CH352671A - Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsäuren - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Indolcarbonsäuren       Es wurde gefunden, dass man     Salze    von     Indol-          carbonsäuren    mit guten Ausbeuten dadurch gewin  nen kann, dass man     Indol    oder solche     Substitutions-          produkte    des     Indols,    welche in 2- und/oder in     3-Stel-          lung    ein Wasserstoffatom enthalten, bei erhöhter  Temperatur und in Gegenwart säurebindender Stoffe  mit Kohlendioxyd unter Druck zur Reaktion bringt.

    Man erhält auf diese Weise je nach den verwendeten  Ausgangsstoffen Salze von     Indolcarbonsäuren,    deren  
EMI0001.0013     
    Verwendet man als Ausgangsmaterial     3-substi-          tuierte        Indole,    so tritt die     Carboxylgruppe    in die       2-Stellung        (a-Stellung),    geht man dagegen von     2-sub-          stituierten        Indolen    aus, so findet die     Carboxylierung     in     3-Stellung    statt, wobei im letzteren Fall in der  Regel längere Reaktionszeiten benötigt werden.

   Auch       N-substituierte        Indole    sind der erfindungsgemässen  Reaktion zugänglich und ergeben in 2- oder in     3-Stel-          lung        carboxylierte    Derivate.  



  Als Ausgangsstoffe für das     erfindungsgemässe     Verfahren kommen demnach neben dem     Indol    selbst  solche substituierte     Indole    in Frage, die am     5-Ring,     das heisst     in    2- oder     3-Stellung,    mindestens 1 Wasser  stoffatom enthalten, z.

   B.     2-Methyl-indol,        3-Methyl-          indol        (Skatol),        1-Methyl-indol,        3-Äthyl-indol,        2-Pro-          pyl-indol,        1-Propyl-indol,        2-Isobutyl-indol,        3-n-Amyl-          indol,        2-Phenyl-indol,        3-Phenyl-indol,        3-Indolylessig-          säure,        1-Methyl-skatol    und andere mehr.

   Am     6-Ring,     das heisst in 4-, 5-, 6- und     7-Stellung    können die als  Ausgangsstoffe dienenden     Indole    ebenfalls substi  tuiert sein. Derartige Verbindungen sind z. B.       4-Methyl-indol,        7-Methyl-indol,        2,5-Dimethyl-indol,            Carboxylgruppen    sich in 2- oder in     3-Stellung    be  finden. Gegebenenfalls kann man diese Salze in die  freien Säuren oder deren Derivate überführen.  



  Die     erfindungsgemässe    Reaktion sei am Beispiel  des     unsubstituierten        Indols    erläutert. Verwendet man       Kaliumcarbonat    als säurebindenden Stoff, so verläuft  die Reaktion unter Bildung des     Kaliumsalzes    der       Indol-3-carbonsäure        (Indol-ss-carbonsäure)    nach  folgender Formel:

           3,5-Dimethyl-indol,    4,7     Dimethyl-indoI,        1-Äthyl-5-          methyl-indol,        2-Phenyl-7-methyl-indol,        5-Chlor-2-          äthyl    -     indol,    2,4,7 -     Trimethyl    -     indol,        Indolcarbon-          säure-6,        4,5-Benzo-indol,        6,7-Benzo-indol    und an  dere mehr.  



       Als    säurebindende     Stoffe    verwendet man vorteil  haft die     Carbonate    der     Alkalimetalle.    Besonders  gute Ausbeuten werden bei Verwendung von     Kalium-          carbonat    erhalten. Anstelle der     Carbonate    dieser  Metalle kann man auch ihre Oxyde,     Hydroxyde,        Bi-          carbonate,        Formiate    oder     Oxalate    verwenden.

   Die       genannten    Stoffe sollten möglichst wasserfrei sein,  obwohl geringe     Anteile    an Wasser die Reaktion  praktisch nicht stören. Um die meist wertvollen  Ausgangsstoffe weitgehend auszunutzen, setzt man  zweckmässig mindestens die zur Bildung des     carbon-          sauren    Salzes theoretisch benötigte Menge,     vorteil-          haft        jedoch        einen        überschuss        von        10        bis        100%        und     mehr,

   des betreffenden säurebindenden Stoffes     ein.     



  Die Reaktion findet bei erhöhten Temperaturen,  im allgemeinen oberhalb 150  statt, wobei die obere  Grenze lediglich durch die Zersetzungstemperatur      der organischen Substanz gegeben ist, welche meist  bei etwa 500      liegt.    Die optimale Reaktionstempera  tur ist bei den einzelnen Ausgangsstoffen verschie  den und liegt meist zwischen 200 und 350 .  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird unter  Druck ausgeführt, indem man mindestens etwa die  berechnete Menge Kohlendioxyd,     vorteilhaft    einen       Überschuss,    in das Reaktionsgefäss gibt. Die Höhe  des Druckes während der Reaktion kann in weiten  Grenzen schwanken. Das Kohlendioxyd kann durch       inerte    Gase, z. B. durch Stickstoff, verdünnt sein.  Der Druck, bei welchem die Reaktion     durchgeführt     wird, kann beispielsweise 10-500     at    und mehr be  tragen, wobei     vielfach    unter sonst gleichen Bedingun  gen die Ausbeute durch höheren Druck     verbessert     wird.  



  Es hat sich gezeigt, dass die Reaktion durch An  wesenheit einer Anzahl von Katalysatoren begünstigt  wird. Besonders vorteilhaft wirken Metalle, wie Zink,  Cadmium, Blei, Quecksilber oder Eisen sowie deren  Verbindungen. Die genannten Metalle können z. B.  in     Form    ihrer Oxyde oder ihrer     Salze    mit anorgani  schen oder organischen Säuren eingesetzt werden. In  den meisten     Fällen    sind die Ausbeuten auch ohne  Zusatz von Katalysatoren zufriedenstellend. Das bei  Anwesenheit der genannten Katalysatoren erhaltene  Reaktionsprodukt ist jedoch häufig von grösserer  Reinheit.  



  Ausser den Katalysatoren kann man dem Reak  tionsgemisch auch     inerte    Füllstoffe, z. B. Sand, fein  verteilten Kohlenstoff,     Kieselgur,        Bentonit,    Metall  pulver oder -späne,     ferner        inerte        Salze,    z. B. Na  triumsulfat,     Kaliumsulfat    und dergleichen, zusetzen.  Von dieser Massnahme macht man insbesondere dann  Gebrauch, wenn das Reaktionsgemisch zum     Ver-          backen    neigt.

   Auch der Zusatz organischer     Lösungs-          bzw.    Verdünnungsmittel, wie     Pyridin,        Dioxan,        Tetra-          hydrofuran,    Benzol,     Toluol,        Xylol,    hochsiedenden  Benzinen usw., ist manchmal zweckmässig.  



  Zur Aufarbeitung des     Reaktionsgemisches    kann  man dieses z. B. in Wasser lösen und durch Filtra  tion, gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle  oder von andern     Entfärbungsmitteln,    von uner  wünschten Bestandteilen befreien. Die gebildeten       Carbonsäuren    können aus der     wässrigen    Lösung mit  Hilfe anderer Säuren bzw.     Säureanhydride    abgeschie  den werden. Das Ansäuern kann z. B. mit Salzsäure,  Schwefelsäure oder andern starken Säuren erfolgen.

    In manchen Fällen kann man sich auch die Schwer  löslichkeit der     Kaliumsalze    in gesättigter     Kalium-          earbonatlösung    zunutze machen und die Reaktions  produkte auf diese Weise     isolieren.    Man kann ferner  das rohe Reaktionsprodukt direkt auf Derivate der  gebildeten     Carbonsäuren,    z. B. auf deren Chloride  oder Ester, nach bekannten Methoden aufarbeiten.  



  Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen  sich eine     Reihe    von     Indolcarbonsäuren    in einfacher  Weise und mit guten Ausbeuten sowie in ausgezeich  neter Reinheit gewinnen, welche bisher nur schwer  zugänglich waren. Die auf diese Weise erhaltenen    Verbindungen können z. B. als Zwischenprodukte  für die Herstellung von Pharmazeutika oder von       Pflanzenwuchsmitteln    Verwendung finden.  



  <I>Beispiele</I>  1. 10,0 g     Indol    und 100,0 g wasserfreies     Kalium-          carbonat    wurden fein vermahlen und in einen     Roll-          autoklaven    von 200     cm3    Inhalt gefüllt. Anschliessend  wurden nach     Vorkühlung    des     Autoklaven    60 g flüs  siges Kohlendioxyd eingefüllt. Die Reaktionsmischung  wurde fünf Stunden auf     240     erhitzt, wobei sich ein  Maximaldruck von 250     at    einstellte.  



  Nach dem Abkühlen und Entspannen wurde das  farblose Reaktionsprodukt, welches 115,4 g wog, in  300     cm3    kaltem Wasser gelöst. Durch     Ausäthern     wurden 1,2 g     Indol    zurückerhalten. Die     wässrige    Lö  sung wurde     filtriert    und mit Salzsäure     angesäuert.     Die abgeschiedene     Indol-3-carbonsäure    wurde     abfil-          triert    und getrocknet. Es wurden 11,2 g     Indol-3-car-          bonsäure    erhalten.

   Dies entspricht unter Berücksich  tigung des zurückgewonnenen     Indols    einer Ausbeute       von        93%        der        Theorie.     



  2. 10,0 g     Indol,    50,0 g wasserfreies     Kalium-          carbonat    und 2,0 g     Cadmiumfluorid    wurden fein     ver-          mahlen    und in einen     Rollautoklaven    von 200     cm3     Inhalt gefüllt. Anschliessend wurden 50     at    Kohlen  dioxyd aufgedrückt und der     Autoklav    drei Stunden  auf 260  erhitzt.  



  Nach dem Abkühlen und Entspannen wurde das  schwach gelb gefärbte Reaktionsprodukt unter Zu  gabe von 50     cm3    Äther in 200     cm3    Wasser suspen  diert. Die Aufarbeitung der Ätherschicht ergab 5,2 g  nicht umgesetztes     Indol.    Die farblose     wässrige    Phase  wurde zur     Entfernung    des Katalysators zentrifugiert  und mit Salzsäure so weit angesäuert,

   dass sie etwa       1%        freie        Salzsäure        enthielt.        Die        abgeschiedene        Indol-          3-carbonsäure    wurde     abfiltriert.    Die Ausbeute betrug  5,6 g. Unter     Berücksichtigung    des zurückgewonnenen       Indols        entspricht        dies        85%        der        Theorie.     



  3. Der gleiche Ansatz wie in Ausführungsbeispiel  2 wurde unter sonst gleichen Bedingungen acht Stun  den auf 260  erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte in  der gleichen Weise und ergab 10,0 g     Indol-3-carbon-          säure.    Unter Berücksichtigung von 2,2 g zurück  gewonnenen     Indols    entspricht dies einer Ausbeute       von        93        %        der        Theorie.     



  4. 4,0 g     Skatol    und 20,0 g wasserfreies     Kalium-          carbonat    wurden fein vermahlen und unter einem       C02    Anfangsdruck von 50     at    vier Stunden auf 260   erhitzt. Das schwach gelb gefärbte Reaktionsprodukt,  welches 23,2 g wog, wurde in<B>100</B>     cm3    Wasser ge  löst.

   Nach     Ausäthern    des nicht umgesetzten     Skatols     wurde die     wässrige    Lösung filtriert und mit     Salzsäure          angesäuert.    Es wurden 2,5 g     Skatol-2-carbonsäure     erhalten, die durch     Umkristallisieren    aus siedendem  Wasser unter Zusatz von Aktivkohle leicht gereinigt  werden konnte.  



  5. Ein Gemisch aus 5,0 g     2-Methyl-indol,    50 g  wasserfreiem     Kaliumcarbonat    und 1,0 g wasserfreiem       Cadmiumchlorid    wurde unter einem CO.-Anfangs-      druck von etwa 50     at    zwölf Stunden auf 260  er  hitzt. Hierbei stellte sich ein     Maximaldruck    von  300     at    ein. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches  erfolgte in der gleichen Weise, wie in Beispiel 4  beschrieben. Es wurden 1,6 g     2-Methyl-indolcarbon-          säure-3    erhalten.  



  6. Ein Gemisch aus 8,0 g N -     Methyl    -     indol,     100,0 g wasserfreiem     Kaliumcarbonat    und 60 g  flüssigem Kohlendioxyd wurde fünf Stunden auf 240   erhitzt, wobei sich ein Druck von etwa 300     at    ein  stellte. Das     Reaktionsprodukt    wurde in 400     cm3     Wasser gelöst. Nach     Ausäthern    der neutralen Anteile  wurde die     wässrige    Lösung mit Salzsäure angesäuert.  Es kristallisierten 1,6g     N-Methyl-indolcarbonsäure-2     aus.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Salzen von Indol- carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Indol oder solche Substitutionsprodukte des Indols, welche in 2- und/oder in 3-Stellung ein Wasserstoff atom enthalten, bei erhöhter Temperatur und in Ge genwart säurebindender Stoffe mit Kohlendioxyd unter Druck zur Reaktion bringt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als säurebindende Stoffe basisch reagie rende Alkalisalze, vorzugsweise Alkalicarbonate, ver wendet werden.