CH354776A

CH354776A - Verfahren zur Herstellung von Pregnenen

Info

Publication number: CH354776A
Authority: CH
Inventors: J Dr Ringold Howard; George Dr Rosenkranz
Original assignee: Sintex S A
Priority date: 1956-01-04
Filing date: 1957-01-04
Publication date: 1961-06-15

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von     Pregnenen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung neuer     2-Alkyl-    und     2-Aral-          kyl-Derivate    von     A4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-          trion    und von     d4-Pregnen-11,17a,21-triol-3,

  20-dion.     Die neuen Verbindungen gemäss vorliegender Erfin  dung sind     Hormone    vom Typus der     Nebennierenrin-          denhormone    und besitzen     eine        erwünschte        anti-arthri-          tische    Wirkung.  



  Die Erfindung     beruht    auf der Erkenntnis, dass  Verbindungen vom angegebenen Typus hergestellt  werden können durch Behandeln des     20-Äthylen-          ketals    von     Cortison    oder     Hydrocortison    mit     Äthylfor-          miat,    vorzugsweise in Gegenwart von     Natriumhydrid,     wobei man das entsprechende     2-Oxymethylen-Derivat     erhält.

   Dieses     Oxymethylen-Derivat    wird dann behan  delt mit einem     Alkyl-    oder     Aralkyljodid    zur Bildung    des entsprechenden     2-Alkyl-    oder     -Aralkyl-2'-formyl-          Derivates,    aus dem man     Kohlenmonoxyd    abspaltet,  was zum Beispiel durch Einwirkung eines milden  basischen Mediums, beispielsweise alkalischer akti  vierter Tonerde geschehen kann,

   und das     20-Äthylen-          ketal        hydrolysiert.    Die     Kohlenmonoxyd-Abspaltung     und die     Hydrolyse    kann auch durch Behandeln des       20-Äthylen-ketals    der     2-Alkyl-    oder     -Aralkyl-2'-for-          myl-Verbindung    mit starker Säure     in    Methanol er  folgen.  



       Gewünschtenfalls    können die erfindungsgemäss  hergestellten Verbindungen zu ihren 21 -Estern verestert  werden.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten neuen Verbin  dungen können zum Beispiel durch die folgende For  mel dargestellt werden:  
EMI0001.0046     
    In der obigen     Formel    bedeutet R eine     Alkyl-          gruppe,    vorzugsweise eine niedrige     Alkylgruppe,    wie       Methyl,    Äthyl oder     Propyl,    oder aber eine     Aralkyl-          gruppe    wie     Benzyl.    R' bedeutet  
EMI0001.0056     
         R'    ist Wasserstoff oder eine     Acylgruppe    vom Typus,

    wie sie üblicherweise in veresterten     Steroid-Alkoholen     auftreten; diese sind -gewöhnlich abgeleitet von     Koh-          lenwasserstoff-carbonsäuren    mit weniger     als    12     C-          Atomen,    wie Essigsäure,     Propionsäure,        Cyclopentyl-          propionsäure,        Benzoesäure    usw.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch fol  gendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:    
EMI0002.0001     
  
    CH,OH <SEP> CH20H
<tb>  /O- <SEP> 1 <SEP> /O,
<tb>  C <SEP> C
<tb>  <B>\</B>O- <SEP> <B>\</B>O
<tb>  R# <SEP> 1......0H <SEP> R/ <SEP> OH
<tb>  \/\ <SEP> /\ <SEP> Athylformiat <SEP> \ <SEP> \ <SEP> /\
<tb>  H
<tb>  HO-C <SEP> =\\ <SEP> @@
<tb>  O <SEP> O
<tb>  R-lodid
<tb>  CH20H <SEP> CH20H
<tb>  O- <SEP> <B>/ <SEP> O_#</B>
<tb>  C <SEP> C
<tb>  \O
<tb>  R\ <SEP> ....<B>\</B>...0 <SEP> H <SEP> Tonerde <SEP> R\@\ <SEP> - <SEP> O <SEP> H
<tb>  R
<tb>  H <SEP> R
<tb>  H-@<B>/ <SEP> /\/\ <SEP> /-</B>
<tb>  <B>0</B> <SEP> O
<tb>  saure <SEP> Hydrolyse
<tb>  C <SEP> H20 <SEP> H
<tb>  CO
<tb>  R@ <SEP> OH
<tb>  O       In diesem Schema haben R und R' die gleiche       Bedeutung,    wie oben angegeben.

   Bei der Durchfüh  rung des erfindungsgemässen     Verfahrens    kann man  beispielsweise wie folgt     verfahren:    Man     suspendiert     das     20-Äthylen-ketal    von     Cortison    oder     Hydrocorti-          son    oder sein 11     a-Oxy-isomer    in einem     inerten    orga  nischen Lösungsmittel, wie     wasserfreiem    Benzol, und  mischt dann mit     Äthylformiat    und     Natriumhydrid.     Das Reaktionsgemisch     wird    dann während langer Zeit  (in der Grössenordnung von 3 Tagen)

   unter Stickstoff  atmosphäre     gerührt.    Nach der Zersetzung von über  schüssigem Hydrid und Zugabe von Eiswasser bil  deten sich zwei Schichten, wobei das gewünschte     Oxy-          methylen-Derivat    in Form seines     Natriumsalzes    in der  wässerigen Schicht vorlag. Nach dem Abtrennen der  wässerigen Schicht, Ansäuern und Reinigen erhielt    man das gewünschte entsprechende     20-Äthylen-ketal     des     2-Oxymethylen-Derivates.     



  Das Produkt des soeben beschriebenen Reaktions  schrittes wurde zusammen mit     Natriumhydrid    in  einem     inerten    organischen Lösungsmittel wie Ben  zol suspendiert und mit einem organischen     Jodid    be  handelt,     vorzugsweise    einem niedrigen     Alkyl-    oder       Aralkyl-jodid,    wie     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-    oder     Ben-          zyl-jodid,    durch Erhitzen, eventuell auf     Rückfluss,     während längerer Zeit (in der Grössenordnung von  24 Stunden).

   Die Behandlung wurde vorzugsweise  unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt, und nach  etwa 24 Stunden gab man weiteres     Jodid    zu und setzte  das Erhitzen auf     Rückfluss    während weiteren etwa  48 Stunden fort. Dann gab man eine weitere     Jodid-          menge    zu und setzte das Erhitzen auf     Rückfluss    fort      für insgesamt     etwa    72 Stunden. Das Reaktionsgemisch  wurde dann gekühlt und mit verdünnter     Base-gewa-          schen    zur Entfernung von nichtumgesetztem Aus  gangsmaterial.

   Nach dem Abtrennen, Eindampfen der  organischen Schicht und Kristallisieren des Rückstan  des der organischen Schicht erhielt man als Produkt  das     20-Äthylen-ketal    des     2-(niedriges        Alkyl)-    oder       -Benzyl-2'-formyl-Derivates    von     J4-Pregnen-17a,21-          diol-3,11,20-trior!    oder die entsprechende 11a- oder  11     /3-Oxy-Verbindung.     



  Die so erhaltenen     2-(niedriges        Alkyl)-    oder     -Ben-          zyl-2'-formyl-Derivate    wurden dann behandelt mit  einer milden Base, vorzugsweise mit aktivierter Ton  erde (wie sie für die     Chromatographie    verwendet  wird) von alkalischer Reaktion.

   Diese Behandlung  bestand vorzugsweise darin, dass man eine     benzolische     Lösung der Verbindungen durch eine     Tonerdesäule          hindurchleitete    und nach ungefähr einem Tag das Pro  dukt aus der Säule     eluierte    mit einem organischen  Lösungsmittel, wie     Äthylacetat.    Durch Kristallisieren  erhielt man als Produkt das     20-Äthylen-ketal    von     2a-          (niedriges        Alkyl)

  -    oder     -Benzyl-cortison    oder     -hydro-          cortison    oder das 11     a-Oxy-Isomer.    Die     20-Äthylen-          ketal-Gruppe    wurde dann übergeführt in eine     20-          Ketogruppe    durch Behandeln mit einer Mineralsäure  in Methanol unter Bildung der gewünschten     2a-(nied-          riges        Alkyl)-    oder     -Benzyl-Derivate    von     44-Pregnen-          17a,21-diol-3,11,20-trion,        44-Pregnen-11ss,17a,

  21-          triol-11;20-dion    oder     44-Pregnen-1        1a,17a,21-triol-11,          20-dion.     



  Anstatt wie beschrieben in zwei Schritten das CO       zu    entfernen und das     20-Ketal    zu     hydrolysieren,    kön  nen diese Umwandlungen in einem einzigen Schritt,  jedoch mit niedrigerer Ausbeute,     durchgeführt    wer  den, indem man das     20-Äthylenketal    des     2-(niedriges          Alkyl)-    oder     -Benzyl-2'-formyl-Derivats    direkt wäh  rend kurzer Zeit unter     Rückfluss    mit einer Mineral  säure, wie Schwefelsäure, behandelt.  



  Die     2a-(niedriges        Alkyl)-    oder     -Benzyl-Verbin-          dungen    können zu Estern mit den im Steroidgebiet  üblichen     Estergruppen    nach den üblichen     Vereste-          rungsmethoden    umgewandelt werden.

   Dazu gehören  bekanntlich die Behandlung der freien Alkohole mit       Säureanhydriden    in     Pyridin    oder mit     Acylhalogeni-          den.    Bei diesen Estern handelt es sich, wie bereits       ausgeführt,    im allgemeinen um     Kohlenwasserstoff-          carbonsäureester    mit weniger als etwa 12     C-Atomen.     <I>Beispiel 1</I>  10 g     20-Äthylenketal    von     Cortison,    welches her  gestellt war nach     Antonncci    et     a1    (J.

       Org.        Chem.    18,  70 [1953]), wurden     suspendiert    in 500     cm3    wasser  freiem Benzol, das von     Thiophen    frei war. Die Suspen  sion wurde mit 10 g     Äthylformiat    und 3 g     Natrium-          hydrid    vermischt und das Gemisch während 3 Tagen  unter Stickstoffatmosphäre     gerührt.    Hierauf zersetzte  man das überschüssige Hydrid vorsichtig durch Zu  gabe von 15     em3    Methanol und gab dann 300     cm3     Eiswasser zu.

   Es bildeten sich zwei Schichten, und    die wässerige Schicht enthielt das     Oxymethylen-Deri-          vat    in Form seines     Natriumsalzes.    Die wässerige  Schicht wurde abgetrennt, mit Äther und Benzol ge  waschen, auf 5  C gekühlt und mit einer wässerigen  Lösung von     Ammoniumchlorid    angesäuert. Dann ex  trahierte man sie mit     Methylenchlorid,    dampfte die  erhaltene Lösung unter Vakuum ein und     kristallisierte     den Rückstand aus     Aceton-Hexan,    wobei     man    8 g des       20-Äthylenketals    von     2-Oxymethylen-cortison    erhielt.  



  Man suspendierte 3 g der obigen     Verbindung    und  170 mg     Natriumhydrid    in 50     cm3    Benzol und behan  delte mit 10     cm3        Methyljodid.    Das Gemisch wurde  unter Stickstoffatmosphäre auf     Rückfluss    erhitzt und  nach 24 Stunden mit weiteren 10     cm3        Methyljodid          versetzt,    gefolgt von weiteren 10     cm3    nach weiteren  48 Stunden.

   Das     Erhitzen    auf     Rückfluss    wurde insge  samt 72 Stunden     fortgesetzt.    Hierauf kühlte man das       Gemisch,        wusch        es        mit        l        %        iger        Natriumhydroxyd-          Lösung    zur     Entfernung    von Spuren von nicht umge  setztem Ausgangsmaterial und dampfte die organische  Schicht unter     vermindertem        Druck    ein.

   Der Rück  stand wurde aus     Aceton-Hexan        kristallisiert,    wobei       man    das     20-Äthylenketal    von     2-Methyl-2'-aldehyd-          44-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion    erhielt. Diese  Verbindung gab mit     Ferrichlorid    in     wässrigem    Äthanol  selbst nach 48stündigem Stehenlassen keine     Farb-          reaktion.     



  Man löste 1 g der obigen Verbindung in     Benzol     und leitete die Lösung durch eine Säule mit 100 g  alkalischer     aktivierter    Tonerde (von der     Art,    wie sie  für     chromatographische    Zwecke verwendet wird);  nach 24 Stunden wurde die Säule mit     Äthylacetat          eluiert.    Die     Eluate    wurden aus     Aceton-Hexan    zur Kri  stallisation gebracht, wobei man das     20-Athylenketal     von     2-Methvl-cortison    erhielt.  



  Man behandelte 1 g dieses     20-Äthylenketals,    wel  ches in 50     cm3    Methanol gelöst war, mit 5     cm3        8pro-          zentiger    Schwefelsäure,     erhitzte    die Lösung     während     50 Minuten auf     Rückfluss,    kühlte und verdünnte mit  Wasser. Das Methanol wurde unter     vermindertem     Druck     abdestilliert,    und der Rückstand wurde mit       Natriumbicarbonat    neutralisiert und mit Chloroform  extrahiert. Beim Kristallisieren erhielt man     2-Methyl-          cortison.     



  Durch     Acetylieren    mit     Acetanhydrid    in     Pyridin-          Lösung    nach bekannten Methoden erhielt man das       21-Acetat    von     2-Methyl-cortison.    Durch die     übliche     Reaktion mit     Säureanhydriden    und     Säurehalogeniden     wurden auch das     Propionat,    das     Cyclopentylpropio-          nat    und das     Benzoat    hergestellt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 1 g des gemäss Beispiel 1 her  gestellten     20-Äthylenketals    von     2-Methyl-2'-aldehyd-          d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20        trion        in    50     cm3    Me  thanol wurde mit einer 8     1/migen    wässerigen Schwefel  säure-Lösung vermischt, welches Gemisch man wäh  rend 50 Minuten auf     Rückfluss    erhitzte.

   Nach dem  Abkühlen verdünnte man die Lösung mit Wasser, ent  fernte das Methanol durch Destillation unter reduzier-           tem    Druck,     neutralisierte    den Rückstand mit     Natrium-          bicarbonat    und extrahierte mit Chloroform. Beim Kri  stallisieren erhielt man     2-Methyl-cortison,    welches  identisch war mit der gemäss Beispiel 1 erhaltenen  Substanz.  



  <I>Beispiel 3</I>  1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten     20-Äthy-          lenketals    von     2-Oxymethylen-cortison    wurde nach  dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt,  jedoch unter Verwendung von     Äthyljodid    anstelle  von     Methyljodid,    wobei man das     2-Äthyl-cortison    so  wie auch dessen     21-Ester    erhielt.  



  <I>Beispiel 4</I>  1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten     20-Äthy-          lenketals    von     2-Oxymethylen-cortison    wurde unter den  genau gleichen     Bedingungen    behandelt, wie in Bei  spiel 1 beschrieben, jedoch unter     Verwendung    von       Propyljodid    anstelle von     Methyljodid;    man erhielt auf  diese Weise     2-Propyl-cortison    sowie auch dessen     21-          Ester.     



  <I>Beispiel S</I>  Ein Gemisch von 2,2 g des gemäss Beispiel 1 her  gestellten     20-Äthylenketals    von     2-Oxymethylen-corti-          son    und 170 mg     Natriumhydroxyd    in 50     cm3    Benzol  wurde behandelt mit 10     cm-3        Benzyljodid;    das Ge  misch wurde während 72 Stunden unter Stickstoff  atmosphäre auf     Rückfluss    erhitzt. Die gekühlte Lö  sung wurde gewaschen mit vorher gekühlter 1 %     iger          Natriumhydroxyd-Lösung    und dann unter     reduziertem     Druck zur Trockne eingedampft.

   Beim Kristallisieren  aus     Aceton-Hexan    erhielt man das     20-Äthylenketal     von     2-Benzyl-2'-formyl-44-pregnen-17a,21-diol-3,11,          20-trion.     



  Bei der Behandlung dieser Verbindung mit akti  vierter Tonerde, gefolgt von oder kombiniert mit einer  Hydrolyse, wie beschrieben wurde in den Beispielen 1  und 2, erhielt man     2-Benzyl-cortison.     



  <I>Beispiel 6</I>  10 g des     20-Äthylenketals    von     Hydrocortison,     hergestellt aus dem     3,20-Diäthylenketal    von     Hydro-          cortison        (Antonncci    et     a1)    durch Behandeln mit     90pro-          zentiger    Essigsäure, wurden, wie in Beispiel 1 beschrie  ben, behandelt, wobei man 8 g des     20-Äthylenketals     von     2-Oxymethylen-hydrocortison    erhielt.  



  3 g des     20-Cycloäthylenketals    von     2-Oxymethy-          len-hydrocortison    wurden nach dem in den Beispielen  1 und 2 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei  man 2     a-Methyl-hydrocortison        (2a-Methyl-44-pregnen-          11ss,17a,21-triol-3,20-dion)    erhielt, aus welchem  ebenfalls die     21-Ester    hergestellt wurden nach den in  Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.  



  <I>Beispiel 7</I>  3 g des gemäss Beispiel 6 hergestellten     20-Äthylen-          ketals    von     2-Oxymethylen-hydrocortison    wurden, wie  im vorhergehenden Beispiel beschrieben, behandelt,  jedoch unter     Verwendung    von     Äthyljodid    anstelle von       Methyljodid;    man erhielt     2a-Äthyl-hydrocortison,    aus    welchem auch bequem dessen     21-Ester    hergestellt  wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben.  



  <I>Beispiel 8</I>  3 g des gemäss Beispiel 6 hergestellten     20-Äthy-          lenketals    von     2-Oxymethylen-hydrocortison    wurden  gemäss dem in Beispiel 6     beschriebenen        Verfahren     behandelt unter Verwendung von     Propyljodid    anstelle  von     Methyljodid;    man erhielt     2a-Propyl-hyd'rocorti-          son,    aus welchem auch in bequemer Weise dessen       21-Ester    hergestellt wurden, wie in Beispiel 1 be  schrieben.  



  <I>Beispiel 9</I>  Ein Gemisch von 2,2 g des gemäss Beispiel 6 her  gestellten     20-Äthylenketals    von     2-Oxymethylen-hy-          drocortison    und 10     em3        Benzyljodid    wurde nach dem  in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt; man  erhielt     2a-Benzyl-hydrocortison,    aus welchem eben  falls dessen     21-Ester,    wie in Beispiel 1 beschrieben,  bequem gewonnen wurden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2- Aralkyl-Derivaten von d4-Pregnen-11,17a,21-triol-3, 20-dion oder von ,d4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion, dadurch gekennzeichnet, dass man das 20-Äthy- lenketal von .14-Pregnen-11,17a,21-triol-3,20-dion oder von 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion mit Äthylformiat behandelt zur Bildung des entsprechen den 2-Oxymethylen-Derivates,

dass man dieses Deri vat mit einem Alkyljodid oder einem Aralkyljodid be handelt zur Bildung des entsprechenden 2-Alkyl-2'- formyl- oder 2-Aralkyl-2'-formyl-Derivates, und dass man schliesslich aus diesem Kohlenmonoxyd abspaltet und die 20-Ketalgruppe hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Abspaltung von Kohlen monoxyd vornimmt durch Reaktion mit aktivierter Tonerde, und dass man die Hydrolyse der 20-Ketal- gruppe nachfolgend vornimmt durch Behandeln mit Schwefelsäure in Methanol. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Abspaltung von Kohlen monoxyd und die Hydrolyse der 20-Ketalgruppe in einem einzigen Reaktionsschritt vorgenommen wer den durch Behandeln mit Schwefelsäure in Methanol. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20- Äthylenketal von 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion und als Jodid Methyljodid verwendet zur Bil dung von 2-Methyl-d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20- Äthylenketal von 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion und als Jodid Äthyljodid verwendet zur Bildung von 2-Äthyl-44-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20 Äthylenketal von 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion und als Jodid Propyljodid verwendet zur Bildung von 2-Propyl-44-pregnen-17a,21-d'iol-3,11,20-trion. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20- Äthylenketal von 44-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion und als Jodid Benzyljodid verwendet zur Bildung von 2-Benzyl-d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion. 7.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20- Äthylenketal eines A4-Pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions und als Jodid Methyljodid verwendet zur Bil dung eines 2-Methyl-44-pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions. B.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20- Äthylenketal eines A4-Pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions und als Jodid Äthyljodid verwendet zur Bildung eines 2-Äthyl-44-pregnen-11,17a,21-triol-3,20-dions. 9.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20 Äthylenketal eines A4-Pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions und als Jodid Propyljodid verwendet zur Bil dung eines 2-Propyl-44-pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial das 20- Äthylenketal eines A4-Pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions und als Jodid Benzyljodid verwendet zur Bil dung eines 2-Benzyl-44-pregnen-11,17a,21-triol-3,20- dions.