CH350287A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregnadienen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     41,4-Pregnadienen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von in     21-Stellung    veresterten, in  11 -Stellung eine     Keto-    oder     Oxygruppe    aufweisen  den 9 - Halogen - d     1>4    - 3,20 -     diketo    -17,21 -     dioxy-          pregnadienen,    das dadurch gekennzeichnet ist, dass  man die entsprechenden     Allopregnane    mit etwa  2 Äquivalenten Brom behandelt und aus den so er  haltenen, in     21-Stellung    veresterten,

   in     11-Stellung     eine     Keto-    oder     Oxygruppe    aufweisenden     2,4-Di-          brom    - 9 -     halogen    - 3,20 -     diketo    -17,21 -     dioxy    -     allo-          pregnanen    Bromwasserstoff abspaltet.

   Die neuen  Verbindungen, wie auch die daraus durch     Verseifung     erhältlichen Verbindungen mit freier     21-Oxygruppe     besitzen     Cortisonwirksamkeit,    unterscheiden sich aber  dadurch von     Cortison    und     Hydrocortison,    dass sie  keine Natrium- oder     Wasserretentionswirkung    be  sitzen.

   Sie eignen sich     vorzüglich    für die Behand  lung von Arthritis und     verwandten    Krankheiten, da  sie ihrer     Cortisonwirkung    wegen verabreicht werden  können, ohne jedoch unerwünschte Stoffwechsel  effekte, wie Ödeme, zu verursachen, welche durch  die Natrium- und     Wasserretentionswirkung    von       Cortison    hervorgerufen werden.

      Die erfindungsgemäss     erhältlichen    Halogensteroide  können durch folgende Strukturformel dargestellt  werden:  
EMI0001.0034     
    In dieser Formel bedeutet     0R        eine    veresterte       Oxygruppe,    Z eine     Keto-    oder     Oxygruppe    und Y  Halogen. Die     17-Oxygruppe    kann sowohl in a- als  auch     in    '-Stellung sein.  



  Die oben genannten Reaktionen lassen sich durch  das folgende Schema wiedergeben:    
EMI0002.0001     
    Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden,  in     21-Stellung    veresterten     9-Halogen-3,11,20-triketo-          17a,21-dioxy-allopregnane    und     9-Halogen-3,20-di-          keto-11,17a,21-trioxy-allopregnane    der Formel 1  lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden  Ester von     Cortison    und     Hydrocortison,    das     heisst     von 9a -Halogen - 44 -     3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-          pregnen    und     9a-Halogen-44-3,20-diketo-11f,

  17a-          trioxy-pregnen,    mit Wasserstoff in Gegenwart eines       Palladiumkatalysators    herstellen, wobei die Dop  pelbindung zwischen den     C-Atomen    4 und 5 hydriert  wird und die entsprechende     Allopregnan-Verbindung     entsteht, ohne dass dabei andere reduzierbare Bin  dungen im Molekül     angegriffen    werden.  



  Die     Bromierung        erfolgt    nach dem     erfindungs-          gemässen        Verfahren    gewöhnlich durch Auflösen der  Verbindungen 1 in einem für Brom     inerten    Lösungs  mittel, beispielsweise einem     halogenierten    Kohlen  wasserstoff, wie Chloroform oder     Tetrachlormethan,     Eisessig und andern, und Zufügen des Broms zur  Reaktionslösung.

   Die     Bromierung    wird vorzugsweise  bei Zimmertemperatur vorgenommen durch tropf  weises Zufügen von Brom, welches in Chloroform  oder Eisessig gelöst ist, zu einer Lösung der Ver  bindung 1 in Chloroform, welche eine geringe Menge  Bromwasserstoff enthält. Das Reaktionsprodukt ist  aus dem     Bromierungsgemisch    leicht isolierbar durch  Verdampfen des Lösungsmittels.

   Der Rückstand kann  gereinigt werden durch     Umkristallisieren    aus einem  Lösungsmittel, wie     Äthylacetat.       Zur Abspaltung von Bromwasserstoff aus den  so gebildeten     2,4-Dibrom-Verbindungen    2 können  tertiäre Amine wie     Pyridin,        Collidin,    verwendet wer  den oder auch     stickstoffhaltige        Ketonreagentien,    wie       2,4-Dinitro-phenylhydrazin    und     Semicarbazid.     



  Bei Verwendung eines tertiären Amins als     Brom-          wasserstoffabspaltungsmittel    wird die Reaktion am  besten durchgeführt durch Erhitzen der Reaktions  teilnehmer während etwa 1 Stunde unter     Rückfluss.     Das gebildete     Pregnadien    3 lässt sich aus dem Reak  tionsgemisch bequem isolieren durch Abkühlen des  Gemisches und Eingiessen in Eiswasser, wobei das  erhaltene     Pregnadien    3 gewöhnlich     ausfällt    und  durch Filtrieren abgetrennt werden kann.

   Im Falle  von     21-Phosphorsäureestem,    welche in Wasser re  lativ leicht löslich sind, erhält man beim Verdünnen  des Reaktionsgemisches mit Wasser eine wässerige  Lösung, welche am besten zunächst mit einem über  schuss an einem     sulfonischen        Kationenaustauschharz     im Wasserstoffzyklus (wobei das tertiäre Amin aus  der Lösung     adsorbiert    wird) und dann mit einem       Anionenaustauschharz    (zur     Adsorbtion    der     Bromid-          ionen)    zusammengebracht wird. Beim Eindampfen  der entstehenden wässerigen Lösung zur Trockne  erhält man das gewünschte     21-Phosphat.     



  Bei Verwendung eines stickstoffhaltigen     Keton-          reagens    (beispielsweise 2,4 -     Dinitro    -     phenylhydrazin     oder     Semicarbazid)    als     Bromwasserstoffabspaltungs-          mittel    bringt man vorzugsweise die Verbindung 2  mit dem     2,4-Dinitro-phenylhydrazin    bzw. dem Semi-           carbazid    in einem Eisessig enthaltenden Reaktions  medium bei einer Temperatur von etwa 50-55  C  zusammen, wobei als Zwischenprodukt das     3-(2,4-          Dinitro-phenylhydrazon)    bzw.

   das     3-Semicarbazon     des     Pregnadiens    3 entsteht. Das Eisessig enthaltende  Reaktionsgemisch wird dann am besten mit Wasser  verdünnt und gekühlt, wobei das     3-(2,4-Dinitro-          phenylhydrazon)    bzw. das     3-Semicarbazon    ausfällt,  welches     abfiltriert    und getrocknet werden kann.

    Dieses     3-(2,4-Dinitro-phenylhydrazon)        bzw.        3-Semi-          carbazon    wird dann vorzugsweise ohne weitere Rei  nigung     hydrolysiert    durch Erhitzen in einer Lösung  von Eisessig in Gegenwart eines     Carbonyl-Akzeptors,     wie     Brenztraubensäure,    auf eine Temperatur von  etwa     80-8511    C.  



  Zur allfälligen nachträglichen     Verseifung    der     ver-          esterten        21-Oxygruppe    kann man beispielsweise eine  Lösung eines     Alkalihydroxydes,    wie     Kaliumhydroxyd,     in einem niedrigen     Alkanol,    wie Äthanol oder Me  thanol, verwenden.

   Diese Hydrolyse wird vorzugs  weise durchgeführt durch     Auflösen    des     21-Esters    in  einem     Gemisch    von Benzol und     methanolischem        Ka-          liumhydroxyd    und Stehenlassen der entstehenden Lö  sung während etwa 10 Minuten bei Zimmertempera  tur.     Hiernach    säuert man die Lösung zweckmässig  mit Essigsäure an und verdampft das Benzol im Va  kuum, wobei man die entsprechende Verbindung mit  freier     21-Oxygruppe    erhält.

      <I>Beispiel 1</I>  202 mg     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-allopregnan    werden in 15     cm3    Chloroform  gelöst. Zu dieser Lösung gibt man     tropfweise    4,3     cm3     einer 0,0011n     chloroformischen    Lösung von Brom  in 10     cm3    Chloroform. Diese Lösung wird während  etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelas  sen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein  und erhält so     2,4-Dibrom-9a-fluor-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan.     



  Diese     2,4-Dibrom-Verbindung    wird ohne weitere  Reinigung in 25     cm3    Eisessig gelöst, zu welcher Lö  sung man 282 mg     2,4-Dinitro-phenylhydrazin        gibt.     Die entstehende Lösung wird während 2 Stunden  unter Stickstoffatmosphäre auf 50-55  C     erwärmt.     Die Reaktionslösung wird in der üblichen Weise auf  gearbeitet, wobei man das gewünschte     d1.9-3,11,20-          Triketo        -17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien-3-(2,4-dini-          tro-phenylhydrazon)    erhält.

   Dieses rohe     Hydrazon     mischt man     mit    17,5     cm3        90o/oiger    wässeriger     Brenz-          traubensäure    und 3,5     cm3    Eisessig, welches Ge  misch man während etwa 51/2 Stunden unter Stick  stoffatmosphäre unter Rühren auf eine Temperatur  von etwa 80-85  C erwärmt (nach etwa     45mi-          nütigem    Erwärmen erhält man eine klare Lösung).  Die Reaktionslösung     wird    im Vakuum auf ein kleines  Volumen eingedampft und die zurückbleibende Lö  sung mit einer grösseren Menge Chloroform ver  dünnt.

   Die hierbei ausfallenden Feststoffe werden  durch Filtrieren     entfernt.    Das     chloroformische    Filtrat  wird     zweimal    mit Wasser,     dreimal    mit verdünnter    wässeriger     Kaliumbicarbonatlösung    und schliesslich  noch einmal mit Wasser extrahiert. Die gewaschene       chloroformische    Lösung wird zur Trockne einge  dampft, wobei man     d1.9-9a-Fluor-3,11,20-triketo-          17a,21    -     dioxy-pregnadien    erhält.

   Diese Substanz  wird mit     Acetanhydrid    und     Pyridin    in     21-Stellung          reacetyliert.     



  Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial ver  wendete     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-allopregnan    kann aus     9a-Fluor-cortison-acetat          (d9-9a-Fluor-3,11,20-triketo-17c--oxy-21-acetoxy-          pregnen)    wie folgt hergestellt werden: Zu einer  Suspension von 7,25 g     d9-9a-Fluor-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    in 600     cm3    Methanol  gibt man 600 mg     Palladiumoxyd    und lässt das Ge  misch bei einem     Druck    von etwa 2,81     kg/cm2    und  bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff reagieren.

    Die Absorption von Wasserstoff hört nach etwa einer  halben Stunde auf. Die aufgenommene Wasserstoff  menge entspricht einem     Mol.    Das Reaktionsgemisch  wird zur Entfernung des     Katalysators    filtriert und  der Katalysator gut mit Chloroform ausgewaschen.  Zu den vereinigten Filtraten und Waschwässern gibt  man     wenige    Tropfen     äthanolische    Chlorwasserstoff  lösung und verdampft die entstehende Lösung im  Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in       Chloroform    aufgenommen und die Lösung wiederum  zur Trockne eingedampft.

   Hierauf kristallisiert man  den Rückstand zweimal aus Aceton um, wobei man  etwa 6 g ziemlich reines     9a-Fluor-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan        (9a-Fluor-retrocor-          tan-21-acetat)    erhält.  



  In genau gleicher Weise lässt sich auch das     dM-          9,cu-Fluor-        3,20-diketo-11j',17a    -     dioxy-.21-acetoxy-          allopregnan    herstellen.  



  <I>Beispiel 2</I>  1 g     9a-Fluor-3,20-d\iketo-11,ss,17a-dioxy-21-acet-          oxy-allopregnan    wird in 35     cm3    Eisessig gelöst. Zu  dieser Lösung gibt man 5 Tropfen einer 0,95n Lö  sung von Bromwasserstoff in Eisessig. Zu dieser  Lösung gibt man eine Lösung     mit    zwei Äquivalenten  Brom (bezogen auf das     Steroid)        in.    Eisessig und fügt,  nachdem die Bromaufnahme beendet ist, weitere  6     cms    einer     0,95n-Lösung    von Bromwasserstoff in  Eisessig zu. Die entstehende Lösung wird während  etwa 21/2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten.

    Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser,  filtriert das ausgefällte Material ab und trocknet,  wobei man     2,4-Dibrom-9;a-fluor-3,20-diketo-11ss,17a-          dioxy-21-acetoxy-allopregnan    erhält.  



  Das so erhaltene     2,4-Dibrom-9u        fluor-3,20-di-          keto-llss,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan    wird mit  2     cm3        Collidin    und 5     cm3        Dimethylformamid    ver  mischt und das Gemisch während etwa 100 Minuten  unter     Rückfluss    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird  abgekühlt und     zwischen        Dichlormethan    und verdünn  ter wässeriger Salzsäure verteilt.

   Die     Dichlormethan-          Schicht    wird mit verdünnter wässeriger Salzsäure und  hierauf mit Wasser gewaschen, bis sie     neutral    und      frei von     Dimethylformamid    ist. Aus der gewasche  nen     Dichlormethan-Schicht    wird das Lösungsmittel  im Vakuum abgedampft und der Rückstand     chroma-          tographisch    gereinigt, wobei man     ziemlich    reines     Ji.4-          9a    - Fluor- 3,20 -     diketo    - l     lss,17a-dioxy-21-acetoxy-          pregnadien    erhält.

   Dieser Stoff hat folgende Eigen  schaften:     Schmelzpunkt    237  C;     [a]D    =     -r    100,9  in  Aceton; Ultraviolett     Absorptionsspektrum:        Ema,        in     Methanol = 239     mit        (log    E = 4,19);     f.",    in Schwe  felsäure = 310     mft        (log    E = 4,06) und 262,5     mu     (log E = 4,18);     Infrarot        Absorptionsspektrum:        4a.,     = 2,92, 3,02, 5,74, 5,82, 6,0, 6,12,<B>6,21,</B> 11,18 ,u.

    <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Suspension von 7,25 g     J4-        9a-Fluor-          3,20-diketo-11ss,17a,21-trioxy-pregnen-21-acetat    in  750     cm3    Methanol gibt man als Katalysator 6,0 g  5     o/aige        Palladium-Holzkohle    und lässt das Gemisch  unter     Atmosphärendruck    und bei     Zimmertemperatur     mit Wasserstoff reagieren. Die Wasserstoffabsorption       hört    nach     etwa    15 Minuten auf.

   Die aufgenommene  Wasserstoffmenge entspricht einem     Mol.    Das Reak  tionsgemisch wird zur     Entfernung    des Katalysators       filtriert    und der Katalysator gut mit Methanol ge  waschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer  werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand  aus Aceton     umkristallisiert,    wobei man 4 g     a-Fluor-          3,20-diketo-        llss,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan     erhält. 1 g dieser     Substanz    wird in 35     cm3    Eisessig  gelöst, zu welcher Lösung man wenige Tropfen einer       ln-Lösung    von Bromwasserstoff in Eisessig gibt.

    Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von zwei  Äquivalenten Brom in     Eisessig.    Nach beendeter  Bromaufnahme werden etwa 6     cm3    einer ungefähr       ln-Lösung    von Bromwasserstoff in Essigsäure zu  gegeben und die Lösung während etwa 21/2 Stunden  auf     20     C gehalten.

   Darauf giesst man das Reaktions  gemisch in Wasser und     filtriert    die ausgefällte Sub  stanz ab, welche getrocknet wird und     2,4-Dibrom-          9a        -Fluor    - 3,20 -     diketo    -1     lss;17a    -     dioxy-21-acetoxy-          pregnan    darstellt.  



  8 g     2,4-Dibrom-9a-fluor-3,20-diketo-llss,17a-di-          oxy-21-acetoxy-allopregnan    werden mit 18     cm3          Collidin    und 45     cm3        Dimethylformamid        vermischt.     Das     Gemisch    wird     während    etwa 100 Minuten unter       Rückfluss    erhitzt. Das     Reaktionsgemisch    wird gekühlt  und zwischen Chloroform und 2,5n wässeriger Na  triumbicarbonatlösung verteilt.

   Die     chloroformische     Schicht wird mit verdünnter     wässeriger    Salzsäure,       51/oiger    wässeriger     Natriumbicarbonatlösung    und  dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral und frei  von     Dimethylformamid    ist. Das Lösungsmittel der  gewaschenen     chloroformischen    Schicht wird im Va  kuum abgedampft, wobei man 6,19 g rohes Ji.4_9a       Flfuor-3,20-diketo-11p,17a-dioxy.21-acetoxy-pregna-          dien    erhält. 6,15 g dieser     Substanz    werden in  <B>135</B> cm- eines Gemisches aus Benzol und Chloro  form 2 : 1 gelöst und die Lösung über eine Kolonne  von 258 g neutraler Tonerde geleitet.

   Das     Adsorbat     wird mit Chloroform     eluiert,    das     chloroformische            Eluat    im Vakuum zur Trockne eingedampft und der  Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei man  ziemlich reines     Ji.4-9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a-di-          oxy-21-acetoxy-pregnadien    erhält.

   Dieses hat fol  gende Eigenschaften:     Schmelzpunkt    236  C;     [a]D    =       -;-100,9     in Aceton;     Ultraviolett-Absorptionsspek-          trUm:        Amt,    in Methanol = 239     mp        (e    = 15,400),       @!ma@    in Schwefelsäure = 310     my        (E    = 10,400) und  263     m,a    (a = 13,300); Analyse, berechnet für       C,3Hz906F:    C, 65,70; H, 6,95; gefunden: C, 65,66;  H, 6,74.  



  <I>Beispiel 4</I>  0,5 g     Ai.4-9a-Fluor-3,20-diketo-llss,176#-dioxy-          21-acetoxy-pregnadien        (hergestellt    nach Beispiel 3)  werden in einem Gemisch von 5 cm?, Benzol und  5     cm3    1,1n     methanolischem        Kaliumhydroxyd    gelöst.  Diese Lösung wird während etwa 10 Minuten bei  Zimmertemperatur stehengelassen.

   Hierauf wird sie  mit Essigsäure     angesäuert,    das Benzol im Vakuum  abgedampft und der Rückstand aus     Äthylacetat    um  kristallisiert, wobei man ziemlich reines     Ji,4_9a-          Fluor-3,2.0-diketo-llss,17a,21-trioxy-pregnadien        (9a-          Fluor-hydro-retrocortin)    erhält.  



  <I>Beispiel 5</I>  1 g     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-allopregnan    wird in 35     cm3    Eisessig gelöst. Zu  dieser Lösung gibt man 5 Tropfen einer     0,95n-Lö-          sung    von Bromwasserstoff in Eisessig. Zu dieser Lö  sung gibt man weiter eine Lösung von Eisessig,  welche zwei Äquivalente (bezogen auf das     Steroid)     Brom enthält. Nach beendeter Bromaufnahme fügt  man weitere 6     cm3    der     0,95n-Lösung    von Brom  wasserstoff in Eisessig zu. Das entstehende Gemisch  wird während etwa 21/2 Stunden bei Zimmertempera  tur gehalten.

   Hierauf giesst man das Reaktions  gemisch in Wasser,     filtriert    das ausgefällte Material  ab und trocknet es, wobei man     2,4-Dibrom-9a-fluor-          3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan    er  hält.  



  Das so erhaltene     2,4-Dibrom-9a-fluor-3,11,20-          triketo    - 17a -     oxy    - 21 -     acetoxy-allopregnan    wird mit  2     cm3        Collidin    und 5     cm3        Dimethylformamid    ver  mischt und das Gemisch während etwa 100 Minuten  unter     Rückfluss    erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird  abgekühlt und zwischen     Dichlormethan    und verdünn  ter wässeriger     Salzsäure        verteilt.    Die     Dichlormethan-          Schicht    wird mit verdünnter     wässeriger        Salzsäure    und  dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral und frei  von     Dimethylformamid    ist.

   Hierauf wird das Lö  sungsmittel aus der     Dichlormethan-Schicht    im Va  kuum abgedampft und der Rückstand durch     Chroma-          tographieren    gereinigt, wobei man ziemlich reines       Ji.4_9a-Fluor-3,11,20        -triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnadien    erhält.  



  0,5 g     Ji,4-9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnadien    werden in einem Gemisch von  5     cm3    Benzol und 5 cm?-     1,1n        methanolischem        Ka-          liumhydroxyd    gelöst. Diese Lösung wird während  etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehenge-      lassen.

   Hierauf säuert man mit Essigsäure an, dampft  das Benzol im Vakuum ab und     kristallisiert    den  Rückstand aus     Äthylacetat    um, wobei man ziemlich  reines     41,4-9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-          pregnadien        (9a-Fluor-retrocortin)    erhält.  



  <I>Beispiel 6</I>  50 Teile Eisessig werden zu einer Lösung von  0,5 Teilen     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-          allopregnan-21-phosphat        (9a-Fluor-retrocortan-21-          phosphat)    in 5 Teilen Chloroform gegeben.     Hierzu     fügt man wenige Tropfen einer     0,1n-Lösung    von  Bromwasserstoff in Essigsäure und rührt die ent  stehende Lösung bei Zimmertemperatur unter tropf  weiser Zugabe einer Lösung, welche in zwei Teilen  Eisessig gelöst zwei Äquivalente Brom (bezogen auf  das     9a-Fluor-retrocortan-21-phosphat)    enthält.

   Die  Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne ein  gedampft und der Rückstand mit niedrig siedendem       Petroläther    geläutert. Das unlösliche Material wird  abgetrennt und getrocknet, wobei man etwa 0,4 Teile       2,4-Dibrom-9a-fluor-3,11,20        triketo-17a,21-dioxy-          allopregnan-21-phosphat        (2,4-Dibrom-9a-fluor-retro-          cortan-21-phosphat)    erhält.  



  0,5 Teile     2,4-Dibrom-9a-fluor-retrocortan-21-          phosphat    werden mit 10 Teilen     Collidin    während  einer Stunde unter     Rückfluss    erhitzt. Das Reaktions  gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft,  der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lö  sung über eine Säule aus 200 Teilen eines stark  sauren     lonenaustauschharzes    geleitet. Die ent  stehende Lösung wird     lyophilisiert,    wobei man     41,4_     9a     -Fluor-3,11,20-triketo-17cx,21-dioxy-pregnadien-          21-phosphat        (9a-Fluor-retrocortin-21-phosphat)    er  hält.  



  Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial ver  wendete     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allo-          pregnan-21-phosphat    kann wie folgt hergestellt wer  den: Zu einer Suspension von 7,25 g     44-3,11,20-Tri-          keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    in 600     cm3    Me  thanol gibt man 600 mg     Palladiumoxyd.    Dieses Ge  misch lässt man bei einem Druck von 2,81     kg/cm2     und bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff reagie  ren. Die Absorption von Wasserstoff hört nach etwa  einer halben Stunde auf.

   Die aufgenommene Wasser  stoffmenge entspricht einem     Mol.    Das Reaktions  gemisch wird     filtriert    zur Entfernung des     Katalysa-          tors,    welcher mit Chloroform kräftig gewaschen wird.  Zu den vereinigten Filtraten und Waschwässern gibt  man wenige Tropfen einer     äthanolischen    Lösung von  Chlorwasserstoff, worauf man die entstehende Lö  sung im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rück  stand wird in Chloroform gelöst und die Lösung  wiederum zur Trockne eingedampft.

   Hierauf kristalli  siert man den Rückstand zweimal aus Aceton um,  wobei man 6 g ziemlich reines     9a-Fluor-3,11,20r          triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan        (9a-Fluor-re-          trocortan-21-acetat)    erhält.  



  5 g     9a-Fluor-retrocortan-21-acetat    werden gelöst  in einem Gemisch von 50     cm3    Benzol und 50     em3       1,1n     methanolischem        Kaliumhydroxyd,    welche Lö  sung man während etwa 10 Minuten bei Zimmer  temperatur stehenlässt.

       Hierauf    säuert man mit Essig  säure an und verdampft das Benzol im Vakuum,  worauf man den Rückstand aus     Äthylacetat        um-          kristallisiert.    Man erhält so     ziemlich        reines        9a-Fluor-          3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan        (9a-Fluor-          retrocortan).     



       Ein    Gemisch von 2 Teilen     9a-Fluor-retrocortan     und 4 Teilen des     Dioxolans    von     Mesityloxyd    in 15  Teilen trockenem     Tetrahydrofuran    wird unter Rühren  bei Zimmertemperatur während etwa 2 Stunden mit  0,13 Teilen konzentrierter Schwefelsäure behandelt.  Hierauf kühlt man auf 0  C ab und lässt während  etwa 16 Stunden stehen. Dann fügt man     Pyridin    zu  zur     Neutralisierung    der Säure und fällt das Produkt  durch Zugabe von     Petroläther    aus.

   Der Niederschlag  wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Äthanol  umkristallisiert, wobei man das     3-Äthylketal    von     9a-          Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan    (von       9a-Fluor-retrocortan)    in ziemlich reiner Form erhält.  



  Ein Gemisch von 3,5 Teilen dieses     Ketals    und  24 Teilen     Pyridin    wird auf 0  C abgekühlt. Zum ge  kühlten Gemisch gibt man 14 Teile     Methansulfonyl-          chlorid    und hält das entstehende Gemisch während  drei Stunden bei 0  C.

   Dann giesst man das Gemisch  in Eiswasser, worauf sich das Produkt als Feststoff  abscheidet, welchen man durch Filtrieren abtrennt,  trocknet und aus Aceton umkristallisiert, wobei man  das     3-Ketal    von     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-          dioxy-allopregnan-21-methansulfonat    (von     9a-Fluor-          retrocortan-21-methansulfonat)    in ziemlich reiner  Form erhält.  



  Ein Gemisch aus 1,5 Teilen des     3-Ketals    von       9a-Fluor-retrocortan-21-methan-sulfonat,    1,1 Teilen       Natrium-Jodid    und 140 Teilen Äthanol wird während  etwa 30     Minuten    unter     Rückfluss    erhitzt. Das ge  samte Reaktionsgemisch wird     filtriert,    und das     Filtrat     wird im Vakuum auf etwa 100 Teile konzentriert.  Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man 100 Teile  Wasser und dampft das so erhaltene wässerige Ge  misch auf etwa<B>150</B> Teile einer wässerigen Suspen  sion ein.

   Diese Suspension     wird    filtriert und die er  haltene Festsubstanz mit Wasser gewaschen und ge  trocknet zur Gewinnung     des        3-Ketals    von     21-Jod'-9a-          fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan    (von       21-Jod-9a-fluor-retrocortan).     



  Etwa 0,75 Teile des     3-Ketals    von     21-Jod-9a-          fluor-retrocortan    und 0,6 Teile     Süber-dibenzylphos-          phat    werden in 150 Teilen Benzol suspendiert. Das  Wasser wird entfernt durch Eindampfen des Ge  misches auf ein Volumen von 75 Teilen. Das ent  stehende konzentrierte     benzolische        Gemisch    wird  unter     Rückfluss    während 16 Stunden erhitzt und  dann heiss filtriert zur Abtrennung von     Silberjodid     aus der     benzolischen    Lösung.

   Die filtrierte     benzo-          lische    Lösung wird zu einem dicken Sirup einge  dampft und dann in einer<U>minim</U>alen Menge Benzol  (etwa 4 Teilen) wieder gelöst. Diese     benzolische    Lö  sung wird mit     Petroläther    verdünnt, um die Kristalli-           sation    der Substanz     zu    bewirken, welche     abfiltriert     und getrocknet wird und das     3-Ketal    von 9a-Fluor       3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan-21-dibenzyl-          phosphat    (von     9a-Fluor-retrocortan-21-dibenzylphos-          phat)

      darstellt.  



  Eine Lösung von 0,5 Teilen des     3-Ketals    von       9a-Fluor-retrocortan-21-dibenzylphosphat    in 100  Teilen     Äthanol,    welche 2 Teile     N-Methyl-morpholin     enthält, wird bei 25 C und Atmosphärendruck in  Gegenwart von etwa 0,5 Teilen vorher reduziertem       Palladiumoxydkatalysator    hydriert.

   Nach der Be  endigung der Reaktion, welche angezeigt wird durch  die aufgenommene Wasserstoffmenge (2     Mol),    fil  triert man das     Reaktionsgemisch    zur Entfernung des  Katalysators und dampft das Filtrat, welches das       N-Methyl-morpholinsalz    des     3-Ketals    von     9a-Fluor-          retrocortan-21-phosphat    enthält,     im    Vakuum zu  einem sirupartigen     Rückstand    ein.

   Dieser Sirup wird  in Wasser gelöst und die wässerige Lösung     mit          Äthylacetat    und     Äther    gewaschen zur Entfernung  von in diesen organischen Lösungsmitteln     unlösli-          schen        Verunreinigungen.    Die wässerige Lösung wird  dann zur Trockne eingedampft zur     Gewinnung    des       N-Methyl-morpholin-salzes    des     3-Ketals    von 9a  Fluor-     3,11,20..        triketo-17a,21-dioxy-allopregnan-21-          phosphat    (von     9a-Fluor-retrocortan-2.1-phosphat).     



  Dieses     Salz    wird in Aceton gelöst, welches eine  kleine Menge verdünnter wässeriger Salzsäure ent  hält, und die entstehende Lösung wird unter Rück  fluss während etwa 15 Minuten erhitzt. Die Reak  tionslösung wird dann im Vakuum eingedampft zur  Bildung von     9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-          allopregnan-21-phosphat    (9a     Fluor-retrocortan-21-          phosphat).     



  <I>Beispiel 7</I>  Zu einer Lösung von 0,5 Teilen     9a-Fluor-3,20-          diketo-11ss,17        a,21-trioxy-        allopregnan-        21-phosphat          (9a-Fluor-hydro-retrocortan-2l-phosphat)    in 5 Teilen       Chloroform    gibt man 50 Teile Eisessig.

   Hierzu fügt  man wenige Tropfen einer     0,1n-Lösung    von Brom  wasserstoff in Essigsäure und     rührt    die Lösung bei  Zimmertemperatur unter     tropfweiser    Zugabe einer  Lösung, welche 2 Äquivalente     (bezogen    auf das     9a-          Fluor-hydroretrocortan-21-phosphat)    Brom, gelöst  in 2 Teilen Eisessig, enthält. Die Reaktionslösung  wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der  Rückstand mit niedrig siedendem     Petroläther    ge  läutert.

   Das unlösliche Material wird abgetrennt und  getrocknet, wobei man ungefähr 0,4 Teile     2,4-Di-          brom-    9a     -fluor-3,20-        diketo-l        lss,17a,21-trioxy-allo-          pregnan-21-phosphat    (2,4     Dibrom-9a-fluor-hydro-          retrocortan-21-phosphat)    erhält.  



  0,5 Teile     2,4-Dibrom-9a-fluor-hydroretrocortan-          21-phosphat    werden während einer Stunde unter       Rückfluss    mit 10 Teilen     Collidin    erhitzt. Das Reak  tionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne ein  gedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die  Lösung über eine Säule aus 200 Teilen     eines        stark     sauren     Ionenaustauschharzes    geleitet.

   Die ent-    stehende Lösung wird     lyophilisiert,    wobei man     9a-          Fluor-d1.4-3,20-diketo-l        lss,17a:,21-trioxy-pregnadien-          21-phosphat        (9a-Fluor-hydro-retrocortin-21-phos-          phat)    erhält.  



  Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial  verwendete     9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a-21-trioxy-          allopregnan-21-phosphat    kann in gleicher Weise wie  in Beispiel 6 für die     Triketoverbindung    beschrieben  hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung veresterten, in 11-Stellung eine Keto- oder Oxy- gruppe aufweisenden d1.4_9-Halogen-3,20-diketo- 17,21-dioxy- pregnadienen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Allopregnane mit etwa 2 Aquivalenten Brom behandelt und aus den so erhaltenen, in 21-Stellung veresterten,

   in 11-Stellung eine Keto- oder Oxygruppe aufweisenden 2,4-Di- brom - 9 - halogen -, 3,20- diketo -17,21-dioxyallopre- gnanen Bromwasserstoff abspaltet. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Behandlung mit Brom in Gegenwart eines sauren Katalysators vornimmt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen, in 21-Stellung veresterten Verbindungen nachträglich mit alkoho lischer Alkalilösung zu den Verbindungen mit freier 21-Oxygruppe verseift. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffabspal- tungsmittel ein tertiäres Amin verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein in 11 -Stellung eine Keto- oder Oxygruppe aufweisendes 2,4-Dibrom-9-halogen- 3,20-diketo-17a-oxy-21-acyloxy-allopregnan zwecks Bromwasserstoffabspaltung mit 2,4-Dinitro-phenyl- hydrazin behandelt und im erhaltenen, in 11 -Stellung eine Keto- oder Oxygruppe aufweisenden d1.4-3,20- Diketo-17a- oxy-21-acyloxy-pregnadien-3-(2,

   4-dini- tro phenylhydrozon) mit benztraubensäurehaltiger wässeriger Essigsäurelösung die 3-Ketogruppe wie der freisetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem 9-Halogen- 3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acyloxy-allopregnan oder von einem 9-Halogen-3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-21- acyloxy-allopregnan ausgeht. 6.

   Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem 9a-Chlor- oder 9a-Fluor-3,11,20utriketo-17a-oxy 21-acyloxy-allo- pregnan, z. B. dem Acetat, oder von einem 9a-Chlor- oder 9a-Fluor-3,20-diketo-l 1ss,17a-dioxy-21-acyloxy- allopregnan, z. B. dem Acetat, ausgeht.