mg     2-Brom-3,11,20-tri-          keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    in 5     cm3        Collidin     wird während einer Stunde unter     Rückfluss    erhitzt.  Das     Collidin    wird dann unter Vakuum abgedampft.  Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die       chloroformische    Lösung mit verdünnter wässeriger  Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen,  getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge  dampft.

   Der Rückstand     wird    aus     Äthylacetat    um  kristallisiert, wobei man ziemlich reines d1-3,11,20  Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen, Schmelzpunkt  244-246  C, erhält.  



  Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial  verwendete     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-pregnan    kann wie folgt hergestellt werden:  Man gibt eine Lösung von 39,6g Brom in  300 cm 3 Essigsäure zu einer Lösung von 100 g       3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    in  1500     cm3    Essigsäure. Nach Beendigung der Reaktion  wird die Lösung sofort in Wasser gegossen und die  entstehende Suspension mit Chloroform extrahiert.

    Der     chloroformische    Extrakt wird mit Wasser ge  waschen, zur Trockne eingedampft und der Rück  stand mit     Aceton-Äther    umkristallisiert, wobei das       4-Brom-3,11,20-triketo    -17     a-oxy-21-acetoxy-pregnan     als ziemlich reines kristallines Produkt anfällt.  



  Die Mutterlauge aus dem     Kristallisationsprozess     wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener  Tonerde     chromatographiert,    wobei mit Gemischen  aus Äther und Chloroform     eluiert    wird. Das     Eluat     wird zur Trockne eingedampft und die zurück  bleibende kristalline Substanz aus     Äthylacetat    um  kristallisiert, wobei man     2-Brom-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    erhält.  



  <I>Beispiel 2</I>       202mg        3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan    werden in     15em-    Chloroform gelöst. Zu  dieser Lösung gibt man     tropfweise    4,3     cm3    einer  0,0011-n Lösung von Brom in 10     em3    Chloroform.  Diese Lösung wird     während    etwa 15 Stunden bei  Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann dampft  man im Vakuum zur Trockne .ein und erhält so       2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan.     



  Diese     2,4-Dibrom-Verbindung    wird ohne weitere  Reinigung     in    25     cm3    Eisessig gelöst, zu welcher  Lösung man 282 mg     2,4-Dinitro-phenylhydrazin    gibt.  Die entstehende Lösung wird während 2 Stunden  unter Stickstoffatmosphäre auf 50-55  C erwärmt.  Die Reaktionslösung     wird    in der üblichen Weise auf  gearbeitet, wobei man das gewünschte 41,4-3,11,20       Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien-3-(2,4-dini-          trophenylhydrazon)    erhält.

   Dieses rohe     Hydrazon     mischt man mit 9 cm-'     90o/oiger    wässeriger     Brenz-          traubensäure    und 2     cm3    Eisessig, welches Gemisch  man während etwa     51/i    Stunden unter Stickstoff  atmosphäre unter Rühren auf eine Temperatur von  etwa 80-85  C     erwärmt    (nach etwa 45minütigem    Erwärmen erhält man eine klare Lösung). Die  Reaktionslösung wird im Vakuum auf ein kleines  Volumen eingedampft, und die zurückbleibende  Lösung wird mit einer grösseren Menge Chloroform  verdünnt. Die hierbei ausfallenden Feststoffe werden  durch Filtrieren entfernt.

   Das     chloroformische    Fil  trat wird zweimal mit Wasser, dreimal mit ver  dünnter wässeriger     Kaliumbicarbonatlösung    und  schliesslich noch einmal mit Wasser extrahiert. Die  gewaschene     chloroformische    Lösung wird zur  Trockne eingedampft, wobei man     JI.4-3,11,20-Tri-          keto-17a-21-dioxy-pregnadien    erhält.  



  Das     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan    kann aus     Cortison-acetat        (Aa-3,11,20-Tri-          keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen)    wie     folgt    herge  stellt werden: Zu einer Suspension von 7,25 g (0,018       Mol)        44-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen     in 600     em3    Methanol gibt man 600 mg Palladium  oxyd und lässt das Gemisch bei einem Druck von  etwa 2,81     kg,cm2    und bei Zimmertemperatur mit  Wasserstoff reagieren. Die Absorption von Wasser  stoff     hört    nach etwa einer halben Stunde auf.

   Die  aufgenommene Wasserstoffmenge entspricht einem       Mol.    Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des  Katalysators filtriert, und der Katalysator wird  kräftig mit Chloroform ausgewaschen. Zu den ver  einigten     Filtraten    und Waschwässern gibt man wenige  Tropfen     äthanolische        Chlorwasserstofflösung    und  verdampft die entstehende Lösung im Vakuum zur  Trockne. Der Rückstand wird in Chloroform auf  genommen und die Lösung wiederum zur Trockne  eingedampft.

   Hierauf kristallisiert man den Rück  stand zweimal aus Aceton um, wobei man     ziemlich     reines     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allopreg-          nan        (Retrocortan-21-acetat)    erhält.    <I>Beispiel 3</I>  1,213 g     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan    (0,003     Mol)    werden in 15     cm3    Chloroform  gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 2 Tropfen 1,3-n  Bromwasserstoff in Essigsäure und dann unter Rüh  ren     tropfweise    0,009     Mol    Brom in 25     cm3    Chloro  form.

   Nach beendigter     Bromierung    fügt man dem  Reaktionsgemisch 750 mg wasserfreies     Natriumacetat     bei und rührt das Gemisch während einer Stunde bei  Zimmertemperatur. Dann filtriert man das Reak  tionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum  zur Trockne ein.

   Der Rückstand, welcher     2,2,4-          Tribrom-allo-dihydro-cortison-acetat    enthält, wird in  250     cm3    Aceton gelöst, welches 5 g     Natriumjodid          enthält.    Das entstehende Gemisch wird während 24  Stunden unter     Rückfluss    erhitzt, worauf man weitere  5 g     Natriumjodid    zufügt und das entstehende Ge  misch während weiteren 16 Stunden unter Rück  fluss erhitzt.

   Dann dampft man das Reaktionsgemisch  im Vakuum zur Trockne ein und     verteilt    den Rück  stand zwischen Wasser und     Chloroform.    Die     chlo-          roformische    Schicht wird mit wässeriger     Natrium-          thiosu,Ifatlösung,    wässeriger     Natriumbicarbonatlösung     und Wasser gewaschen und durch Destillation ge-      trocknet. Der Rückstand wird mit 35     cms        y-Collidin     während     einer    halben Stunde unter     Rückfluss    erhitzt.

    Die Reaktionslösung wird in verdünnte wässerige  Schwefelsäure gegossen, und das wässerige Gemisch  mit Chloroform extrahiert. Die     chloroformischen     Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet,  und der Rückstand während etwa 60 Stunden bei  Zimmertemperatur mit 3     cm3        Acetanhydrid    und  0,5     em3        Pyridin    behandelt. Zum     Reaktionsgemisch     gibt man     Petroläther    und rührt den ausfallenden  Gummi, bis er fest wird.

   Die     Petrolätherlösung    wird  dekantiert und der Rückstand aus     Äthylacetat    um  kristallisiert, wobei man     41.4-3,11,20-Triketo-17a-          oxy-21-acetoxy-pregnadien,    Schmelzpunkt 210 bis  218  C, erhält. Diese Substanz kann durch     Chroma-          tographieren    weiter gereinigt werden, wobei man     ein     bei 226-228  C schmelzendes Material erhält.  



  <I>Beispiel 4</I>  530 mg     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-          pregnan    (0,00l3     Mol)    werden in 50     cms    trockenem  Chloroform gelöst. Die Lösung wird bei Zimmer  temperatur gerührt, während     tropfweise    10     cm3    einer       chloroformischen    Bromlösung mit 0,0043     Mol    Brom  zugefügt werden. Die so erhaltene Reaktionslösung  wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der  Rückstand in 50     cm3        Acetonitril    gelöst.

   Zu dieser  Lösung gibt man 1,0 g     Semicarbazid    als freie Base  (0,013     Mol)    und 2     cm3    Eisessig. Das entstehende  Gemisch wird während 48 Stunden bei Zimmer  temperatur gerührt und dann während 7 Stunden  unter     Rückfluss    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird  im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rück  stand mit Wasser angerührt, filtriert und mit Was  ser gewaschen. Die so erhaltene Festsubstanz wird  in 28     cm3    Eisessig gelöst, und diese Lösung wird mit  12 cm? Wasser verdünnt und mit 1     cm3        Brenztrau-          bensäure    versetzt.

   Das entstehende Gemisch wird  während .etwa 60 Stunden bei Zimmertemperatur  gehalten und dann unter reduziertem Druck zur  Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit  Chloroform angerührt. Das Unlösliche wird durch  Filtrieren entfernt und das     chloroformische    Filtrat  mit Wasser, verdünnter wässeriger     Natriumbicarbo-          natlösung    und wieder mit Wasser gewaschen und  getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum ab  gedampft, wobei man ein rohes Gemisch aus 41  3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen und       41.4    -     3,11,20'-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien     erhält.

   Dieses Gemisch wird<B>je</B> einmal aus Aceton  und aus Methanol umkristallisiert, wobei man als  Hauptprodukt das d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-         acetoxy-pregnen    mit dem Schmelzpunkt 237-240  C  (Zersetzung) erhält. Die verbleibende Mutterlösung,  welche das     41,4-3,11,20-Triketo-17.a-oxy-21-acetoxy-          pregnadien    enthält, kann     chromatographisch    gerei  nigt werden, wobei man die letztere Substanz in  ziemlich reiner Form erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 1- oder 1- und 4-Stellung ungesättigten 3,11-Diketo-steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende in 2- oder 2- und 4-Stellung halogenierte Steroide mit einem Halogenwasserstoff-Abspaltungsmittel behan delt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Ausgangsstoff ein 2,4-Di- bromid ist, und dass man als Halogenwasserstoff- Abspaltungsmittel ein tertiäres Amin verwendet, zur Bildung des entsprechenden 41,4#Diketo-steroides. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2,2,4-Tribrom-3,11-di- keto-steroid mit Natriumjodid behandelt zur Bildung des entsprechenden 41.4_Diketo-steroides. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Ausgangsstoff ein 2-Halogen- 3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroid ist, wobei man das entsprechende 41-3,11,20-Triketo-17-oxy- 21-acyloxy-steroid erhält. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoff- Abspaltungsmittel ein Arylhydrazin verwendet, und dass man das intermediär gebildete Arylhydrazon zerlegt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man als Halogenwass.erstoff Abspaltungsmittel ein Semicarbazid verwendet, und dass man das intermediär gebildete Semicarbazon zerlegt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass der Ausgangsstoff ein 2-Brom- 3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acyloxy-pregnan oder -allopregnan ist. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass der Ausgangsstoff 2-Brom-3,11,20- triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan ist. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoff-Ab- spaltungsmittel Collidin verwendet.