Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-aldehyd-derivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel :
EMI1.1
in welcher R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und (A) den Retinylidenrest bezeichnen.
Der Vitamin-A-aldehyd besitzt die folgende Formel :
EMI1.2
Diese Formel kommt allen geometrischen Isomeren des Vitamin-A-aldehyds zu. Die Bezeichnung Retinylidenrest wird im folgenden unabhängig von der geometrischen Konfiguration der damit gekennzeichneten Gruppe verwendet.
Vitamin-A-aldehyd ist ein Pentaenaldehyd, der durch Oxydation von Vitamin-A-alkohol erhalten wird. Der letztere kann aus Dorschlebertran usw. oder durch Synthese aus ss-Ionon über mehrere Zwischenprodukte erhalten werden. Vitamin-A-aldehyd besitzt die gleiche Vitamin-A-Wirksamkeit wie Vitamin-Aalkohol, ist jedoch etwas weniger beständig als der letztere. Sowohl Vitamin-A-aldehyd als auch Vitamin A werden gewöhnlich in öliger Form erhalten und sind in Wasser unlöslich. Diese Eigenschaften wirken sich bei der Herstellung von Arzneimitteln aus diesen Substanzen nachteilig aus. Zwecks Beseitigung dieses Nachteils sind seit einiger Zeit Versuche gemacht worden, um das Vitamin A in eine feste und lösliche Form überzuführen.
Von den Urhebern der vorliegenden Erfindung wurden zu diesem Zweck ausgedehnte Studien gemacht, die zur Synthese von Vitamin-A-aldehyd- derivaten, nämlich Retinyliden-acylhydrazinen, die den oben aufgestellten Forderungen entsprechen, geführt haben.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man Vitamin-A-aldehyd oder ein diese Verbindung enthaltendes Produkt mit einem Acylhydrazin der Formel R-CO-NH-NH2 zur Reaktion bringt. Neben reinem oder nahezu reinem Vitamin-A-aldehyd kann als Ausgangsmate rial auch ein Produkt mit geringem Gehalt an Vitamin-A-aldehyd verwendet werden. Als Ausgangssubstanz mit geringem Gehalt an Vitamin-A-aldehyd kann man z. B. das aus natürlichem Vitamin-A-konzentrat erhaltene Vitamin-A-aldehyd-Ö1 verwenden.
Da für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Substanzen mit derart niedrigen Gehalten an Vitamin-A-aldehyd verwendbar sind, eignet sich dieses Verfahren zum Konzentrieren von Vitamin A-Ö1.
Wie aus der oben angegebenen Strukturformel hervorgeht, besitzt der Vitamin-A-aldehyd 4 Doppelbindungen in der Seitenkette und tritt somit in Form zahlreicher geometrischer Isomeren auf. Wie der aus natürlichen Produkten erhaltene Vitamin-A-aldehyd, enthält auch das synthetische Aldehydprodukt mehrere Isomere. Von allen diesen Isomeren soll dasjenige, in welchem die Doppelbindungen durchwegs trans-Konfiguration aufweisen, die stärkste Vitamin A-Wirksamkeit besitzen. Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man als Ausgangsmaterial einen Vitamin-A-aldehyd mit beliebiger Konfiguration verwenden. In vielen FÏllen enthält jedoch das Reaktionsprodukt als Hauptkomponente Retinyliden-acylhydrazin mit all-trans-Konfiguration.
Der Rest R kann ein höherer oder niederer acyclischer, cyclischer oder polycyclischer Rest sein, der ungesättigte Bindungen aufweisen kann. Der Rest R kann ausserdem einen oder mehrere Substituenten tragen, sofern diese nicht an der Reaktion teilnehmen. Als Beispiele solcher Substituenten seien Halogenatome sowie Hydroxyl-, Thiol-, Amino-, Nitro-, Carboxyl-und davon abgeleitete Gruppen genannt.
In der folgenden Tabelle sind Beispiele für den Rest R des Acylhydrazins zusammengestellt und die Eigenschaften der aus Vitamin-A-aldehyd und den entsprechenden Acylhydrazinen hergestellten Vitamin A-aldehyd-derivate angeführt.
Tabelle
R Smp. Lösungsmittel für "CUmkristaHtsierung CH3-180 Äthanol orangegelbe Nadeln C3H7,- 177 ¯thanol gelbe Schuppen C9H19- 126 ¯thanol gelbe Nadeln CH-116Äthanolgelbe Nadeln C13H27-106 Athanol gelbe Nadeln C15H31--96 Athanol gelbe Schuppen CHgg-38-40Acetongelbe Körner C, Hl, CH (OH) CHCH :
CH (CH2)7- 95-98 ¯thanol Gelbe Kristalle CH2OH (CHOH) 4 159-161 Athanol gelbe Wiirfel a- [ (CH3) gN+-CH-215 (Zers.)- (gelbe Kristalle) Cl- [CgHgN+-CH]-210 (Zers.) Athanol gelbe Kristalle C6Hs 185 Äthanol blassgelbe Nadeln p-HO-C6H4- 150-154 - (gelbes Pulver) p-NO2-C6H4- 174 ¯thanol orangegelbe W rfel p-NH2-C6H4- 130-140 - (rotbraunes Pulver) p-HOOC-C6H4- 203 verd nntes ¯thanol graubraune W rfel Natriumsalz des letzteren 350 (rotbraunes Pulver)
Die zwischen Klammern angeführte Kristallform bezieht sich auf den Zustand vor dem Umkristallisieren.
Es ist im allgemeinen vorteilhaft, die Reaktion zwischen dem Vitamin-A-aldehyd und dem Acylhydrazin in einem Lösungsmittel durchzuführen. Als Lösungsmittel eignen sich in vielen FÏllen niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. t.-Butanol, Isopropanol, Athanol und Methanol. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel verwenden, z. B. Äther, wie Dioxan, DibutylÏther und Tetrahydrofuran, Ester, wie Essigsäureäthylester und Essigsäurebutylester, FettsÏuren, wie EssigsÏure, Acetonitril, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische oder aromatische Nitroverbindungen, Dimethylformamid, Wasser sowie Essigsäureanhydrid. Wenn nötig, kann man ein Gemisch von mehr als 2 der oben genannten Lösungsmittel verwenden. Die Reaktion findet im allgemeinen bei Raumtemperatur statt, kann jedoch durch Erhitzen beschleunigt werden.
Die Reaktion verläuft glatt, wenn man eine Spur einer SÏure, wie z. B. SchwefelsÏure, SalzsÏure, PhosphorsÏure, OxalsÏure oder Essigsäure, zusetzt. Um das Auftreten von Nebenreaktionen, wie z. B. Oxydation und Polymerisation, zu verhindern, kann man dem Reak tionsgemisch Tocopherol, Hydrochinon oder Chinolin einzeln oder zusammen zusetzen.
Die Retinyliden-acylhydrazine, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, k¯nnen nach beliebigen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In gewissen FÏllen kann das ausgefällte Produkt, das im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln unlöslich oder schwer löslich ist, durch blo¯es Abfiltrieren abgetrennt werden. In anderen FÏllen ist es zweckmässig, das Lösungsmittel abzudestillieren und den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel zu waschen oder zu extrahieren, um Verunreinigungen zu beseitigen. Man kann das Reaktionsgemisch auch einengen und mit einem organischen Lösungsmittel versetzen, um das Produkt auszufällen. Als organische Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck z. B. Äther, Benzol, Petrollösungsmittel und Aceton.
Die auf diese Weise isolierten rohen Retinyliden-acylhydrazine sind im allgemeinen kristalline oder pulverige Substanzen, die durch Umkristallisierung aus einem Lösungsmittel gereinigt werden können.
Physiologische Prüfversuche haben gezeigt, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält- lichen Retinyliden-acylhydrazine eine Vitamin-A Wirksamkeit besitzen. Diese Verbindungen sind sehr gut brauchbar, da sie einerseits Vitamin-A-Wirksamkeit aufweisen, anderseits jedoch andere physikalische und chemische Eigenschaften besitzen als Vitamin-Aalkohol. Da die erfindungsgemäss erhältlichen Vitamin-A-aldehyd-derivate wie schon erwähnt bestän- dig und kristallin oder. pulverf¯rmig sind, ist das Problem der fJberführung des Vitamin A in eine feste Form gelöst. Wird z. B.
Vitamin-A-palmitat (eine ölige Substanz) an der Luft bei 37 C stehengelassen, so weist diese Substanz nach 3 Tagen einen Gehalt von nur noch 20% an Wirkstoff auf, während viele der Retinyliden-acylhydrazine selbst nach 30tägigem Stehen bei 40 C noch einen Restgehalt von über 501/o und mehrere dieser Derivate sogar einen Gehalt von 90-100% aufweisen. Die Retinyliden-acylhydrazine sind somit viel beständiger als die Vitamin-A-ester. Gberdies sind die meisten Retinyliden-acylhydrazine, die eine hydrophile Gruppe, wie z. B. eine Carboxyl-oder Aminogruppe, enthalten, im allgemeinen wasserlöslich. Diese Derivate eignen sich deshalb zum Löslichmachen des Vitamins A.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausfiihrungsbeispielen erläutert. Die in diesen Beispielen angegebenen Schmelzpunkte sind nichtkorrigierte Schmelzpunkte. Die die Ultraviolettabsorption betreffenden Zahlenwerte wurden in Ïthanolischer L¯sung ermittelt. Die Beständigkeit der hergestellten Derivate wurde dadurch geprüft, dass 0, 37-0, 40 g der Substanzproben in einem Prüfrohr aus braunem Glas mit einem Durchmesser von 1, 5 cm (unverschlossen) bei 40 C stehengelassen und der Restgehalt nach 30 Tagen bestimmt wurde. Dieser Restgehalt ist in ouzo angegeben. Die Vitamin-A-Wirk- samkeit der Proben wurde nach der amerik. Pr fmethode U. S. P. XIV bestimmt.
Die Aktivität von
1 Mol der Proben wurde mit derjenigen von 1 Mol Vitamin A verglichen. Vorversuche haben gezeigt, dass auch diejenigen Verbindungen, deren Vitamin-A Wirksamkeit nicht zahlenmässig belegt ist, aktiv sind.
Beispiel 1
Zu einer L¯sung von 1, 5 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45%) in 10 cm3 Alkohol gibt man eine aus 0, 5 g Acetylhydrazin, 10 cm3 Athanol und einem Tropfen Eisessig bestehende L¯sung zu. Nach Erhitzen auf dem Wasserbad während einer Stunde wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es bleibt eine rötlichbraune ölige Substanz zurück, welcher man 10 cm3 Petroläther (Siedebereich : 60-80 C) zugibt. Man lässt das Gemisch stehen. Es scheiden sich dabei 0, 6 g rohe Kristalle (Smp. 170-1743 C) ab. Nach Umkristallisierung aus Athanol wird Retinyliden-acetylhydrazin in Form orangegelber Nadeln vom Smp. 180¯C erhalten.
Ultraviolettabsorption : 381 mu (s = 52000) Analyse :
Berechnet für C22H32ON2 :
C 76, 69% H 10, 53% N 8, 13 /o
Gefunden : 77, 05"/o 10, 35 /o 8, 71 /o
Beständigkeit : 0 /o ; Vitamin-A-Wirksamkeit : t/3.
Beispiel 2
Eine aus 2, 8 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45*/o), 1, 1 g Butyroylhydrazin, einem Tropfen Eisessig und 20 cm3 Athanol bestehende L¯sung wird während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Durch Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man eine rötlichbraune ölige Substanz, welcher man 20 cm3 Petroläther (Siedebereich : 60 bis 80 C) zusetzt. Man lässt die erhaltene L¯sung stehen. Dabei scheiden sich 1, 2 g rohe Kristalle vom Smp. 170-174 C ab. Das Produkt wird aus Athanol umkristallisiert. Man erhält Retinyliden-butyroylhydrazin in Form, gelber Schuppen vom Smp. 177 C.
Ultraviolettabsorption : J =382 m (e = 62000) Analyse :
Berechnet für C24H3, ON2 :
C 78, 21 /o H 9, 85 /o N 7, 60%
Gefunden : 77, 96% 9,93% 7, 64%
Beispiel 3
Als Ausgangsmaterial wird eine ölige Substanz, die Vitamin-A-aldehyd mit cis-Doppelbindungen (Lmax = 368 m, u, e = 18000) enthält, verwendet.
Eine aus 2, 9 g Vitamin-A-aldehyd-01, 1, 5 g Butyroylhydrazin, 0, 03 g Tocopherol, einem Tropfen Eisessig und 40 cm3 Athanol bestehende L¯sung wird während 3 Stunden auf dem Wasserbad gekocht, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Man gibt dem Rückstand Äther zu und wäscht die ätherische L¯sung 3mal mit Wasser. Nach dem Trocknen der ätherischen L¯sung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man gibt dem Rückstand 7 cm3 Petroläther (Siedebereich : 30 bis 60 C) zu, um 2, 7 g rohe Kristalle abzuscheiden.
Nach Umkristallisierung aus Athanol erhält man Retinyliden-butyroylhydrazin in Form blassgelber Nadeln vom Smp. 178 C. Im Gemisch mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt zeigt das nach dem vorliegenden Beispiel erhaltene Produkt keine Schmelzpunktsdepression.
Ultraviolettabsorption: ?max = 381-383 m? (? = 73000) Analyse :
Berechnet für C24H36ON2 :
C 78, 210/o H 9, 850/o N 7, 600/o
Gefunden : 78, 300/o 9, 830/o 7, 630/o
Beispiel 4
Einer aus 0, 5 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45 /o) und 5 cm3 Athanol bestehenden L¯sung gibt man eine L¯sung von 0, 6 g Caprinoylhydrazin in 5 cm3 ¯thanol zu. Das Gemisch wird während 5 Stunden gekocht, worauf das Reaktionsgemisch eingeengt wird. Man versetzt den Rückstand mit einer kleinen Menge Petroläther und kühlt die erhaltene L¯sung ab, um unverändertes Ausgangsmaterial abzuscheiden, welches dann abfiltriert wird.
Man lässt die Mutterlauge an einem kalten Ort stehen, um eine kristalline Substanz zur Abscheidung zu bringen. Nach Umkristallisierung dieser Substanz aus Athanol erhält man 0, 1 g Retinyliden-caprinoylhydrazin in Form gelber Nadeln vom Smp. 126 C.
Ultraviolettabsorption : ? max = 381 m? (? = 62000) Analyse :
Berechnet f r C30H48ON2 :
C 79, 59"/o H 10, 690/o N 6, 190/o
Gefunden : 79, 47% 10, 46"/o 6, 73 /o
Beispiel S
Einer L¯sung von 0, 5 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45%) in 5 cm3 Athanol gibt man eine Lösung von 0, 6 g Lauroylhydrazin in 10 cm3 Athanol zu. Nachdem das Gemisch während 5 Stunden gekocht worden ist, dampft man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch ab und verdünnt den R ckstand mit Petroläther. Beim Kühlen scheidet sich aus der L¯sung unverändertes Ausgangsmaterial ab, das abfiltriert wird.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand in Athanol gelöst und die L¯sung abgekühlt wird, um die Abscheidung einer kristallinen Substanz zu bewirken. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus Athanol erhält man 0, 1 g Retinyliden-lauroylhydrazin in Form gelber Nadeln vom Smp. 116 C.
Ultraviolettabsorption : ?max = 381 m? (? = 61000) Analyse :
Berechnet f r C32H52ON2 :
C 79, 94 /o H 10, 9011/o N 5, 83 /o
Gefunden : 79, 87% 10, 60% 5, 90%
Beispiel 6
Einer aus 0, 5 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45%), 0, 64 g Myristoylhydrazin und 10 cm3 Athanol bestehenden L¯sung setzt man 0, 3 cm3 Eisessig zu.
Nachdem die L¯sung während einer Stunde gekocht worden ist, dampft man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch ab und lässt den Rückstand an einem kalten Ort stehen, um die Abscheidung einer kristallinen Substanz zu bewirken. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus Athanol erhält man 0, 1 g Retinyliden-myristoylhydrazin in Form gelber Nadeln vom Smp. 106 C.
Ultraviolettabsorption : ?max = 380 m? (? = 68000) Analyse :
Berechnet f r C34HsÔoN2 C 80, 26% H 11, 09% N 5, 51%
Gefunden : 80, 220/o 10, 92% 5, 830/o
Beispiel 7
Eine aus 2, 0 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45 /o), 1, 0 g Palmitoylhydrazin, einem Tropfen Eisessig und 30 cm3 Athanol bestehende L¯sung wird während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Durch Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man eine rötlichbraune ölige Substanz.
Man gibt dieser Substanz 15 cm3 Petroläther (Siedebereich : 60-80 C) zu und lässt die L¯sung stehen, um die Abscheidung von 1, 2 g rohen Kristallen zu bewirken. Durch Umkristallisierung dieses Produktes aus Athanol erhält man Retinyliden-palmitoylhydrazin in Form gelber Schuppen vom Smp. 96 C.
Ultraviolettabsorption : 382 mt, (e = 44700) Analyse :
Berechnet f r C36H60ON2 :
C 80, 530/o H 11, 270/o N 5, 23'/o
Gefunden : 80, 21% 11, 57 /o 5, 990/0
Beispiel 8
Einer L¯sung von 5 g Vitamin-A-aldehyd und 5, 3 g Stearoylhydrazin in 50 cm3 Athanol gibt man 0, 5 cm3 Eisessig zu. Nachdem die L¯sung während 1 Stunde gekocht worden ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verd nnt. Die abgeschiedene Substanz wird lmal aus Athanol und 2mal aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2, 3 g Retinyliden-stearoylhydrazin in Form gelber Körner vom Smp. 38 bis 40 C.
Ultraviolettabsorption : 376 mu (e = 41000) Analyse :
Berechnet f r C38H64ON2 H2O :
C 78, 29 H 11, 41 /o N 4, 81 /o
Gefunden : 78, 43% 11, 23% 4, 86 /o
Beispiel 9
Einer L¯sung von 0, 5 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 450/a) und 0, 55 g Ricinoleoylhydrazin in 10 cm3 Athanol gibt man 3 Tropfen Eisessig zu.
Nachdem die L¯sung während einer Stunde gekocht worden ist, wird das Reaktionsgemisch eingeengt.
Man löst den Rückstand in Ather und wäscht die ätherische L¯sung mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die ätherische Schicht eingeengt und der Rückstand mit einer kleinen Menge Petroläther versetzt, um die Abscheidung einer kristallinen Substanz zu bewirken. Durch Umkristallisierung dieses Produktes aus Athanol erhält man Retinyliden-ricinoleoylhydrazin in Form gelber Kristalle vom Smp. 95-98¯ C.
Ultraviolettabsorption : amas = 378 m, u (8 = 45 000)
Beispiel 10
Eine L¯sung von 4, 5 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 56%) und 3, 0 g Gluconoylhydrazin in 50 cm3 Athanol wird während 3 Stunden auf dem Wasserbad gekocht. Das unveränderte Gluconoylhydrazin wird abfiltriert. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und gibt dem zähflüssigen Rückstand 30 cm3 Aceton zu, um die Abscheidung von 3, 2 g rohen Kristallen mit einem Smp. über 150 C zu bewirken. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus Athanol erhält man Retinyliden gluconoylhydrazin in Form gelber Würfel vom Smp.
159-161 C. Die Löslichkeit des Produktes in Wasser beträgt bei 20¯ C 6, 6 X 10-4.
Ultraviolettabsorption : ?max = 380 m? (? = 51500)
Beispiel 11
Man versetzt 1, 42 g Vitamin-A-aldehyd-Ol mit 0, 84 g Trimethyl-hydrazinocarbonylmethyl-ammoniumchlorid (Girard-Reagens T) und 10 cm3 Äthanol.
Man kocht das Gemisch während 20 Minuten und lässt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden stehen.
Man kühlt das Gemisch ab und wäscht die abgeschiedenen Kristalle mit Athanol, um Trimethyl- (retinyliden-hydrazino-carbonylmethyl)-ammoniumchlorid in Form gelber Kristalle vom Smp. 215 C (unter Zers.) zu erhalten. Dieses Produkt ist in Wasser l¯slich.
Ultraviolettabsorption : ?max = 384 m? (? = 65000)
Beispiel 12
Man versetzt 2, 0 g Vitamin-A-aldehyd mit 1, 3 g Hydrazino-carbonylmethylpyridiniumchlorid (Girard Reagens P) und 10 cm3 Athanol und kocht die erhaltene L¯sung während 20 Minuten. Man kühlt hierauf die L¯sung ab und filtriert die abgeschiedenen Kristalle ab. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Athanol erhält man 1 g (Retinyliden-hydrazinocarbonylmethyl)-pyridiniumchlorid vom Smp. 210 C (unter Zers.). Dieses Produkt ist in Wasser löslich.
Ultraviolettabsorption : = 379 m, ? (? = 50000) Analyse :
Berechnet für C27H36ON3C1 :
C 71, 420/o H 7, 99%
Gefunden : 71, 27% 7, 860/o
Beispiel 13
Einer L¯sung von 1 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45 /o) in 5 cm3 Athanol gibt man eine aus 0, 4 g Benzoylhydrazin, 5 cm3 Athanol und einem Tropfen Eisessig bestehende L¯sung zu. Nach dem Erhitzen auf dem Wasserbad während 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Dem rötlichbraunen ¯ligen R ckstand gibt man eine kleine Menge Athanol zu und lässt das Gemisch bei niedriger Temperatur stehen.
Es scheiden sich dabei 0, 5 g rote Kristalle ab. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Athanol erhält man Retinyliden-benzoylhydrazin in Form blassgelber Nadeln.
Ultraviolettabsorption : ?max = 240 m? (? = 9900) und 388-392 m, u (e= 67000) Analyse :
Berechnet für C27H34ON2 :
C 80, 550/o H 8, 510/o N 6, 96%
Gefunden : 80, 54% 8, 40% 6, 74"/o
Beständigkeit : 93, 5"/o ; Vitamin-A-Wirksamkeit :
1/3-1/2
Beispiel 14
Einer L¯sung von 1 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45"/o) in 5 cm3 Athanol gibt man eine aus 0, 4 g p-Hydroxybenzoylhydrazin, 10 cm3 Athanol und einem Tropfen Eisessig bestehende L¯sung zu.
Man erhitzt das Gemisch während 3 Stunden auf dem Wasserbad und engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Man versetzt den rötlich- braunen öligen Rückstand mit 50 cm3 Ather und erhitzt die erhaltene ätherische L¯sung während einiger Zeit auf dem Wasserbad. Die in Ather unlös- liche Substanz wird durch Dekantieren abgetrennt.
Die Behandlung mit Ather und die Reinigung durch Dekantieren werden je 3mal wiederholt. Schliesslich wird die unlösliche Substanz getrocknet. Man erhält 0, 8 g Retinyliden-p-hydroxybenzoylhydrazin in Form eines gelben Pulvers vom Smp. 150-154¯ C.
Ultraviolettabsorption : ima, = 382385 m, u (e = 47700) Analyse :
Berechnet für C27H34O2N2 :
C 77, 47 /o H 8, 19 /o N 6, 69"/o
Gefunden : 76, 04% 8, 34 /o 6, 53 /o
Beständigkeit : 54, 6"/o
Beispiel 15
Einer L¯sung von 2, 8 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45%) in 30 cm3 Athanol wird eine L¯sung von 1 g p-Nitro-benzoylhydrazin in 300 cm3 Äthanol, das einen Tropfen Eisessig enthält, zugegeben.
Die L¯sung wird während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird, um 2, 5 g rohe Kristalle auszufällen. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Athanol erhält man Retinylidenp-nitro-benzoylhydrazin in Form orangegelber Würfel vom Smp. 174 C.
Ultraviolettabsorption : 260 mÁ (@ = 14000) und 400 m, z (e = 50000) Analyse :
Berechnet für C27H3303N3 :
C 72, 45 /o H 7, 43 /o N 9, 39 /o
Gefunden : 72, 370/o 7, 60% 8, 820/o
Beständigkeit : 100% ; Vitamin-A-Wirksamkeit : 1/10
Beispiel 16
Eine aus 2, 8 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45 /o), 1, 3 g p-Amino-benzoylhydrazin, einem Tropfen Eisessig und 100 cm3 Athanol bestehende L¯sung wird während 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt.
Das Reaktionsgemisch lässt man anschliessend wÏhrend 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man gibt dem rötlichbraunen ¯ligen R ckstand 50 cm3 Äther zu und kocht die ätherische Lösung auf dem Wasserbad, um die im Vitamin-A-Öl enthaltenen Verunreinigungen aufzulösen. Die in Äther unlösliche Substanz wird durch Dekantieren abgetrennt. Nach 3maliger Wiederholung dieser Reinigungsoperation wird die in Äther unlösliche Substanz getrocknet. Man erhält 2, 2 g Retinyliden-pamino-benzoylhydrazin in Form eines rötlichbraunen Pulvers vom Smp. 130-140 C.
Ultraviolettabsorption: ?max = 382-385 mÁ (? = 51 000) Analyse :
Berechnet f r C27H35ON3 :
C 77, 66% H 8, 450/o N 10, 06%
Gefunden : 76, 77"/o 8, 59% 10,12%
Beständigkeit : 71, 5 /o ; Vitamin-A-Wirksamkeit : 1
Beispiel 17
Eine L¯sung von 2, 8 g Vitamin-A-aldehyd (Reinheit etwa 45%) und 1, 3 g p-Carboxy-benzoylhydrazin in 100 cm3 Athanol wird während 30 Minuten gekocht, worauf das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Dem dunkelroten öligen Rückstand gibt man eine kleine Menge Benzol zu, um die Abscheidung von 2, 7 g rohen Kristallen zu bewirken.
Durch Umkristallisieren der Kristalle aus verdünntem Athanol erhält man Retinyliden-p-carboxybenzoylhydrazin in Form graubrauner Würfel vom Smp. 2030 C.
Ultraviolettabsorption : $ aux = 240 m M (s = 17000) und 388 mÁ (? = 46000) Analyse :
Berechnet f r C28H34O3N2 :
C 75, 30% H 7, 670/o N 6, 27 %
Gefunden : 74, 44% 7, 86% 5, 860/o
Beständigkeit : 30,1% ; Vitamin-A-Wirksamkeit : llXo
Dem Reaktionsprodukt wird eine L¯sung von Natriumbicarbonat zugesetzt, wodurch die Auflösung des Produktes unter kräftiger Kohlendioxydentwicklung bewirkt wird. Die L¯sung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man versetzt den Rückstand mit Athanol und filtriert die unlösliche Substanz ab.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz des Retinylidenp-carboxy-benzoylhydrazins in Form eines rötlich- braunen Pulvers mit einem Smp. über 3500 C. Das Produkt ist in Wasser, Athanol und Methanol l¯slich.
Ultraviolettabsorption : , xa = 385 mÁ (? = 22 000)