Verfahren zur Herstellung von Pregnenen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Alkyl- und 2-Aral- kyl-Derivate von A4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion und von d4-Pregnen-11,17a,21-triol-3,
20-dion. Die neuen Verbindungen gemäss vorliegender Erfin dung sind Hormone vom Typus der Nebennierenrin- denhormone und besitzen eine erwünschte anti-arthri- tische Wirkung.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen vom angegebenen Typus hergestellt werden können durch Behandeln des 20-Äthylen- ketals von Cortison oder Hydrocortison mit Äthylfor- miat, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, wobei man das entsprechende 2-Oxymethylen-Derivat erhält.
Dieses Oxymethylen-Derivat wird dann behan delt mit einem Alkyl- oder Aralkyljodid zur Bildung des entsprechenden 2-Alkyl- oder -Aralkyl-2'-formyl- Derivates, aus dem man Kohlenmonoxyd abspaltet, was zum Beispiel durch Einwirkung eines milden basischen Mediums, beispielsweise alkalischer akti vierter Tonerde geschehen kann,
und das 20-Äthylen- ketal hydrolysiert. Die Kohlenmonoxyd-Abspaltung und die Hydrolyse kann auch durch Behandeln des 20-Äthylen-ketals der 2-Alkyl- oder -Aralkyl-2'-for- myl-Verbindung mit starker Säure in Methanol er folgen.
Gewünschtenfalls können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu ihren 21 -Estern verestert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbin dungen können zum Beispiel durch die folgende For mel dargestellt werden:
EMI0001.0046
In der obigen Formel bedeutet R eine Alkyl- gruppe, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder aber eine Aralkyl- gruppe wie Benzyl. R' bedeutet
EMI0001.0056
R' ist Wasserstoff oder eine Acylgruppe vom Typus,
wie sie üblicherweise in veresterten Steroid-Alkoholen auftreten; diese sind -gewöhnlich abgeleitet von Koh- lenwasserstoff-carbonsäuren mit weniger als 12 C- Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Cyclopentyl- propionsäure, Benzoesäure usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch fol gendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:
EMI0002.0001
CH,OH <SEP> CH20H
<tb> /O- <SEP> 1 <SEP> /O,
<tb> C <SEP> C
<tb> <B>\</B>O- <SEP> <B>\</B>O
<tb> R# <SEP> 1......0H <SEP> R/ <SEP> OH
<tb> \/\ <SEP> /\ <SEP> Athylformiat <SEP> \ <SEP> \ <SEP> /\
<tb> H
<tb> HO-C <SEP> =\\ <SEP> @@
<tb> O <SEP> O
<tb> R-lodid
<tb> CH20H <SEP> CH20H
<tb> O- <SEP> <B>/ <SEP> O_#</B>
<tb> C <SEP> C
<tb> \O
<tb> R\ <SEP> ....<B>\</B>...0 <SEP> H <SEP> Tonerde <SEP> R\@\ <SEP> - <SEP> O <SEP> H
<tb> R
<tb> H <SEP> R
<tb> H-@<B>/ <SEP> /\/\ <SEP> /-</B>
<tb> <B>0</B> <SEP> O
<tb> saure <SEP> Hydrolyse
<tb> C <SEP> H20 <SEP> H
<tb> CO
<tb> R@ <SEP> OH
<tb> O In diesem Schema haben R und R' die gleiche Bedeutung, wie oben angegeben.
Bei der Durchfüh rung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man beispielsweise wie folgt verfahren: Man suspendiert das 20-Äthylen-ketal von Cortison oder Hydrocorti- son oder sein 11 a-Oxy-isomer in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Benzol, und mischt dann mit Äthylformiat und Natriumhydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann während langer Zeit (in der Grössenordnung von 3 Tagen)
unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Nach der Zersetzung von über schüssigem Hydrid und Zugabe von Eiswasser bil deten sich zwei Schichten, wobei das gewünschte Oxy- methylen-Derivat in Form seines Natriumsalzes in der wässerigen Schicht vorlag. Nach dem Abtrennen der wässerigen Schicht, Ansäuern und Reinigen erhielt man das gewünschte entsprechende 20-Äthylen-ketal des 2-Oxymethylen-Derivates.
Das Produkt des soeben beschriebenen Reaktions schrittes wurde zusammen mit Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Ben zol suspendiert und mit einem organischen Jodid be handelt, vorzugsweise einem niedrigen Alkyl- oder Aralkyl-jodid, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Ben- zyl-jodid, durch Erhitzen, eventuell auf Rückfluss, während längerer Zeit (in der Grössenordnung von 24 Stunden).
Die Behandlung wurde vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt, und nach etwa 24 Stunden gab man weiteres Jodid zu und setzte das Erhitzen auf Rückfluss während weiteren etwa 48 Stunden fort. Dann gab man eine weitere Jodid- menge zu und setzte das Erhitzen auf Rückfluss fort für insgesamt etwa 72 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und mit verdünnter Base-gewa- schen zur Entfernung von nichtumgesetztem Aus gangsmaterial.
Nach dem Abtrennen, Eindampfen der organischen Schicht und Kristallisieren des Rückstan des der organischen Schicht erhielt man als Produkt das 20-Äthylen-ketal des 2-(niedriges Alkyl)- oder -Benzyl-2'-formyl-Derivates von J4-Pregnen-17a,21- diol-3,11,20-trior! oder die entsprechende 11a- oder 11 /3-Oxy-Verbindung.
Die so erhaltenen 2-(niedriges Alkyl)- oder -Ben- zyl-2'-formyl-Derivate wurden dann behandelt mit einer milden Base, vorzugsweise mit aktivierter Ton erde (wie sie für die Chromatographie verwendet wird) von alkalischer Reaktion.
Diese Behandlung bestand vorzugsweise darin, dass man eine benzolische Lösung der Verbindungen durch eine Tonerdesäule hindurchleitete und nach ungefähr einem Tag das Pro dukt aus der Säule eluierte mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat. Durch Kristallisieren erhielt man als Produkt das 20-Äthylen-ketal von 2a- (niedriges Alkyl)
- oder -Benzyl-cortison oder -hydro- cortison oder das 11 a-Oxy-Isomer. Die 20-Äthylen- ketal-Gruppe wurde dann übergeführt in eine 20- Ketogruppe durch Behandeln mit einer Mineralsäure in Methanol unter Bildung der gewünschten 2a-(nied- riges Alkyl)- oder -Benzyl-Derivate von 44-Pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion, 44-Pregnen-11ss,17a,
21- triol-11;20-dion oder 44-Pregnen-1 1a,17a,21-triol-11, 20-dion.
Anstatt wie beschrieben in zwei Schritten das CO zu entfernen und das 20-Ketal zu hydrolysieren, kön nen diese Umwandlungen in einem einzigen Schritt, jedoch mit niedrigerer Ausbeute, durchgeführt wer den, indem man das 20-Äthylenketal des 2-(niedriges Alkyl)- oder -Benzyl-2'-formyl-Derivats direkt wäh rend kurzer Zeit unter Rückfluss mit einer Mineral säure, wie Schwefelsäure, behandelt.
Die 2a-(niedriges Alkyl)- oder -Benzyl-Verbin- dungen können zu Estern mit den im Steroidgebiet üblichen Estergruppen nach den üblichen Vereste- rungsmethoden umgewandelt werden.
Dazu gehören bekanntlich die Behandlung der freien Alkohole mit Säureanhydriden in Pyridin oder mit Acylhalogeni- den. Bei diesen Estern handelt es sich, wie bereits ausgeführt, im allgemeinen um Kohlenwasserstoff- carbonsäureester mit weniger als etwa 12 C-Atomen. <I>Beispiel 1</I> 10 g 20-Äthylenketal von Cortison, welches her gestellt war nach Antonncci et a1 (J.
Org. Chem. 18, 70 [1953]), wurden suspendiert in 500 cm3 wasser freiem Benzol, das von Thiophen frei war. Die Suspen sion wurde mit 10 g Äthylformiat und 3 g Natrium- hydrid vermischt und das Gemisch während 3 Tagen unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Hierauf zersetzte man das überschüssige Hydrid vorsichtig durch Zu gabe von 15 em3 Methanol und gab dann 300 cm3 Eiswasser zu.
Es bildeten sich zwei Schichten, und die wässerige Schicht enthielt das Oxymethylen-Deri- vat in Form seines Natriumsalzes. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther und Benzol ge waschen, auf 5 C gekühlt und mit einer wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid angesäuert. Dann ex trahierte man sie mit Methylenchlorid, dampfte die erhaltene Lösung unter Vakuum ein und kristallisierte den Rückstand aus Aceton-Hexan, wobei man 8 g des 20-Äthylenketals von 2-Oxymethylen-cortison erhielt.
Man suspendierte 3 g der obigen Verbindung und 170 mg Natriumhydrid in 50 cm3 Benzol und behan delte mit 10 cm3 Methyljodid. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt und nach 24 Stunden mit weiteren 10 cm3 Methyljodid versetzt, gefolgt von weiteren 10 cm3 nach weiteren 48 Stunden.
Das Erhitzen auf Rückfluss wurde insge samt 72 Stunden fortgesetzt. Hierauf kühlte man das Gemisch, wusch es mit l % iger Natriumhydroxyd- Lösung zur Entfernung von Spuren von nicht umge setztem Ausgangsmaterial und dampfte die organische Schicht unter vermindertem Druck ein.
Der Rück stand wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei man das 20-Äthylenketal von 2-Methyl-2'-aldehyd- 44-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion erhielt. Diese Verbindung gab mit Ferrichlorid in wässrigem Äthanol selbst nach 48stündigem Stehenlassen keine Farb- reaktion.
Man löste 1 g der obigen Verbindung in Benzol und leitete die Lösung durch eine Säule mit 100 g alkalischer aktivierter Tonerde (von der Art, wie sie für chromatographische Zwecke verwendet wird); nach 24 Stunden wurde die Säule mit Äthylacetat eluiert. Die Eluate wurden aus Aceton-Hexan zur Kri stallisation gebracht, wobei man das 20-Athylenketal von 2-Methvl-cortison erhielt.
Man behandelte 1 g dieses 20-Äthylenketals, wel ches in 50 cm3 Methanol gelöst war, mit 5 cm3 8pro- zentiger Schwefelsäure, erhitzte die Lösung während 50 Minuten auf Rückfluss, kühlte und verdünnte mit Wasser. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Beim Kristallisieren erhielt man 2-Methyl- cortison.
Durch Acetylieren mit Acetanhydrid in Pyridin- Lösung nach bekannten Methoden erhielt man das 21-Acetat von 2-Methyl-cortison. Durch die übliche Reaktion mit Säureanhydriden und Säurehalogeniden wurden auch das Propionat, das Cyclopentylpropio- nat und das Benzoat hergestellt.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 1 g des gemäss Beispiel 1 her gestellten 20-Äthylenketals von 2-Methyl-2'-aldehyd- d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20 trion in 50 cm3 Me thanol wurde mit einer 8 1/migen wässerigen Schwefel säure-Lösung vermischt, welches Gemisch man wäh rend 50 Minuten auf Rückfluss erhitzte.
Nach dem Abkühlen verdünnte man die Lösung mit Wasser, ent fernte das Methanol durch Destillation unter reduzier- tem Druck, neutralisierte den Rückstand mit Natrium- bicarbonat und extrahierte mit Chloroform. Beim Kri stallisieren erhielt man 2-Methyl-cortison, welches identisch war mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Substanz.
<I>Beispiel 3</I> 1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 20-Äthy- lenketals von 2-Oxymethylen-cortison wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, jedoch unter Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid, wobei man das 2-Äthyl-cortison so wie auch dessen 21-Ester erhielt.
<I>Beispiel 4</I> 1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten 20-Äthy- lenketals von 2-Oxymethylen-cortison wurde unter den genau gleichen Bedingungen behandelt, wie in Bei spiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Propyljodid anstelle von Methyljodid; man erhielt auf diese Weise 2-Propyl-cortison sowie auch dessen 21- Ester.
<I>Beispiel S</I> Ein Gemisch von 2,2 g des gemäss Beispiel 1 her gestellten 20-Äthylenketals von 2-Oxymethylen-corti- son und 170 mg Natriumhydroxyd in 50 cm3 Benzol wurde behandelt mit 10 cm-3 Benzyljodid; das Ge misch wurde während 72 Stunden unter Stickstoff atmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lö sung wurde gewaschen mit vorher gekühlter 1 % iger Natriumhydroxyd-Lösung und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft.
Beim Kristallisieren aus Aceton-Hexan erhielt man das 20-Äthylenketal von 2-Benzyl-2'-formyl-44-pregnen-17a,21-diol-3,11, 20-trion.
Bei der Behandlung dieser Verbindung mit akti vierter Tonerde, gefolgt von oder kombiniert mit einer Hydrolyse, wie beschrieben wurde in den Beispielen 1 und 2, erhielt man 2-Benzyl-cortison.
<I>Beispiel 6</I> 10 g des 20-Äthylenketals von Hydrocortison, hergestellt aus dem 3,20-Diäthylenketal von Hydro- cortison (Antonncci et a1) durch Behandeln mit 90pro- zentiger Essigsäure, wurden, wie in Beispiel 1 beschrie ben, behandelt, wobei man 8 g des 20-Äthylenketals von 2-Oxymethylen-hydrocortison erhielt.
3 g des 20-Cycloäthylenketals von 2-Oxymethy- len-hydrocortison wurden nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei man 2 a-Methyl-hydrocortison (2a-Methyl-44-pregnen- 11ss,17a,21-triol-3,20-dion) erhielt, aus welchem ebenfalls die 21-Ester hergestellt wurden nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
<I>Beispiel 7</I> 3 g des gemäss Beispiel 6 hergestellten 20-Äthylen- ketals von 2-Oxymethylen-hydrocortison wurden, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, behandelt, jedoch unter Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid; man erhielt 2a-Äthyl-hydrocortison, aus welchem auch bequem dessen 21-Ester hergestellt wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben.
<I>Beispiel 8</I> 3 g des gemäss Beispiel 6 hergestellten 20-Äthy- lenketals von 2-Oxymethylen-hydrocortison wurden gemäss dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren behandelt unter Verwendung von Propyljodid anstelle von Methyljodid; man erhielt 2a-Propyl-hyd'rocorti- son, aus welchem auch in bequemer Weise dessen 21-Ester hergestellt wurden, wie in Beispiel 1 be schrieben.
<I>Beispiel 9</I> Ein Gemisch von 2,2 g des gemäss Beispiel 6 her gestellten 20-Äthylenketals von 2-Oxymethylen-hy- drocortison und 10 em3 Benzyljodid wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt; man erhielt 2a-Benzyl-hydrocortison, aus welchem eben falls dessen 21-Ester, wie in Beispiel 1 beschrieben, bequem gewonnen wurden.
Process for the production of pregnenes The present invention relates to a process for the production of new 2-alkyl- and 2-aralkyl derivatives of A4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione and of d4- Pregnen-11,17a, 21-triplet-3,
20-dione. The new compounds according to the present invention are hormones of the adrenal cortex hormone type and have a desired anti-arthritic effect.
The invention is based on the knowledge that compounds of the specified type can be prepared by treating the 20-ethylene ketal of cortisone or hydrocortisone with ethyl formate, preferably in the presence of sodium hydride, the corresponding 2-oxymethylene derivative being obtained.
This oxymethylene derivative is then treated with an alkyl or aralkyl iodide to form the corresponding 2-alkyl or aralkyl-2'-formyl derivative, from which carbon monoxide is split off, for example by exposure to a mild basic medium, for example alkaline activated alumina can happen,
and hydrolyzed the 20-ethylene ketal. The splitting off of carbon monoxide and the hydrolysis can also be carried out by treating the 20-ethylene-ketal of the 2-alkyl or -aralkyl-2'-formyl compound with a strong acid in methanol.
If desired, the compounds prepared according to the invention can be esterified to their 21 -esters.
The new compounds produced according to the invention can be represented, for example, by the following formula:
EMI0001.0046
In the above formula, R denotes an alkyl group, preferably a lower alkyl group such as methyl, ethyl or propyl, or an aralkyl group such as benzyl. R 'means
EMI0001.0056
R 'is hydrogen or an acyl group of the type
as they usually occur in esterified steroid alcohols; These are usually derived from hydrocarbon carboxylic acids with fewer than 12 carbon atoms, such as acetic acid, propionic acid, cyclopentylpropionic acid, benzoic acid, etc.
The inventive method can be illustrated by the following reaction scheme:
EMI0002.0001
CH, OH <SEP> CH20H
<tb> / O- <SEP> 1 <SEP> / O,
<tb> C <SEP> C
<tb> <B> \ </B> O- <SEP> <B> \ </B> O
<tb> R # <SEP> 1 ...... 0H <SEP> R / <SEP> OH
<tb> \ / \ <SEP> / \ <SEP> Ethyl formate <SEP> \ <SEP> \ <SEP> / \
<tb> H
<tb> HO-C <SEP> = \\ <SEP> @@
<tb> O <SEP> O
<tb> R-iodide
<tb> CH20H <SEP> CH20H
<tb> O- <SEP> <B> / <SEP> O_ # </B>
<tb> C <SEP> C
<tb> \ O
<tb> R \ <SEP> .... <B> \ </B> ... 0 <SEP> H <SEP> clay <SEP> R \ @ \ <SEP> - <SEP> O <SEP> H
<tb> R
<tb> H <SEP> R
<tb> H- @ <B> / <SEP> / \ / \ <SEP> / - </B>
<tb> <B> 0 </B> <SEP> O
<tb> acidic <SEP> hydrolysis
<tb> C <SEP> H20 <SEP> H
<tb> CO
<tb> R @ <SEP> OH
<tb> O In this scheme, R and R 'have the same meaning as given above.
The process according to the invention can be carried out, for example, as follows: The 20-ethylene ketal of cortisone or hydrocortisone or its 11 a-oxy isomer is suspended in an inert organic solvent such as anhydrous benzene and then mixed with ethyl formate and sodium hydride. The reaction mixture is then for a long time (of the order of 3 days)
stirred under nitrogen atmosphere. After the decomposition of excess hydride and the addition of ice water, two layers formed, with the desired oxymethylene derivative in the form of its sodium salt in the aqueous layer. After the aqueous layer had been separated off, acidified and purified, the desired corresponding 20-ethylene ketal of the 2-oxymethylene derivative was obtained.
The product of the reaction step just described was suspended together with sodium hydride in an inert organic solvent such as benzene and treated with an organic iodide, preferably a lower alkyl or aralkyl iodide, such as methyl, ethyl, propyl or benzene zyl-iodid, by heating, possibly to reflux, for a longer period of time (of the order of 24 hours).
The treatment was preferably carried out under a nitrogen atmosphere and after about 24 hours additional iodide was added and refluxing continued for an additional about 48 hours. Another amount of iodide was then added and refluxing continued for a total of about 72 hours. The reaction mixture was then cooled and washed with dilute base to remove unreacted starting material.
After separation, evaporation of the organic layer and crystallization of the residue of the organic layer, the product obtained was the 20-ethylene ketal of the 2- (lower alkyl) or -benzyl-2'-formyl derivative of J4-pregnen-17a , 21-diol-3,11,20-trior! or the corresponding 11a or 11/3 oxy compound.
The 2- (lower alkyl) - or -Benzyl-2'-formyl derivatives thus obtained were then treated with a mild base, preferably with activated clay (as used for chromatography) of alkaline reaction.
This treatment consisted preferably of passing a benzene solution of the compounds through a column of alumina and after about one day the product was eluted from the column with an organic solvent such as ethyl acetate. Crystallization gave the product the 20-ethylene ketal of 2a- (lower alkyl)
- or -Benzyl-cortisone or -hydrocortisone or the 11 a-oxy isomer. The 20-ethylene ketal group was then converted to a 20-keto group by treatment with a mineral acid in methanol to give the desired 2a- (lower alkyl) or benzyl derivatives of 44-pregnene-17a, 21- diol-3,11,20-trione, 44-pregnen-11ss, 17a,
21-triol-11; 20-dione or 44-pregnen-1 1a, 17a, 21-triol-11, 20-dione.
Instead of removing the CO and hydrolyzing the 20-ketal in two steps as described, these conversions can be carried out in a single step, but with lower yield, by converting the 20-ethylene ketal of the 2- (lower alkyl) - or benzyl-2'-formyl derivative treated directly during a short time under reflux with a mineral acid, such as sulfuric acid.
The 2a (lower alkyl) or benzyl compounds can be converted to esters with the ester groups customary in the steroid field by the customary esterification methods.
As is known, these include the treatment of the free alcohols with acid anhydrides in pyridine or with acyl halides. As already stated, these esters are generally hydrocarbon-carboxylic acid esters with less than about 12 carbon atoms. <I> Example 1 </I> 10 g of 20-ethylene ketal of cortisone, which was prepared according to Antonncci et a1 (J.
Org. Chem. 18, 70 [1953]), were suspended in 500 cm3 of anhydrous benzene which was free from thiophene. The suspension was mixed with 10 g of ethyl formate and 3 g of sodium hydride and the mixture was stirred for 3 days under a nitrogen atmosphere. The excess hydride was then carefully decomposed by adding 15 cubic meters of methanol and then 300 cm3 of ice water were added.
Two layers formed and the aqueous layer contained the oxymethylene derivative in the form of its sodium salt. The aqueous layer was separated, washed with ether and benzene, cooled to 5 ° C. and acidified with an aqueous solution of ammonium chloride. They were then extracted with methylene chloride, the resulting solution was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from acetone-hexane, 8 g of the 20-ethylene ketal of 2-oxymethylene cortisone being obtained.
3 g of the above compound and 170 mg of sodium hydride were suspended in 50 cm3 of benzene and treated with 10 cm3 of methyl iodide. The mixture was heated to reflux under a nitrogen atmosphere and, after 24 hours, a further 10 cm3 of methyl iodide were added, followed by a further 10 cm3 after a further 48 hours.
The reflux was continued for a total of 72 hours. The mixture was then cooled, washed with 1% sodium hydroxide solution to remove traces of unreacted starting material, and the organic layer was evaporated under reduced pressure.
The residue was crystallized from acetone-hexane, giving the 20-ethylene ketal of 2-methyl-2'-aldehyde-44-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione. This compound gave no color reaction with ferric chloride in aqueous ethanol, even after standing for 48 hours.
1 g of the above compound was dissolved in benzene and the solution passed through a column containing 100 g of alkaline activated alumina (of the type used for chromatographic purposes); after 24 hours the column was eluted with ethyl acetate. The eluates were brought to crystallization from acetone-hexane, giving the 20-ethylene ketal of 2-methyl-cortisone.
1 g of this 20-ethylene ketal, which was dissolved in 50 cm3 of methanol, was treated with 5 cm3 of 8 percent sulfuric acid, the solution was heated to reflux for 50 minutes, cooled and diluted with water. The methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. Crystallization gave 2-methylcortisone.
Acetylation with acetic anhydride in pyridine solution according to known methods gave the 21-acetate of 2-methyl-cortisone. The usual reaction with acid anhydrides and acid halides also produced propionate, cyclopentyl propionate and benzoate.
<I> Example 2 </I> A solution of 1 g of the 20-ethylene ketal of 2-methyl-2'-aldehyde-d4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20 trione in 50 cm3 of methanol was mixed with an 8 l / m strength aqueous sulfuric acid solution, which mixture was heated to reflux for 50 minutes.
After cooling, the solution was diluted with water, the methanol was removed by distillation under reduced pressure, the residue was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. When crystallizing, 2-methyl-cortisone, which was identical to the substance obtained in Example 1, was obtained.
<I> Example 3 </I> 1 g of the 20-Äthy- lenketal of 2-oxymethylene-cortisone prepared according to Example 1 was treated according to the method described in Example 1, but using ethyl iodide instead of methyl iodide, the 2 -Ethyl-cortisone as well as its 21-ester.
<I> Example 4 </I> 1 g of the 20-ethylenic ketal of 2-oxymethylene cortisone prepared according to Example 1 was treated under exactly the same conditions as described in Example 1, but using propyl iodide instead of methyl iodide ; in this way 2-propyl-cortisone and also its 21-ester were obtained.
<I> Example S </I> A mixture of 2.2 g of the 20-ethylene ketal of 2-oxymethylene-cortisone produced according to Example 1 and 170 mg of sodium hydroxide in 50 cm3 of benzene was treated with 10 cm-3 of benzyl iodide; the mixture was heated to reflux for 72 hours under a nitrogen atmosphere. The cooled solution was washed with previously cooled 1% sodium hydroxide solution and then evaporated to dryness under reduced pressure.
Crystallization from acetone-hexane gave the 20-ethylene ketal of 2-benzyl-2'-formyl-44-pregnen-17a, 21-diol-3,11, 20-trione.
Treatment of this compound with activated alumina followed by or combined with hydrolysis as described in Examples 1 and 2 gave 2-benzyl-cortisone.
<I> Example 6 </I> 10 g of the 20-ethylene ketal of hydrocortisone, prepared from the 3,20-diethylene ketal of hydrocortisone (Antonncci et a1) by treatment with 90 percent acetic acid, were as described in Example 1 ben, treated, 8 g of the 20-ethylene ketal of 2-oxymethylene hydrocortisone obtained.
3 g of the 20-cycloethylene ketal of 2-oxymethylene-hydrocortisone were treated according to the method described in Examples 1 and 2, 2 a-methyl-hydrocortisone (2a-methyl-44-pregnen-11ss, 17a, 21- triol-3,20-dione), from which the 21-esters were also prepared according to the method described in Example 1.
<I> Example 7 </I> 3 g of the 20-ethylene ketal of 2-oxymethylene hydrocortisone prepared according to Example 6 were treated as described in the previous example, but using ethyl iodide instead of methyl iodide; 2a-ethyl-hydrocortisone was obtained, from which its 21-ester was also conveniently prepared, as described in Example 1.
<I> Example 8 </I> 3 g of the 20-Äthy- lenketal of 2-oxymethylene hydrocortisone prepared according to Example 6 were treated according to the method described in Example 6 using propyl iodide instead of methyl iodide; 2a-propyl-hyd'rocortisone was obtained, from which its 21-ester was also conveniently prepared, as described in Example 1.
<I> Example 9 </I> A mixture of 2.2 g of the 20-ethylene ketal of 2-oxymethylene-hydrocortisone and 10 em3 benzyl iodide produced according to Example 6 was treated according to the method described in Example 1; 2a-benzyl-hydrocortisone was obtained, from which its 21-ester, as described in Example 1, was also conveniently obtained.