CH352676A - Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazinium-Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer     Phthalazininm-Verbindungen       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung neuer, an einem Ring-Stickstoff einen       aliphatischen    Rest mit einer Kette von mindestens  vier     Kohlenstoffatome    aufweisender     Phthalazinium-          Verbindungen    sowie der sich von ihnen ableitenden  Pseudobasen. In den neuen Verbindungen kann der       Phthalazinrest    weiter substituiert sein, so z.

   B. auch  einen     ankondensierten    Ring tragen; vorzugsweise ist  jedoch der     Phthalazinrest        unsubstituiert.    Der     alipha-          tische    Rest kann gesättigt sein oder Kohlenstoff  Kohlenstoff-Mehrfachbindungen besitzen und weist  vorzugsweise nicht über 30     Kohlenstoffatome    auf;  vorteilhaft besitzt er 10-22     Kohlenstoffatome.    Er  ist in erster Linie ein gesättigter Kohlenwasserstoff  rest, der auch, besonders am endständigen     Kohlen-          stoffatom,        Substituenten    tragen kann, wie z.

   B. freie  oder veresterte     Carboxylgruppen,    besonders niedere       Carbalkoxygruppen,    freie,     verätherte    oder veresterte       Hydroxylgruppen,    oder Halogenatome.  



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar  makologische Eigenschaften. So sind sie stark anti  bakteriell wirksam, z. B. gegenüber     Staphylococcus          aureus    und     Esch.        coli,    und können als Desinfektions  mittel oder Heilmittel Verwendung finden. Ausser  dem verstärken sie die durch Antigene ausgelösten       immunisatorischen    Reaktionen, indem sie z. B. die  Antikörperbildung verstärken. Sie können dement  sprechend z. B. bei der Herstellung von     Vaccinen     im Organismus von Tieren angewendet werden.  



  Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel  
EMI0001.0028     
    worin n eine ganze Zahl von 9-21 darstellt und    A das Anion einer Säure, wie der Halogenwasser  stoff-, z. B. Salz-, Bromwasserstoff- oder     Jodwasser-          stoffsäure,    der Schwefelsäure oder Anionen von  organischen Säuren, wie     Alkylsulfonsäuren,    z. B. der  Methan- oder     Äthansulfonsäure,    oder     Arylsulfon-          säuren,    z.

   B.     p-Toluolsulfonsäure    oder Naphthalin  sulfonsäure, oder der Essigsäure,     Oxalsäure,    Wein  säure, Zitronensäure,     Benzoesäure    oder     Naphthalin-          carbonsäure,    oder Anionen von     Alkylschwefelsäuren,     wie z. B. der     Methylschwefelsäure,    darstellt.

   Beson  ders zu erwähnen sind     n-Decyl-,        Lauryl-,        Stearyl-          und        Dokosanyl-phthalaziniumsalze,    insbesondere die       Hydrohalogenide,    wie     Hydrochloride.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeich  net, dass man     Phthalazin    oder ein an den     Ring-          Kohlenstoff        atomen    substituiertes     Phthalazin    mit einem  reaktionsfähigen Ester eines     aliphatischen    Alkohols,  der im     aliphatischen    Rest eine Kette von mindestens  vier     Kohlenstoffatomen    aufweist, umsetzt.  



  Ein reaktionsfähiger Ester eines     aliphatischen     Alkohols ist besonders ein Ester mit einer starken  anorganischen Säure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure     oder Schwefelsäure, oder einer organischen     Sulfon-          säure,    z. B. einer     Benzolsulfonsäure.     



  Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden  vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs  mitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur,  gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck  durchgeführt.  



  Je nach den angewandten     Reaktionsbedingungen     erhält man die neuen     Verbindungen    in Form der       quaternären    Salze, der freien     Ammoniumhydroxyde     oder der sich von ihnen ableitenden Pseudobasen,  deren Formel am Beispiel eines     unsubstituierten          Phthalazins    wie folgt     illustriert    werden     kann:       
EMI0002.0001     
    Die     quatemären    Salze lassen sich in üblicher Weise,  z.

   B. durch Behandlung mit Alkalien, wie     Alkali-          carbonaten    oder     -hydroxyden,    oder anderen ge  eigneten     Metallhydroxyden    oder     -carbonaten,    oder  mit     Anionenaustauschern    in die     Hydroxyde    bzw.  Pseudobasen, oder mit entsprechenden     Anionenaus-          tauschern    in andere Salze überführen.

   Pseudobasen  oder     Ammoniumhydroxyde    lassen sich durch Be  handlung mit Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,     Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essig  säure,     Propionsäure,        Oxalsäure,        Äpfelsäure,    Wein  säure, Zitronensäure,     Methansulfonsäure,        Äthan-          sulfonsäure,        Oxyäthansulfonsäure,        Benzoesäure,        Sali-          cylsäure,

          p-Aminosalicylsäure    oder     Toluolsulfonsäure     in die entsprechenden     quaternären    Salze umwandeln.  



  Die neuen Verbindungen können als desinfizie  rende Mittel in Form technischer Präparate oder  als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate  verwendet werden.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden  in an sich bekannter Weise hergestellt.  



  In den nachstehenden Beispielen sind die Tem  peraturen in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  13 g     Phthalazin    und 27 g     n-Butyljodid    in 150     cm3          Acetonitril    werden über Nacht am     Rückfluss    ge  kocht. Darauf setzt man 150     cm3    Wasser zu und  entfernt überschüssiges     Butyljodid    durch zweimaliges  Waschen mit je 50     cm3    Äther. Die klare wässerige  Lösung wird nun mit Natronlauge auf einen     pH     von 12 gebracht.

   Nach mehrstündigem Stehenlassen  bei     0         nutscht    man die ausgefallenen farblosen Blätt  chen ab, wäscht gut mit Wasser, trocknet im Va  kuum und kristallisiert schliesslich aus 250     cm3     Äther um. Man erhält 15 g     1-Oxy-2-n-butyl-1,2-          dihydrophthalazin    als farblose Blättchen vom F. 64  bis 66 . Diese 15 g werden nun in 25     cm3        abs.    Alko  hol gelöst und mit 25     ems    etwa 7-n. alkoholischer       Salzsäure    versetzt.

   Darauf verdampft man zur     Trok-          kene    und erhält     ,ein    gelbes Öl, das nach einiger Zeit  kristallisiert. Durch zweimaliges     Umlösen    aus je  100     em3    Aceton erhält man 12 g     n-Butyl-phthalazi-          niumchlorid    als farblose Kristalle vom F. 64 . In  ähnlicher Weise kann man andere Salze, wie z. B.  das     Bromid,    Sulfat,     Oxalat,        Tartrat    oder     Toluol-          sulfonat    gewinnen.  



  <I>Beispiel 2</I>  13 g     Phthalazin    und 22,1 g     n-Decylbromid    in  150 cm-'     Acetonitril    kocht man während 48 Stunden  am     Rückfluss.    Darauf werden 150     cm3    Äther zu  gesetzt. Die auskristallisierenden Blättchen werden  nach einigem Stehen im Eisschrank     abgenutscht    und    in 250     cm3    warmem Wasser gelöst.

   Zur klaren     Lö-          sung        setzt        man        250        em3        10        %        ige        wässerige        Natrium-          bicarbonatlösung    zu, kühlt auf 0  ab,     nutscht    die       ausgefallenen    Kristalle ab, wäscht gut mit Wasser  und trocknet im Vakuum.

   Darauf wird aus Äther  umkristallisiert, und man erhält 18,9 g     1-Oxy-2-n-          decyl-1,2-dihydrophthalazin    vom F. 78-79 . 15,9 g  dieser Verbindung werden in 100     cm3    gesättigter       methanolischer    Salzsäure gelöst. Die klare Lösung  wird zur Trockene verdampft. Man erhält ein Öl,  das aus 100     cm3    Aceton kristallisiert. Die gebildeten  Kristalle werden mehrere Male aus Aceton um  kristallisiert und man erhält schliesslich 9 g     n-Decyl-          phthalaziniumchlorid    als farblose Nadeln vom F. 93 .

    <I>Beispiel 3</I>  6,5 g     Phthalazin    und 12,5 g     Laurylbromid    wer  den in 100     cm3        Acetonitril    gelöst und während 48  Stunden am     Rückfluss    gekocht. Darauf setzt man  100     cm3    Äther zu, kühlt ab,     nutscht    die ausgefalle  nen Kristalle ab und trocknet im Vakuum. Man  erhält 14,6 g     Lauryl-phthalaziniumbromid    vom F.78 ,  die durch     Umlösen    aus Aceton gereinigt werden.  



  Durch Lösen in Wasser und Zusatz von     Natrium-          bicarbonat    erhält man daraus     1-Oxy-2-lauryl-1,2-          dihydrophthalazin    vom F. 78 .  



  Auf analoge Weise erhält man     1-Oxy-2-cetyl-          1,2-dihydrophthalazin    vom F. 80,5-82,5 .  



  <I>Beispiel 4</I>  13 g     Phthalazin    und 33,5 g     Stearylbromid    werden  in 150     cm3        Acetonitril    gelöst und während 40 Stun  den am     Rückfluss    gekocht. Beim darauffolgenden Ab  kühlen auf 0  erfolgt rasch Kristallisation. Die Kri  stalle werden     abgenutscht,    mit wenig eiskaltem       Acetonitril    gewaschen und in 1100     cm3    heissem Was  ser gelöst.

   Zu dieser Lösung gibt man 250     cm3          10        %        ige        wässerige        Natriumbicarbonatlösung        und        lässt     während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen.  Die gebildeten Kristalle werden darauf     abgenutscht,     gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrock  net.

   Man erhält 39 g     1-Oxy-2-stearyl-1,2-dihydro-          phthalazin,    das nach     Umlösen    aus     Benzol-Äther    bei  80  schmilzt. 15 g dieser Verbindung werden in  100     cm3    Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt  man 100     cm3    kalt gesättigte     methanolische    Salzsäure.  Beim Abkühlen bilden sich rasch farblose Kristalle,  die aus 250     cm3    Aceton umkristallisiert werden. Man  erhält 13 g     Stearyl-phthalaziniumchlorid    als farblose  Kristalle vom F. 97 .  



  Auf analoge Weise erhält man     1-Oxy-2-oleyl-          1,2-dihydrophthalazin    vom F. 78-80  und daraus       Oleyl-phthalazinium-chlorid    vom F. 76 .  



  <I>Beispiel 5</I>  2,6 g     Phthalazin    und 8,8 g     Dokosanyljodid    löst  man in 60     cm3        Acetonitril    und kocht die Lösung  am     Rückfluss    während 3 Tagen. Darauf kühlt man  mit Eis,     nutscht    die gebildeten Kristalle ab, wäscht  mit wenig kaltem     Acetonitril    und trocknet im      Vakuum. Man erhält 11,1 g     Dokosanyl-phthalazi-          nium-jodid,    das nach     Umlösen    aus Aceton bei 105   schmilzt. 12 g     dieser    Verbindung werden in 400     cm3     warmem Alkohol gelöst.

   Zur Lösung gibt man in  der Wärme 120     cm3        10a/o-ige    wässerige     Natrium-          bicarbonatlösung    und darauf sofort 1 Liter Wasser.  Man lässt einige Zeit bei 0  stehen, putscht die ge  bildeten Kristalle ab und kristallisiert sie nach  sorgfältigem Trocknen im Vakuum aus 200     cm3        Ben-          zol-Äther    1 : 1 um. Man erhält 8,2 g     1-Oxy-2-dokos-          anyl-1,2-dihydro-phthalazin    vom F. 83,5 .

   Dieses  wird in 75     cm3    Methanol durch Erwärmen gelöst  und mit 50     cm3    einer gesättigten     methanolischen    Salz  säurelösung versetzt. Es bilden sich sofort Kristalle,  die nach Abkühlen mit Eis     abgenutscht    und aus  800     cm3    Aceton umkristallisiert werden. Man erhält  6,4 g     Dokosanyl-phthalaziniumchlorid    vom F. 92 .

    <I>Beispiel 6</I>  10 g     Phthalazin    und 20,4 g     to-Brom-undecan-          säure    werden in 150     cm3        Acetonitril    gelöst und wäh  rend 18 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Darauf wird  auf 0  gekühlt, die gebildeten Kristalle werden     ab-          genutscht    und aus 200     cm3        abs.    Alkohol umkristalli  siert. Man erhält 23,8 g     w-Carboxy-n-decyl-phthal-          aziniumbromid    vom F. 166,5-167 .  



  Zur wässerigen Lösung dieser Verbindung gibt  man die berechnete Menge Natronlauge. Nach Ab  kühlen auf 0  erhält man ein farbloses Öl, das  rasch kristallisiert. Es wird     abgenutscht,    getrocknet  und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Bei  der Verbindung handelt es sich nach     Ultraviolett-          und        Infrarotspektrum    um     w-Carboxy-n-decyl-phthal-          azinium-hydroxyd    vom F. 98-102 .         ser    gewaschen und darauf getrocknet werden.

   Man  erhält 7,3 g     1-Oxy-2-(co-Carbomethoxy-n-decyl)-1,2-          dihydrophthalazin,    das nach     Umlösen    aus 700     cm3          Benzol-Äther    1:6 bei 80-81  schmilzt. Durch  Lösen in Methanol, Versetzen mit     methanolischer     Salzsäure und Aufnehmen des öligen     Abdampfrück-          standes    in Aceton erhält man     w-Carboxy-n-decyl-          phthalaziniumchlorid,    das nach mehrmaligem Um  lösen aus Aceton bei 100  schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, an einem Ring- Stickstoff einen aliphatischen Rest mit einer Kette von mindestens vier Kohlenstoffatome aufweisender Phthalaziniumverbindungen sowie der sich von ihnen ableitenden Pseudobasen, dadurch gekennzeichnet, dass man Phthalazin oder ein an den Ring-Kohlen- stoffatomen substituiertes Phthalazin mit einem reaktionsfähigen Ester eines aliphatischen Alkohols,

   der im aliphatischen Rest eine Kette von mindestens vier Kohlenstoffatomen aufweist, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre quaternären Ammoniumsalze oder erhaltene quater- näre Ammoniumsalze in ihre Basen überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester der aliphatischen Alkohole aliphatische Halogenide ver wendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel <I>Beispiel 7</I> 4,1 g Phthalazin und 10 g oi-Brom-undecansäure- methylester werden in 50 cm3 Acetonitril gelöst und während 48 Stunden am Rückfluss gekocht. Darauf kühlt man mit Eis und putscht die ausgefallenen Kristalle ab.

   Nach Umlösen aus 170 cm3 Aceton erhält man 9,6 g co-Carbomethoxy-n-decyl-phthal- aziniumbromid vom F.94-95 . Dieses wird in 500 cm3 warmem Wasser gelöst, die Lösung wird mit 200 cm3 10 % iger wässeriger Natriumbicarbonat- lösung versetzt und rasch auf 0 gebracht.

   Durch Zusatz von 100 cm3 10 % iger wässeriger Sodalösung scheiden sich farblose Kristalle ab, die gut mit Was- EMI0003.0103 herstellt, worin n eine ganze Zahl von 9-21 dar stellt und A das Anion einer Säure ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Lauryl-phthalaziniumsalze herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Stearyl-phthalaziniumsalze herstellt.