CH353353A

CH353353A - Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Hydroxyäther

Info

Publication number: CH353353A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Schlichting; Heinz Dr Pachaly; Franz Dr Westphal; August Dr Amann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1955-09-29
Filing date: 1956-08-23
Publication date: 1961-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Hydroxyäther
Es ist bekannt, dass Glycerinäther von Phenolen, z. B. von o-Kresol oder Guajakol, spasmolytische Wirkung zeigen. Die Wirkung klingt allerdings bereits nach kurzer Zeit ab; ausserdem treten unerwünschte Nebenwirkungen ein [vgl. B. Mallison, Proc. Roy. Soc. med. 40, 1947, 598; J. I. Pugh und 0. H. Hale-Enderby, Lancet, 1947, 253; E. Levas, Compt. rend. hebd. Seances Acad. Sci. 223, 1946, 901; W. Braddley und F. M. Berger, Nature (Lon.. don) 159, 1947, 813].

Es wurde nun gefunden, dass man neue Hydroxy äther mit spasmolytischer Wirkung der Formel
EMI1.1
in welcher n 3, 4, 5 oder 6 und R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, erhält, wenn man, z. B. nach an sich bekannten Methoden, Ather cycloaliphatischer Gly- kole der Formel
EMI1.2
mit verdünnten Mineralsäuren behandelt.

Geeignete Ausgangsstoffe für die Ausführung der Erfindung erhält man z. B., indem man entsprechende cycloaliphatische Epoxyde, also Epoxycyclopentan, -hexan, -heptan oder -octan, in Gegenwart saurer Katalysatoren mit Glycerin - a - monochlor- oder -monobromhydrin umsetzt und den erhaltenen Halogenhydrinäther mit Alkali behandelt. Dabei entstehen die Monoglycidäther der entsprechenden cycloaliphatischen Glykole.

Weitere Ausgangsstoffe erhält man, wenn man die im vorigen Absatz genannten cycloaliphatischen Epoxyde in Gegenwart saurer Katalysatoren zunächst mit halogenfreien Alkoholen, wie Methanol, Propanol, Allylalkohol, Benzylalkohol oder Cyclohexanol, umsetzt, auf die erhaltenen Monoäther der cycloaliphatischen Glykole, zweckmässig ebenfalls in Gegenwart saurer Katalysatoren, Epihalogenhydrine, wie Epichlorhydrin, einwirken lässt, worauf man die entstandenen, eine Halogenhydringruppe enthaltenden Diäther mit Alkali behandelt. Es entstehen auf diese Weise gemischte Äther der cycloaliphatischen Glykole, die eine Glycidgruppe enthalten und sich deshalb als Ausgangsstoffe für die vorliegende Erfindung eignen.

Die Umwandlung der Glycidäther in die gewünschten Hydroxyalkyläther erfolgt z. B. durch Erwärmen mit verdünnter Schwefel- oder Phosphorsäure, z. B. mit 2n Schwefelsäure, bei 70 bis 90o C.

Dabei wird der Glycidring geöffnet, ohne dass die Ätherbindungen gespalten werden.

Die nach der Erfindung erhältlichen Hydroxy äther der eingangs angegebenen Formel sind farbund geruchlose, viskose, in Wasser leicht lösliche bzw. dispergierbare Flüssigkeiten. Sie sind weniger giftig als die bekannten Glycerinmonoäther aromatischer Hydroxyverbindungen, z. B. des o-Kresols oder des Guajakols, und besitzen zum Teil eine erheblich länger andauernde und stärkere spasmolytische Wirkung als jene.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1
Zu einer Lösung von 15 Teilen Borfluorid Atherat in 270 Teilen a-Methoxy-cyclooctÅanol lässt man bei 10"C unter Rühren im Laufe von 7 bis 8 Stunden ein Gemisch aus 60 Teilen Epichlorhydrin und 60 Teilen a-Methoxycyclooctanol fliessen. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei gewöhnlicher Temperatur stehen, macht es dann mit Natriumcarbonatlösung schwach alkalisch und verdünnt mit Chloroform. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht und Trocknen über Natriumsulfat verdampft man das Chloroform im Vakuum. Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes geht zunächst das unumgesetzte a-Methoxy-cyclooctanol (Kp06 = 70 70 bis 710 C) über.

Die unter 0,2 Torr bei 125 bis 1270 C siedende Fraktion besteht aus 2-Methoxy-cyclooctanol-(l)-(;- chlor-/3-oxy-propyl)-äther. Die Ausbeute beträgt 100 Teile.

50 Teile des so erhaltenen Glycerinmonochlorhydrinäthers werden mit einer Lösung von 16 Teilen Natriumhydroxyd in 215 Teilen Wasser zwei Stunden bei 75O C gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit Chloroform, trocknet die Chloroformlösung mit Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und unterwirft den Rückstand der fraktionierten Destillation. Man erhält 25 Teile 2-Methoxy-cyclooctanol-(l)-glycidäther vom Kp0,05 86 bis 900 C.

Der Glycidäther wird mit 50 Teilen 2n Schwefelsäure fünf Stunden bei 85 C gerührt. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit Natriumbicarbonat, extrahiert die Lösung mit Chloroform, trocknet den Extrakt mit Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den öligen Rückstand. Man erhält 18 Teile 2-Methoxy-cyclooctanol-( 1 )-glycerin- äther vom Kr0,05 135 bis 140"C als hochviskoses, farbloses und geruchloses Ö1.

Der neue Glycerinäther zeigt bei peroraler und intraperitonaler Verabreichung von 0,4 g/kg Maus noch nach 60 Minuten eine Schutzwirkung gegen den durch Pentamethylentetrazol erzeugten Streckkrampf, während die Schutzwirkung des o-Tolyl-(l)-glycerin äthers bereits nach 15 Minuten abgeklungen ist.

Beispiel 2
50 Teile 2-Oxy-cyclooctanol-( l)-glycerinmono- chlorhydrinäther (hergestellt durch Umsetzen von Epoxycyclooctan mit Glycerin-a-monochlorhydrin in Gegenwart von kleinen Mengen Borfluorid-Sitherat) werden mit einer Lösung von 16 Teilen Natriumhydroxyd in 215 Teilen Wasser zwei Stunden bei 75O C gerührt. Nach dem Erkalten nimmt man die organischen Reaktionsprodukte mit Chloroform auf, trocknet sie mit Natriumsulfat, verdampft das Chloroform und unterwirft den Rückstand der Vakuumdestillation. Man erhält 26 Teile 2-Oxy-cyclooctanol-(l)-glycidäther vom Kr 02 117 bis 125" C.

26 Teile dieses Glycidäthers werden mit 50 Teilen 2n Schwefelsäure fünf Stunden bei 850 C gerührt. Nach dem Erkalten neutralisiert man mit Natriumbicarbonat, nimmt die organischen Reaktionsprodukte mit Chloroform auf, trocknet und destilliert. Man erhält 19 Teile des 2-Oxy-cyclooctanol-(l)-glycerinäthers vom Kp,, 180 bis 190O C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirkenden Hydroxyäthern der Formel EMI2.1 in welcher n 3, 4, 5 oder 6 und R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycid äther cycloaliphatischer Glykole der Formel EMI2.2 mit verdünnten Mineralsäuren behandelt.