CH353354A

CH353354A - Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Hydroxyäther

Info

Publication number: CH353354A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Schlichting; Heinz Dr Pachaly; Franz Dr Westphal; August Dr Amann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1955-09-29
Filing date: 1956-08-23
Publication date: 1961-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung spasmolytisch wirksamer Hydroxyäther
Es ist bekannt, dass Glycerinäther von Phenolen,. z. B. von o-Kresol oder Guajakol, spasmolytische Wirkung zeigen. Die Wirkung klingt allerdings bereits nach kurzer Zeit ab; ausserdem treten unerwünschte Nebenwirkungen ein [vgl. B. Mallison, Proc. Roy.

Soc. med. 40, 1947, 598; J. I. Pugh und G. H.Hale- Enderby, Lancet 1947, 253; E. Levas, Compt. rend. hebd. Seances Acad. Sci. 223, 1946, 901;W. Braddley und F. M. Berger, Nature (London), 159, 1947 813].

Es wurde nun gefunden, dass man Hydroxyäther mit spasmolytischer Wirkung der Formel
EMI1.1
in welcher n 3, 4, 5 oder 6 und R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, erhält, wenn man Verbindungen der Formel
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mit organischen Persäuren und gleichzeitig oder danach mit Wasser behandelt.

Ausgangsstoffe für die Ausführung der Erfindung erhält man z. B. in der Weise, dass man auf entsprechend cycloaliphatische Epoxyde, also Epoxycyclopentan, -hexan, -heptan oder -octan, in Gegenwart saurer Katalysatoren Alkohole einwirken lässt, die eine Allylgruppe enthalten, z. B. Allylalkohol; den entstandenen Monoallyläther kann man gewünschtenfalls, zweckmässig in Form seiner Alkali metailderivate, mit alkylierenden Mitteln, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Benzyl- oder Cyclohexylhalogeniden, in die entsprechenden Diäther umwandeln.

Die gleichen, für die Erfindung als Ausgangsstoffe verwendbaren Diäther kann man auch so herstellen, dass man die cycloaliphatischen Epoxyde in Gegenwart saurer Katalysatoren zunächst mit halogenfreien Alkoholen, wie Methanol, Propanol, Allylalkohol, Benzylalkohol oder Cyclohexanol, umsetzt und die so erhaltenen Monoäther der cycloaliphatischen Glykole in Form ihrer Alkalimetallderivate mit Allylhalogeniden, z. B. Allylbromid, umsetzt.

Ferner erhält man derartige Verbindungen, wenn man die cycloaliphatischen Epoxyde zunächst mit Acetylenalkoholen, wie Propargylalkohol, in die Mono-Propinyläther der cycloaliphatischen Glykole umwandelt, letztere gewünschtenfalls in Form ihrer Alkalimetailderivate mit alkylierenden Mitteln umsetzt und die Dreifachbindung partiell hydriert, z. B. mit feinverteiltem Palladium als Katalysator. Man kann auch die aus den cycloaliphatischen Epoxyden und gesättigten Alkoholen erhältlichen Monoäther der cycloaliphatischen Glykole in Form ihrer Alkalimetallsalze mit Alkinylhalogeniden, wie Propargylbromid, umsetzen, und dann die Dreifachbindung partiell hydrieren.

Die Umwandlung der so erhältlichen, Allylgruppen enthaltenden Ausgangsstoffe in die gewünschten Endprodukte erfolgt z. B. in der Weise, dass man sie mit wasserhaltigen Persäuren, wie Perameisen-, Peressig- oder Perbenzoesäure, einige Zeit erwärmt.

Man kann die die Allylgruppe enthaltenden Ausgangsstoffe auch durch Behandeln mit wasserfreien Persäuren in Glycidgruppen enthaltende Äther umwandeln und diese danach mit Wasser behandeln.

Die nach der Erfindung erhältlichen Hydroxy äther der eingangs angegebenen Formel sind farbund geruchlose, viskose, in Wasser leicht lösliche bzw. dispergierbare Flüssigkeiten. Sie sind weniger giftig als die bekannten Glycerinmonoäther aromatischer Hydroxyverbindungen, z. B. des o-Kresols oder des Guajakols, und besitzen zum Teil eine erheblich länger andauernde und stärkere spasmolytische Wirkung als jene.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1
Zu einer Suspension von 45,5 Teilen Natriumpulver in 280 Teilen trockenem Toluol lässt man allmählich unter Rühren 314 Teile a-Methoxy-cyclooctanol fliessen, wobei sich das Gemisch unter Wasserstoffentwicklung erwärmt. Es wird weiter unter Rückfluss erwärmt, bis das Natrium vollständig gelöst ist. Dann kühlt man auf 20 bis 250 C ab und gibt unter Rühren im Laufe einer Stunde 284 Teile Allylbromid hinzu. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme rührt man das Gemisch, aus dem sich Natriumbromid ausscheidet, noch zwei Stunden bei 600 C und drei Stunden bei 700 C weiter. Dann wird es mit Wasser ausgeschüttelt, um das Natriumbromid zu entfernen; die Toluolschicht wird getrocknet, worauf man das Toluol abdestilliert.

Bei der fraktionierten Destillation des Rückstandes erhält man nach einem Vorlauf von 15 Teilen (Kp0,4 69 bis 74" C) 284 Teile l-Allyloxy-2-methoxy-cyclooctan vom Kp0,4 75 bis 780 C (D24O = 0,9577; n2D0= = 1,4680).

Den gleichen Diäther erhält man, wenn man das a-Allyloxy-cyclooctanol in sein Natriumderivat umwandelt und letzteres im Druckgefäss mit Methylchlorid umsetzt.

50 Teile des Diäthers werden bei 10"C allmählich in eine Lösung von Perameisensäure eingerührt, die man durch Vermischen von 125 Teilen konzentrierter Ameisensäure mit 50 Teilen 35 0/obigen Wasserstoffperoxyds und einstündiges Stehenlassen bei gewöhnlicher Temperatur hergestellt hat. Man rührt das Oxydationsgemisch eine Stunde bei 10 C, dann 16 Stunden bei 200 C und schliesslich weitere 10 Stunden bei 300 C, engt es dann an der Wasserstrahlpumpe bei 37 C nicht übersteigender Temperatur ein, fügt 70 Teile 300/oige Natronlauge hinzu und rührt eine Stunde bei 300 C.

Nach dem Neutralisieren mit 20 0/obiger Schwefelsäure nimmt man die organische Schicht mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Natriumbisulfit- und dann mit Natriumcarbonatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Chloroform ab. Man erhält 26 Teile des 2-Methoxy-cyclooctanol-(l)-glycerinäthers (Kpoo5 = 135 bis 140"C).

Beispiel 2
Man rührt bei 100 C allmählich 50 Teile a-Allyl- oxy-cyclooctanol in eine Lösung von Perameisensäure ein, die man durch Vermischen von 150 Teilen konzentrierter Ameisensäure mit 50 Teilen 35 6/obigem Wasserstoffperoxyd und einstündiges Stehenlassen bereitet hat. Das Oxydationsgemisch wird 30 Minuten bei 10"C, dann 16 Stunden bei 200 C und schliesslich weitere 10 Stunden bei 300 C gerührt, an der Wasserstrahlpumpe bei 37O C nicht übersteigender Temperatur eingeengt, mit 115 Teilen 300/obiger Natronlauge versetzt und eine Stunde bei 30 C gerührt und schliesslich mit 200/0 ihrer Schwefelsäure neutralisiert.

Man nimmt die organische Schicht mit Chloroform auf, wäscht die Lösung mit Natriumbisulfit- und Natriumcarbonatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Chloroform.

Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 24 Teile 2- Oxy-cyclooctanol - (1) - glycerinäther vom Kp02 170-1800C.

Der neue Glycerinäther zeigt bei peroraler und intraperitonaler Verabreichung von 0,3 g/kg Maus noch nach 60 Minuten eine Schutzwirkung gegen den durch Pentamethylentetrazol verursachten Streckkrampf.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirkenden Hydroxyäthern der Formel EMI2.1 in welcher n 3, 4, 5 oder 6 und R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Allyläther cycloaliphatischer Glykole der Formel EMI2.2 mit organischen Persäuren und gleichzeitig oder danach mit Wasser behandelt.